专利名称：用于治疗牙周炎的药物组合物及其制备缓释微球的方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，特别涉及由奥硝唑和培氟沙星混合制备的牙周炎药物的制剂工艺。
背景技术：
复乳溶剂挥发法是制备聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)缓释微球经常选用的方式，该方法由主要的3个相层组成内水相(Wl)、油相(0)和外水相(M)。通常将易溶性药物放置于内水相中，将难溶性药物和载体聚合物放置于油相中(有机溶剂)，均化油相与内水相形成初乳，再将初乳转入外水相中(一般选择PVA溶液)，均化得到复乳(W1/0/W2)。 在一定条件下搅拌复乳使有机溶剂挥发，载体聚合物逐渐固化形成微球并包裹药物。该方法制备的微球，一般性质比较稳定、拥有良好的包封率和载药量，缓释效果理想。奥硝唑和培氟沙星是临床常规的牙周炎治疗药物，但是，如何把奥硝唑和培氟沙星联合运用，以在牙周炎治疗中产生效果明显的协同作用，该类研究较少；另外，目前也没有基于复乳溶剂挥发法的培氟沙星和奥硝唑制备缓释微球胶囊的工艺介绍。
发明内容
本发明的目的之一在于提供用于治疗牙周炎的药物组合物，该组合物在治疗牙周炎中效果明显，且该配方适用于制成缓释微球制剂。实现上述技术目的的技术方案为用于治疗牙周炎的药物组合物，按重量份计由以下组分组成培氟沙星1-3份；奥硝唑I份；聚乳酸-羟基乙酸共聚物50-80份，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子式为15000-40000，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物重聚乳酸和羟基乙酸的质量比40-75 60-25 ；聚乙烯醇0.2-2份。进一步，所述的用于治疗牙周炎的药物组合物，按重量份计由以下组分组成培氟沙星2. 4份；奥硝唑I份；聚乳酸-羟基乙酸共聚物，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为25000，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物重聚乳酸和羟基乙酸的质量比75 25；聚乙烯醇I份。本发明的目的之二在于提供一种牙周炎治疗药物的制剂的工艺，用该工艺制备的缓释微球，包封率高。为实现上述目的，本发明的技术方案为由所述的药物组合物制备缓释微球的方法，具体包括以下步骤
A内水相的制备取配方量的培氟沙星和水介质溶解,制成培氟沙星水溶液,所述培氟沙星水溶液为内水相；B油相的制备取配方量的奥硝唑和所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物充分溶解于有机溶剂中，作为油相，所述有机溶剂为二氯甲烷、二氯甲烷和乙醇的混合液、二氯甲烷和乙醚的混合液、二氯甲烷和乙酸乙酯的混合溶液；C初乳的制备将所述内水相和所述油相进行乳化，得初乳；D缓释微球的制备 在所述聚乙烯醇中加入95-99. 5倍的水介质，得聚乙烯醇溶液，并将其加入步骤C所得初乳中，充分搅拌，得复乳，挥发有机溶剂，得用于治疗牙周炎的缓释微球。进一步，在步骤A中，培氟沙星水溶液的浓度为30mg/mL。进一步，在步骤B中，所述有机溶剂为二氯甲烷和乙酸乙酯按体积比为1-4 1-4制成的混合溶液。进一步，在步骤B中，所述油相中，每毫升有机溶剂中含有IOmg的奥硝唑和160mg的所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物。进一步，在步骤C中，将所述内水相和所述油相在冰浴条件下按照体积比为I 5-10进行超声乳化，得初乳；进一步，在步骤D中，在所述聚乙烯醇中加入97倍的水介质，得聚乙烯醇溶液，在步骤C所得初乳中加入相当于所述有机溶剂4倍的聚乙烯醇溶液，15000rpm条件搅拌不少于I分钟，得复乳；在复乳中加入相当于所述有机溶剂40倍的聚乙烯醇溶液，搅拌至所述有机溶剂挥发完全，得用于治疗牙周炎的缓释微球。进一步，所述油相中，每毫升有机溶剂中含有260mg的所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物，所述有机溶剂为二氯甲烷和乙酸乙酯按照体积比为I : 2制成，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子式为25000，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物重聚乳酸和羟基乙酸的质量比75 25。进一步，将所述缓释微球在5-15kGy6°Co-辐射剂量条件下进行灭菌。本发明的有益效果在于本缓释微球流动性、成球性、粒径分布、包封率以及体外缓释性能均比较良好，适合于牙周组织局部注射用药。微球制备完成后，适合用低温冷冻干燥以及5kGy6°Co辐射灭菌后保存。载药微球没有对细胞的增殖和矿化活性产生明显影响，本剂型中的载体材料、药物及相关辅剂成分在此浓度下对细胞无毒性作用。载药微球在20天内对牙周主要致病菌有明显的抑菌效果。本发明开发的局部复方奥硝唑/培氟沙星PLGA缓释微球作为牙周手术的辅助治疗手段，在治疗慢性牙周炎方面具有一定优势。
具体实施例方式乳化溶剂挥发法是制备缓释微球最常用的方法，如M. Insulin-loaded PLGAmicroparticles flow focusing versus double emulsion/solvent evaporation. JMicroencapsul 一文中的介绍主要包括0/W、W1/0/W2等。其中脂溶性药物最适合用0/W，水溶性药物最适合选用W1/0/W2。在制备过程中，多种因素会影响微球的性能，包括高分子聚合物材料、有机溶剂、药物、水相、乳化等。在发明中，包封率(％ )=微球中包裹的药物质量/制备微球时的投药含量 X 100%载药率(％ )=微球中包裹的药物质量/微球的总质量X 100%具体检测方法为将5mg载药微球粉末放入50ml容量瓶中，加入Iml 二氯甲烷并轻轻震荡使微球完全溶解，甲醇定容50ml。超声处理溶液Id后，使液体通过微孔滤膜(微孔的直径为0. 25 u m),收集滤液，高效液相色谱法检测药物含量。在高效液相色谱法检测药物含量时，奥硝唑的保留时间为10. 299分，培氟沙星的保留时间为13. 107分。实施例I缓释微球的内水相的制备取培氟沙星和水介质溶解,制成培氟沙星水溶液,所述培氟沙星水溶液为内水相。 由于培氟沙星理化性质决定其在水中的溶解性大，所以，在制备所述内水相时，培氟沙星只要在溶解度范围内的任意剂量，均可制成所述内水相。实施例2缓释微球的油相的制备取奥硝唑和所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物充分溶解于有机溶剂中，作为油相，所述有机溶剂为二氯甲烷、二氯甲烷和乙醇的混合液、二氯甲烷和乙醚的混合液、二氯甲烷和乙酸乙酯的混合溶液，上述四中任一中。(一)有机溶剂的选择现有技术中，使用二氯甲烷作为单一的有机溶剂溶解高分子聚合材料以及水不溶性药物。有机溶剂的挥发过程对药物的包封率有较大的影响，如果挥发过快，会造成微球表面孔洞结构增多，影响微球释药性能，而且一部分药物会随着有机物质的快速挥发进入外水相，造成药物流失，包封率下降；另外，如果有机溶剂挥发太慢，导致高分子聚合材料不能及时固化，这样也会导致一部分药物进入外水相，降低包封率。因此，如何找到一个平衡点，就显得非常关键。由于培氟沙星水溶性较高，为了防止药物流失，我们将有机溶剂的组成进行了重新组合，实验结果显示，使用一定比例混合的二氯甲烷/乙酸乙酯有机溶剂，能够显著提高药物包封率。这是由于两种有机溶剂在水中的溶解度不同(二氯甲烷8. 1%、乙酸乙酯2. 0% )，而有机溶剂的挥发速度和其在水中的溶解度呈反比，乙酸乙酯相对更快的挥发速度，弥补了二氯甲烷挥发过慢造成的高分子材料固化相对延时的弱点。在确定有机溶剂为二氯甲烷和乙酸乙酯混合物，为进一步筛选二氯甲烷和乙酸乙酯的最佳混合比，另设定实验，二氯甲烷/乙酸乙酯体积比依次为4 1、2 1、1 I、I : 2、1 : 4、1 8。二氯甲烷/乙酸乙酯的不同比值对载药微球包封率的影响见表I。表I 二氯甲烷/乙酸乙酯的不同比值下奥硝唑和培氟沙星的包封率)
权利要求
1.用于治疗牙周炎的药物组合物，其特征在于，按重量份计由以下组分组成 培氟沙星1-3份； 奥硝唑I份； 聚乳酸-羟基こ酸共聚物50-80份，所述聚乳酸-羟基こ酸共聚物的分子式为15000-40000，所述聚乳酸-羟基こ酸共聚物中聚乳酸和羟基こ酸的质量比40-75 60-25 ； 聚こ烯醇0. 2-2份。
2.根据权利要求I所述的用于治疗牙周炎的药物组合物，其特征在于，按重量份计由以下组分组成 培氟沙星2. 4份； 奥硝唑I份； 聚乳酸-羟基こ酸共聚物，所述聚乳酸-羟基こ酸共聚物的分子量为25000，所述聚乳酸-羟基こ酸共聚物重聚乳酸和羟基こ酸的质量比75 25； 聚こ烯醇I份。
3.由权利要求I或2所述的药物组合物制备缓释微球的方法，其特征在于，具体包括以下步骤 A内水相的制备 取配方量的培氟沙星和水介质溶解，制成培氟沙星水溶液，所述培氟沙星水溶液为内水相； B油相的制备 取配方量的奥硝唑和所述聚乳酸-羟基こ酸共聚物充分溶解于有机溶剂中，作为油相，所述有机溶剂为ニ氯甲烷、ニ氯甲烷和こ醇的混合液、ニ氯甲烷和こ醚的混合液、ニ氯甲烷和こ酸こ酯的混合溶液； C初乳的制备 将所述内水相和所述油相进行乳化，得初乳； D缓释微球的制备 在所述聚こ烯醇中加入95-99. 5倍的水介质，得聚こ烯醇溶液，并将其加入步骤C所得初乳中，充分搅拌，得复乳，挥发有机溶剂，得用于治疗牙周炎的缓释微球。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在干，在步骤A中，培氟沙星水溶液的浓度为30mg/mLo
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，在步骤B中，所述有机溶剂为ニ氯甲烷和こ酸こ酯按体积比为1-4 1-4制成的混合溶液。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，在步骤B中，所述油相中，每毫升有机溶剂中含有IOmg的奥硝唑和160mg的所述聚乳酸_轻基こ酸共聚物。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，在步骤C中，将所述内水相和所述油相在冰浴条件下按照体积比为I : 5-10进行超声乳化，得初乳。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在步骤D中，在所述聚こ烯醇中加入97倍的水介质，得聚こ烯醇溶液，在步骤C所得初乳中加入相当于所述有机溶剂4倍的聚こ烯醇溶液，15000rpm条件搅拌不少于I分钟，得复乳；在复乳中加入相当于所述有机溶剂40倍的聚乙烯醇溶液，搅拌至所述有机溶剂挥发完全，得用于治疗牙周炎的缓释微球。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述油相中，每毫升有机溶剂中含有260mg的所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物，所述有机溶剂为二氯甲烷和乙酸乙酯按照体积比为I : 2制成，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的分子式为25000，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物重聚乳酸和羟基乙酸的质量比75 25。
10.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，将所述缓释微球在5-15kGy6°Co-辐射剂量条件下进行灭菌。
全文摘要
本发明属于药物制剂领域，特别涉及由奥硝唑和培氟沙星混合制备的牙周炎药物的制剂工艺，具体为取培氟沙星和水介质溶解，制成内水相；取奥硝唑和所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物充分溶解于有机溶剂中，作为油相；将内水相和所述油相进行乳化，得初乳；在聚乙烯醇溶液，并将其加入所得初乳中，充分搅拌，得复乳，挥发有机溶剂，得用于治疗牙周炎的缓释微球；本缓释微球流动性、成球性、粒径分布、包封率以及体外缓释性能均比较良好，适合于牙周组织局部注射用药；本剂型中的载体材料、药物及相关辅剂成分在此浓度下对细胞无毒性作用；其在20天内对牙周主要致病菌有明显的抑菌效果；本发明开发的药物制剂在治疗慢性牙周炎方面具有一定优势。
文档编号A61K47/34GK102755323SQ20121022641
公开日2012年10月31日 申请日期2012年7月3日 优先权日2012年7月3日
发明者刘锐, 刘鲁川, 邓蔓菁 申请人:中国人民解放军第三军医大学第三附属医院