专利名称：Pai-1产生抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及抑制PAI-I产生的物质的应用。
背景技术：
已知纤溶酶原激活物抑制剂-I (PAI-I)的过表达通过激活纤溶酶原激活物(例如,组织型纤溶酶原激活物和尿激酶型纤溶酶原激活物)而抑制纤溶酶产生，纤溶酶能分解纤维蛋白血栓和组织蛋白并造成血栓形成(Nature,346卷,6279,第74-76页，1990)。此外，在动脉硬化损伤中观察到PAI-I过表达，并已知这种过表达会增加心肌梗塞，深部静脉血栓形成(DVT)，败血症后的弥漫性血管内凝血(DIC)等血栓形成疾病的风险(Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.，89 卷，15，第 6998-7002 页，1992)。由此，抑制PAI-I的活性或产生的化合物可用于抑制血栓形成，并可作为有用的药物以治疗由于形成血栓而造成的疾病如血栓形成疾病、涉及血栓形成的疾病等等。此外，已知PAI-I促进胞外基质沉淀和累积，并与以纤维化为特征的组织损伤和血管壁硬化损伤的发展密切相关。由于通过PAI-I敲除可减轻哮喘模型小鼠气道内的胞外基质累积(Biochem. Biophys. Res. Commun.，294 卷，5,第 1155-1160 页，2002)，提不 PAI-I直接参与纤维化。因此，制PAI-I的活性或产生的化合物可用于抑制组织纤维化，并且可作为治疗组织纤维化所造成疾病的有效药物。此外，PAI-I也由肥大细胞分泌(J. Immunol.，165 卷，6，第 3154-3161 页，2000)，并报道称，其在肥胖症模型小鼠体内具有较高血液水平，且不仅在内皮组织和肝组织内合成，并且在脂肪组织内合成。尤其在内脏脂肪内，PAI-I的合成量与其沉积一起指数增长(Mol.Med.，2卷，5，第568-582页，1996)。此外，在敲除PAI-I基因的肥胖症模型小鼠内，报道了体重减轻和血糖水平及血液胰岛素水平下降(FASEB J.，15卷，10，第1840-1842页，2001)，显示PAI-I有可能加剧由脂肪沉积造成的各种病理状况。因此，抑制PAI-I的活性或产生的化合物可用于抑制内脏脂肪沉积，并可作为药物以治疗由内脏脂肪沉积而造成的疾病。此外，从PAI-I通过结合细胞粘附因子玻璃体结合蛋白而抑制细胞和胞外基质粘附的事实可知，PAI-I抗体在癌症模型中抑制癌转移(Gen. Diagn. Pathol.，141卷，1，第41-48页，1995)，当将恶性角质形成细胞植入PAI-I敲除小鼠时癌症浸润和血管生成被抑制(Nat. Med.，4卷，8，第923-928页，1998)，抑制PAI-I的活性或产生的化合物可用于抑制细胞迁移、细胞转移、血管生成等等，并且能治疗由细胞迁移、细胞转移、血管生成等造成的疾病。此外，动脉损伤作为心脏或肾脏移植后的一种急性抑制和慢性抑制被认为是产生组织纤维化、形成血栓、以及增殖和动脉内皮细胞重建而造成的。因此，在心脏移植试验小鼠中，当给予对PAI-I具有抑制活性的化合物时，与对照组相比移植存活时间显著延长，同时严重性内膜肥大的几率降至1/3(欧洲专利申请公布号1666469说明书)，抑制PAI-I的活性或产生的化合物可用作药物以抑制移植后、心脏或肾脏移植后、或者其他器官移植后的急性排斥和动脉损伤。另一方面，可通过抑制PAI-I而激活的纤溶酶不仅涉及血栓分解，而且涉及组织重建、细胞迁移、转移和浸润、排卵和移植、细胞抑制因子转化生长因子的活化、以及胶原酶的活化，因此抑制PAI-I的活性或产生的化合物可用于抑制组织重建、细胞增殖、迁移、浸润和转移、血管生成等等，以及治疗由细胞增殖、血管生成、组织筹建等造成的疾病。过去，曾报道了许多具有PAI-I抑制活性的化合物(欧洲专利申请公布号1666469说明书；国际公布号95/32190小册子；国际公布号95/21832小册子；英国专利申请公布号2372740说明书；国际公布号03/000253小册子；国际公布号03/000258小册子；国际公布号03/000649小册子国际公布号03/000671小册子；国际公布号03/000684小册子；国际公布号2004/052856小册子；国际公布号2004/052893小册子；国际公布号
2005/030192小册子；国际公布号2005/030204小册子；国际公布号2005/030715小册子；国际公布号2005/030716小册子；国际公布号2005/030756小册子；美国专利申请公布号2005/0124664说明书；美国专利申请公布号2005/0124667说明书；美国专利申请公布号2005/0143384 说明书；生物化学(Biochemistry)，37 卷，5，第 1227-1234 页，1998 J. MedChem.，47卷，14，第3491-3494页，2004)。此外，PMA(12-肉豆蘧酸佛波酯-13-乙酸盐)诱导的PAI-I基因表达的抑制物质的例子包括环孢霉素和放线菌酮(J. Immunol.，165卷，第3154-3161 页，2000)。然而，还报道称，PMA(12_肉豆蘧酸佛波酯-13-乙酸盐)诱导的PAI-I (纤溶酶原激活物抑制剂-I)基因表达不受类固醇药物地塞米松抑制(J. Immunol.，165卷，6，第3154-3161页，2000)。此外，还报道称，地塞米松能增加TGF-β和TNF-α诱导的ΡΑΙ-1产生(Comp. Hepatol.，2007/5/2 ；6:5 和病理学(Pathobiology)，71 卷，第 295-301 页，2004)。
发明内容
本发明解决的问题本发明的一个目的是提供新的抑制PAI-I产生并用来抑制血液凝固或血栓形成的物质及其应用。解决该问题的方案本发明的发明人进行了各项研究来解决上述问题，发现以下通式(I)表示的化合物对PAI-I产生具有抑制活性，并获得了本发明。
权利要求
1.下式(II)的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或改善下述疾病的药物中的用途，所述疾病为PAI-I过度产生造成的脑硬化，脑梗塞，中风，脑血管性痴呆，缺血性脑血管疾病，心绞痛，记忆障碍
2.如权利要求I所述的用途，其特征在于，所述化合物是用以下式(1)-(3)中的任意一个表示的化合物
全文摘要
用以下通式(I)表示的对PAI-1产生具有抑制活性的化合物；其中R1代表，例如，氢原子，或4-(吗啉基)羰基，环D代表，例如，苯环或具有取代基的苯环，且苯基E具有诸如卤原子、卤代烷基、烷基、卤代烷氧基或烷氧基的取代基。
文档编号A61K31/167GK102872020SQ20121023204
公开日2013年1月16日 申请日期2008年10月23日 优先权日2007年10月23日
发明者武藤进, 板井昭子 申请人:株式会社医药分子设计研究所