专利名称：一种可注射且可降解骨水泥及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于生物材料技术领域，涉及一种骨水泥及其制备方法和应用。
背景技术：
骨水泥是一种广泛用于骨科手术的医用材料，骨水泥通常由粉剂和单体两部分组成，在室温下将其按一定比例混合即可发生固化，将其置于更换关节或填充的部位，待反应结束后即可将关节固定或骨缺损修补。自20世纪60年代初骨水泥问世以来，主要的骨水泥研究内容有生物陶瓷、聚甲基丙烯酸甲酷(PMMA)骨水泥、磷酸钙、羟基磷灰石骨水泥等。
磷酸钙、羟基磷灰石骨水泥作为具有生物活性的骨水泥的代表，化学成分与人体骨组织的主要成分极为相似，生物相容性良好、可塑性好、聚合温度较低、具有与成骨活性相协调的生物活性。但磷灰石材料，生物降解性较差，缺乏骨诱导作用。传统的聚甲基丙稀酸甲脂(PMMA)骨水泥尽管有一定的生物相容性和较高的力学强度，但是它不能直接诱导骨组织生长，与宿主骨之间的界面结合力低，容易松动，导致植入失败；以及PMMA骨水泥在固化时形成过高的热积聚温度易造成周围组织及脊髓损伤。此外，传统的骨水泥多为填充型。若采用可注射的骨水泥，则对骨水泥的流动性和凝固性能进行调节，满足注射性能要求。利用医用注射器把骨水泥浆体注入到骨缺损部位，进行骨修复，可实现微创甚至无创伤治疗，简化了手术操作，减少患者的痛苦。
发明内容
本发明的目的是为临床医疗提供一种可注射且可降解骨水泥材料及其制备方法和应用。为实现上述目的，本发明采用如下技术方案本发明提供的骨水泥是由固体粉剂-硼酸盐生物玻璃粉料和液相-改性壳聚糖溶胶液组成。固相粉末组份为3(Γ40 μ m的硼酸盐生物玻璃粉，液相为壳聚糖，乙酸溶液，β -甘油磷酸二钠盐的混合溶胶。固相粉末与液相组份混合时能固化，形成具有一定机械强度和骨修复性能的固态物。混合初期，骨水泥为膏状浆体，通过调节硼酸盐玻璃粉末和混合液相的比例，可制备出具有较好注射性能的可降解硼酸盐玻璃骨水泥。随后，硼酸盐玻璃粉和液相反应，浆体开始固化，骨水泥即固化为一定形状。一种骨水泥，由包含以下重量百分比的组分制成硼酸盐生物玻璃粉(固相) 50-80%;改性壳聚糖溶胶液(液相) 20-50%;其中所述的硼酸盐生物玻璃粉，由包含以下摩尔百分比的组分构成网络形成体30-80%,网络外体20-70%;所述的网络形成体由包含以下摩尔百分比的组分构成
B2O330-90%,P2O510-70%,SiO20-40% ；所述的网络外体由包含以下摩尔百分比的组分构成碱金属氧化物30-50%，碱土金属氧化物 50-70%，过渡金属氧化物0_10%。
所述的碱金属氧化物选自Na2O或K2O中的一种或两种。所述的碱土金属氧化物选自CaO、MgO或SrO中的一种或一种以上。所述的过渡金属氧化物选自ZnO、CuO、Fe203、FeO或TiO2中的一种或一种以上。所述的改性壳聚糖混合溶胶，由包含以下质量百分数的组分制成壳聚糖1-5%，乙酸2_6%，β -甘油磷酸二钠盐 6_12%，去离子水77-91%。上述骨水泥的制备方法，包括如下步骤( I)制备硼酸盐生物玻璃粉料称取各组分原料，其中包括由摩尔百分比为30_90%的民03，10-70%的P2O5和0-40%的SiO2构成的网络形成体，以及由摩尔百分比为30-70%的碱金属氧化物、30-70%的碱土金属氧化物和0-10%过渡金属氧化物构成的网络外体，且在玻璃组成中，网络形成体与网络外体这两者的摩尔百分比分别为30-80%和20-70% ；将上述各组分原料混合均匀，加热熔融；将上述熔融的混合物物料淬冷成硼酸盐生物玻璃块，依次经过粉碎、球磨细碎并筛分得到硼酸盐生物玻璃粉料；(2)制备改性壳聚糖混合溶胶按照骨水泥液相各组分原料配比，称取质量百分比为2-6%的乙酸、1-5%壳聚糖、6-12%的β-甘油磷酸二钠盐，按顺序逐步加入质量百分比为77-91%的去离子水中，加入的同时对溶液进行搅拌混合，混合1-3小时，均匀后即得到骨水泥液相改性壳聚糖混合溶胶；(3)骨水泥的制备将步骤(I)和(2)制备的硼酸盐生物玻璃粉料和改性壳聚糖溶胶液相按照重量百分比为50-80%的硼酸盐生物玻璃粉料和20-50%的改性壳聚混合溶胶混合均匀，得到骨水泥浆体。所述的步骤(I)的熔融温度为1000-1400°C，熔制保温时间为O. 5-8小时。所述的步骤(I)中硼酸盐生物玻璃粉料的颗粒尺寸为30-40微米。所述的步骤(2)中，混合条件为常温磁力搅拌1-3小时。所述的步骤(3)中，骨水泥浆体变硬固化2-20分钟后，得到骨水泥制品。所述的变硬固化是指硼酸盐生物玻璃粉料与改性壳聚糖液混合溶液相混合时，硼酸盐生物玻璃粉即与液相各组分反应，使骨水泥浆体凝聚、变硬、成具有一定形状的固体。
一种上述骨水泥用作骨填充物或骨组织工程支架材料的用途，可应用于骨修复或治疗骨质疏松。所述的用途包含如下步骤将所述的将骨水泥浆体注射入到骨空腔，对骨缺损部位进行修复。一种上述骨水泥用作药物载体的用途。优选局部给药。所述用途包含如下步骤(I)将硼酸盐生物玻璃粉与药物粉体混合均匀，然后将混合物置于医用无菌注射器中；(2)然后抽取壳聚糖溶胶液，其中硼酸盐生物玻璃粉与改性壳聚糖溶胶液的重量百分比含量分别为50-80%和20-50%，并激烈地充分摇匀，得到含药物的可注射骨水泥，注 射入到骨空腔。所述的步骤(I)中药物的装载量为Ig硼酸盐生物玻璃粉装载2_300mg药物。本发明制备的可注射且可降解骨水泥是以可被人体降解的硼酸盐生物玻璃，可被人体降解并吸收的壳聚糖以及人体组成成分β-甘油磷酸的钠盐作为直接原料。本发明提出的可注射且可降解骨水泥的制备方法，采用价格低廉的化学原料，制备出可注射性能优异，可快速固化的骨水泥。该可注射且可降解的骨水泥被植入人体后，骨水泥逐渐降解，可在骨水泥上原位形成羟基磷灰石形体，与宿主骨紧密结合，具有生物活性，而且降解过程完成后，骨水泥能全部转化为骨组织。本发明提供的一种可注射且可降解骨水泥，该类可注射且可降解骨水泥具有优异的生物相容性生物降解性能，骨传导和骨诱导性能，能促进成骨细胞增殖和分化，具有优异的成骨性能，可促进新骨生长，可应用于诸如粉碎性骨折，骨缺损和骨坏死等组织工程领域。本发明的可注射且可降解骨水泥具有以下特点I.本发明所提及的硼酸盐生物玻璃，具有优异的生物活性和生物相容性，在人体体液中能形成纳米羟基磷灰石。更重要的是在人体体液中，最终可以完全降解，具有其它生物玻璃不具备的生物降解和吸收作用。此类可降解的生物玻璃材料，可以作为组织工程中骨细胞生长的主要支架材料。可降解的硼酸盐生物玻璃是由B2O3或P2O5或SiO2组成的玻璃网络，该类型玻璃主要是由硼三面体(或少量硼四面体)，磷三面体(或双键断裂后成磷四面体)，硅四面体所组成，它们在空间的连接程度有限，易于形成断键，具有很高程度的化学活性。与人体组织相类似的含磷溶液接触后，空间网络被溶解，玻璃结构中的硼、钠、钾、钙等离子析出，能刺激骨细胞的生长，而在玻璃中钙则与磷原位形成羟基磷灰石，构成骨组织中的无机矿物质，形成骨组织。2.本发明所提及的改性壳聚糖溶胶液相为壳聚糖、乙酸、甘油磷酸二钠盐混合溶胶。壳聚糖具有无毒、可降解和生物相容特性，在人体内会降解为无毒的小分子而被吸收。此外，壳聚糖还可以促进诸如免疫力、抗菌性等生物活性，促进伤口愈合，且与人体有更好的相容性，已经被作为组织工程支架和药物载体进行了广泛的研究。而甘油磷酸是人体的组成物质，在磷代谢失衡时，能够为人体提供磷源。3.传统的聚甲基丙稀酸甲脂(PMMA)骨水泥尽管有一定的生物相容性和较高的力学强度，但是它不能直接诱导骨组织生长，与宿主骨之间的界面结合力低，容易松动，导致植入失败；且？·骨水泥在硬固时形成过高的热积聚温度易造成周围组织及脊髓损伤。与PMMA骨水泥相比，本发明降解后的产物在人体内降解后，固相转化为羟基磷灰石，类似于人体骨骼的无机组成，在体内无明显的排斥反应和毒副作用。4.临床上推广的磷酸钙骨水泥也是生物活性较好的一种无机材料，与骨组织有良好的相容性和亲和力。但磷灰石材料生物降解性较差，缺乏骨诱导作用。与磷酸钙骨水泥相比，本发明的骨水泥与体液接触反应，可生成与人体骨组织的无机矿物成分相似的纳米羟基磷灰石Caltl (PO4) 6 (OH)20除具有较好的生物相容性外，还具有优异的骨传导和骨诱导性能，能够促进细胞分化增殖，与人体骨骼具有优异的结合性能。5.本发明的骨水泥具有优异的可注射性，利用医用注射器即可将骨水泥注射入骨骼修复部位，之后马上凝结成具有一定强度的固体，可实现微创甚至无创伤治疗。6.本发明的骨水泥具有优异的抗溃散性能，在体内环境下，不会因为体液或血液 的流动而分散。7.本发明的骨水泥具有合适的初凝时间。通过调节固相组分与液相组分的比例，可调整骨水泥的流动性能和初凝时间，从而适合于注射，应用于临床中的微创手术。8.本发明的骨水泥可以承载药物，用于药物缓释，局部给药。壳聚糖的类纤维结构和络合性质，使其可以延缓药物的释放。骨水泥浸泡于含磷溶液后，表面形成的羟基磷灰石和壳聚糖的延缓药物释放，使药物有控制地局限于载体之中，从而可抑制早期药物的爆发性释放，并实现后期药物的持续缓慢的释放，具有药物缓释功能。9.不需要特别的仪器与设备，也不需要昂贵的原料，将可降解的硼酸盐生物玻璃固相和可降解吸收的液相混合均匀，在体温下即可固化，制备出具有优异的生物活性和生物相容性，且可降解的骨水泥。因此该法制备的可注射骨水泥相比其它骨水泥更具备不可比拟的优点。
图I本发明实施例中可注射且可降解骨水泥在不同质量比时的初凝时间。图2本发明实施例中可注射且可降解骨水泥在不同质量比时的抗压强度。图3本发明实施例中可注射且可降解骨水泥在磷酸盐缓冲溶液中浸泡90天后的XRD 图。图4本发明实施例中可注射且可降解骨水泥在磷酸盐缓冲溶液中浸泡90天后，骨水泥的失重曲线。图5本发明实施例中承载10%抗菌素药物-利福平的可注射且可降解骨水泥在PBS的药物释放曲线。图6本发明实施例中骨水泥植入不同时间的X光片图。(a)为骨水泥植入4周后的X光图；(b)为骨水泥植入8周后的X光图；(C)为骨水泥植入12周后的X光图。图7本发明实施例中植入兔子骨缺损部位3个月后，可注射且可降解骨水泥的微观结构电镜照片。
具体实施例方式下面通过实施例进一步说明本发明。
实施例I(I)固相硼酸盐玻璃粉的制备按照表I的硼酸盐生物玻璃组成，称取各组分原料，混合均匀后，将原始配料至于钼金坩埚内在1100-1150°C的硅钥炉中，熔制4h，取出后将所得的澄清玻璃液倒在已预热的钢板上得到玻璃块。将所得玻璃块利用各种粉碎设备进一步粉碎分级，选取颗粒直径位于30-40 μ m的粉末待用备用。表I
化学组成(mol%) 网络外体(70%)网络形成体(30%)
碱金属氧化物碱土金属氧化物(占网络外体过渡金属氧化占网络形占网络(占网络外体的的60%)物(占网络外体成体的形成体
30%)的 10%)30% 的 70%
Na2O K2O MgO~~CaO~~&iOζ θ~
~ Ι 0822127921表I中最后一行数字为各物质占硼酸盐玻璃粉的摩尔百分比(下表同)。( 2)液相改性壳聚糖混合溶胶的制备制备各组分质量百分比如下的骨水泥液相乙酸2%，壳聚糖1%，β_甘油磷酸二钠6%，去离子水91%。将2g的冰乙酸与91g的去离子水混合，配制乙酸溶液。后称取Ig的壳聚糖(98%去乙酰化)溶于配制好的乙酸溶液中，磁力搅拌I小时，使溶液澄清透明，制备壳聚糖/乙酸混合溶液。接着称取6g的β-甘油磷酸二钠，溶解于制备的壳聚糖/乙酸混合溶液，并接着磁力搅拌I小时，混合均匀后即为骨水泥液相，改性壳聚糖溶胶。(3)可注射且可降解的骨水泥浆体的制备将上述的硼酸盐生物玻璃粉与上述的改性壳聚糖溶胶按照质量百分比为80%:20%的比例混合，室温下在玛瑙研钵中充分的研磨2分钟，混合均匀后即为骨水泥浆体，可用作骨填充物，修复骨缺损。实施例2(I)按照表2的硼酸盐生物玻璃组成，称取各组分原料，制备原始配料，混合均匀后，将原始配料至于钼金坩埚内在1100-1150°C的硅钥炉中，熔制4h，取出后将所得的澄清玻璃液倒在已预热的钢板上得到玻璃块。将所得玻璃块利用各种粉碎设备进一步粉碎分级，选取颗粒直径位于30-40 μ m的粉末待用备用。表权利要求
1.一种骨水泥，其特征在干由包含以下重量百分比的组分制成 硼酸盐生物玻璃粉50-80% ； 改性壳聚糖溶胶液20-50%。
2.根据权利要求I所述的骨水泥，其特征在于所述的硼酸盐生物玻璃粉，由包含以下摩尔百分比的组分构成 网络形成体30-80%， 网络外体20-70%。
3.根据权利要求2所述的骨水泥，其特征在于所述的网络形成体由包含以下摩尔百分比的组分构成 B2O330_90%， P2O510-70%， SiO20-40% ； 或所述的网络外体由包含以下摩尔百分比的组分构成 碱金属氧化物30-50%， 碱土金属氧化物 50-70%, 过渡金属氧化物 0-10%。
4.根据权利要求3所述的骨水泥，其特征在于所述的碱金属氧化物选自Na2O或K2O中的ー种或两种； 或所述的碱土金属氧化物选自Ca0、Mg0或SrO中的ー种或ー种以上； 或所述的过渡金属氧化物选自Zn0、Cu0、Fe203、Fe0或TiO2中的ー种或ー种以上。
5.根据权利要求I所述的骨水泥，其特征在于所述的改性壳聚糖混合溶胶，由包含以下质量百分数的组分制成 壳聚糖1-5%， こ酸2-6%， β -甘油磷酸ニ钠盐 6-12%， 去尚子水77-91%。
6.权利要求1-5中任一所述的骨水泥的制备方法，其特征在于包括如下步骤 (O制备硼酸盐生物玻璃粉料 称取各组分原料，其中包括由摩尔百分比为30-90%的B2O3,10-70%的P2O5和0-40%的SiO2构成的网络形成体，以及由摩尔百分比为30-70%的碱金属氧化物、30-70%的碱土金属氧化物和0-10%过渡金属氧化物构成的网络外体，且网络形成体与网络外体这两者之间的摩尔百分比分别为30-80%，20-70% ； 将上述各组分原料混合均匀，加热熔融； 将上述熔融的混合物物料淬冷成硼酸盐生物玻璃块，依次经过粉碎、球磨细碎并筛分得到硼酸盐生物玻璃粉料； (2)制备改性壳聚糖混合溶胶 按照骨水泥液相各组分原料配比，称取质量百分比为2-6%的こ酸、1-5%的壳聚糖、6-12%的β-甘油磷酸ニ钠盐，按顺序逐步加入质量百分比为77-91%的去离子水中，加入的同时对溶液进行搅拌混合，混合均匀后即得到骨水泥液相改性壳聚糖混合溶胶；(3)骨水泥的制备 将步骤(I)和(2)制备的硼酸盐生物玻璃粉料和改性壳聚糖溶胶液相按照重量百分比为50-80%的硼酸盐生物玻璃粉料和20-50%的改性壳聚混合溶胶混合均匀，得到骨水泥浆体。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述的步骤(I)的熔融温度为1000-1400°C，熔制保温时间为O. 5-8小时； 或所述的步骤(I)中硼酸盐生物玻璃粉料的颗粒尺寸为30-40微米； 或所述的步骤(2)中，混合条件为常温磁力搅拌1-3小时； 或所述的步骤(3)中，骨水泥浆体硬固化2-20分钟后，得到骨水泥制品。
8.权利要求1-5中任一所述的骨水泥用作骨填充物或骨组织工程支架材料的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于包含如下步骤将骨水泥浆体注射入骨空腔，对骨缺损部位进行修复。
10.ー种上述权利要求1-5中任一所述的骨水泥用作药物载体，优选地，所述的用途包含如下步骤 (1)将硼酸盐生物玻璃粉与药物粉体混合均匀，然后将混合物置于医用无菌注射器中； (2)然后抽取改性壳聚糖溶胶液，其中硼酸盐生物玻璃粉与改性壳聚糖溶胶液的重量百分比分别为50-80%和20-50%，并激烈地充分摇匀，得到含药物的可注射骨水泥，注射入骨空腔； 其中所述的步骤(I)中药物的装载量为lg硼酸盐生物玻璃粉装载2-300mg药物。
全文摘要
本发明属于生物材料技术领域，涉及一种骨水泥及其制备方法和应用。该骨水泥由包含以下重量百分比的组分制成固相硼酸盐生物玻璃粉50-80%；改性液相壳聚糖溶胶液20-50%。本发明骨水泥与现有的骨水泥相比，具有生物降解性，在降解时具有优异的骨传导，骨诱导，骨结合性能及成骨性能，最终能转化成骨组织。制备该骨水泥的工艺设备简单，容易操作，成本低廉且具备可注射性能，可实现微创甚至无创伤治疗。该方法可用于制备骨填充物，骨科药物载体材料，并应用于骨组织工程中骨修复、再生或治疗骨科疾病。
文档编号A61L27/50GK102813962SQ201210240510
公开日2012年12月12日 申请日期2012年7月12日 优先权日2012年7月12日
发明者黄文旵, 崔旭, 周萘, 李乐, 王德平 申请人:同济大学