专利名称：T-细胞介导的疾病的治疗的制作方法
技术领域：
本发明涉及使用某些二酮哌嗪类来治疗T-细胞介导的 疾病和抑制T-细胞的激活。本发明也涉及包含某些二酮哌嗪类的药物组合物并且涉及合成二酮哌嗪类的方法。本发明还涉及制备蛋白和肽的改良药物组合物的方法以增加或减少组合物中二酮哌嗪类的含量，并且涉及所得的改良药物组合物。
背景技术：
T-细胞介导的疾病代表了大量的免疫系统疾病。具体地，T-细胞被认为是引发和保持自身免疫性疾病的细胞。自身免疫性疾病为只在美国就折磨着数百万人的一组80种严重的慢性疾病。自身免疫性疾病的特征在于免疫系统与内源性(自身)抗原的反应性。这些对自身抗原的免疫应答被自我-反应的T-细胞的持续或再发激活所维持，并且直接地或间接地，该自我-反应的T-细胞对自身免疫性疾病中所见的特征组织损伤和破坏负责。尽管已提出了自身免疫性疾病和其他T-细胞介导的疾病的很多种疗法，仍然存在对于其他疗法的需要。发明概述I)本发明提供治疗T-细胞介导的疾病的方法。该方法包括对需要其的动物给予有效量的具有下式的二酮哌嗪或其生理学上可接受的盐
O
R2、人
NH
HNxJx
O其中R1和R2，可以相同或不同，每个为(a)氨基酸的侧链，其中该氨基酸为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、a-氨基异丁酸、2，4- 二氨基丁酸、2，3- 二氨基丁酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、丝氨酸、高丝氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、羟赖氨酸、组氨酸、精氨酸、高精氨酸、瓜氨酸、苯丙氨酸、对-氨基苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、甲状腺素、半胱氨酸、高半胱氨酸、甲硫氨酸、青霉胺或鸟氨酸；然而条件是，当R1为天冬酰胺或谷氨酰胺的侧链时，那么R2不能为赖氨酸或鸟氨酸的侧链，并且当R1为赖氨酸或鸟氨酸的侧链时，R2不能为天冬酰胺或谷氨酰胺的侧链； (b) R1为-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH (OH) -CH2-并且与邻近环氮形成脯氨酸或轻脯氨酸，和/或R2为-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH(OH)-CH2-并且与邻近环氮形成脯氨酸或轻脯氨酸；或(c)氨基酸的侧链的衍生物，其中该氨基酸为(a)中所述的那些之一，并且该衍生化的侧链具有以下基团(I)-NH2基团被-NHR3或-N(R3)2基团所代替，其中每个R3可以独立地为被取代的或未被取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷芳基、芳烷基或杂芳基；(ii)-OH基团被-O-PO3H2或-OR3基团所代替，其中每个R3可以独立地为被取代的或未被取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷芳基、芳烷基或杂芳基；(iii)-COOH基团被-COOR3基团所代替，其中每个R3可以独立地为被取代的或未被取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷芳基、芳烷基或杂芳基；
(iv) -COOH基团被-CON (R4) 2基团所代替，其中每个R4可以独立地为H或被取代的或未被取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷芳基、芳烷基或杂芳基；(V) -SH 基团被-S-S-CH2-CH (NH2) -COOH 或-S-S-CH2-CH2-CH (NH2) -COOH 所代替；(Vi)-CH2-基团被-CH(NH2)-或-CH(OH)-基团所代替；(vii) -CH3基团被-CH2-NH2或-CH2-OH基团所代替；和/或(viii)连在碳原子上的H被卤素所代替。2).根据I)的方法，其中R1、R2或这二者为天冬氨酸的侧链、谷氨酸的侧链，或者天冬氨酸或谷氨酸的侧链的衍生物，该衍生物中-COOH基团被-COOR3基团或-CON(R4)2基团所代替。3).根据2)的方法，其中R1为天冬氨酸的侧链或-COOH基团被-COOR3基团或-CON(R4)2基团所代替的天冬氨酸的侧链的衍生物，并且R2为丙氨酸的侧链。4).根据2)的方法，其中R1为天冬氨酸的侧链或-COOH基团被-COOR3基团或-CON(R4)2基团所代替的天冬氨酸的侧链的衍生物，并且R2为酪氨酸的侧链。5).根据2)的方法，其中R1为谷氨酸的侧链或-COOH基团被-COOR3基团或-CON(R4)2基团所代替的谷氨酸的侧链的衍生物，并且R2为丙氨酸的侧链。6).根据2)的方法，其中R1为谷氨酸的侧链或-COOH基团被-COOR3基团或-CON(R4)2基团所代替的谷氨酸的侧链的衍生物，并且R2为酪氨酸的侧链。7).根据2)的方法，其中R1为天冬氨酸的或谷氨酸的侧链，并且R2为丙氨酸的侧链。8).根据2)的方法，其中R1为天冬氨酸的或谷氨酸的侧链，并且R2为酪氨酸的侧链。9).根据I)的方法，其中R1和R2都为疏水性侧链或疏水性侧链的衍生物。10) 根据9)的方法，其中(a) R1和R2，可以相同或不同，每个为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、a-氨基丁酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸或苯丙氨酸的侧链；(b) R1为-CH2-CH2-CH2-并且与邻近的氮原子一起形成脯氨酸，并且R2为-CH2-CH2-CH2-并且与邻近的氮原子一起形成脯氨酸；或(C)R1为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、a-氨基丁酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸或苯丙氨酸的侧链，并且R2为-CH2-CH2-CH2-并且与邻近的氮原子一起形成脯氨酸。
11).根据10)的方法，其中R1为甘氨酸的侧链，并且R2为亮氨酸的侧链。12).根据10)的方法，其中R1为-CH2-CH2-CH2-并且与邻近的氮原子一起形成脯氨酸，并且R2为苯丙氨酸的侧链。13).根据10)的方法，其中R1为-CH2-CH2-CH2-并且与邻近的氮原子一起形成脯氨酸，并且R2为丙氨酸的侧链。14).根据I)的方法，其中R1、R2或这二者为甲硫氨酸的侧链、精氨酸的侧链或这些侧链的衍生物。15).根据14)的方法，其中R1为甲硫氨酸的侧链，并且R2为精氨酸的侧链。16).根据I) 15)中任一项的方法，其中所述动物为人。17).根据I) 15)中任一项的方法，其中所述T-细胞介导的疾病为移植排斥、 移植物抗宿主病、不需要的迟发型超敏反应、T-细胞介导的肺部疾病或自身免疫疾病。18).根据I) 15)中任一项的方法，其中所述T-细胞介导的疾病为多发性硬化症、神经炎、多发性肌炎、牛皮癣、白斑病、舍格伦综合症、类风湿性关节炎、I型糖尿病、自身免疫胰腺炎、炎性肠疾病、克隆病、溃疡性结肠炎、腹部疾病、肾小球肾炎、硬皮病、结节病、自身免疫性甲状腺病、桥本甲状腺炎、格雷夫斯病、重症肌无力、艾迪生病、自身免疫眼色素视网膜炎、寻常性天疱疮、原发性胆汁性肝硬变、恶性贫血、或全身性红斑狼疮。19).根据I) 15)中任一项的方法，其中所述T-细胞介导的疾病为肺纤维化或特发性肺纤维化。20)本发明也提供抑制T-细胞激活的方法。该方法包括对需要其的动物给予有效量的式I二酮哌嗪或其生理学上可接受的盐。21).根据20)的方法，其中R^R2或这二者为天冬氨酸的侧链、谷氨酸的侧链或者天冬氨酸或谷氨酸的侧链的衍生物，该衍生物中-COOH基团被-COOR3基团或-CON(R4)2基团所代替。22).根据21)的方法，其中R1为天冬氨酸的侧链或-COOH基团被-COOR3基团或-CON(R4)2基团所代替的天冬氨酸的侧链的衍生物，并且R2为丙氨酸的侧链。23).根据21)的方法，其中R1为天冬氨酸的侧链或-COOH基团被-COOR3基团或-CON(R4)2基团所代替的天冬氨酸的侧链的衍生物，并且R2为酪氨酸的侧链。24).根据21)的方法，其中R1为谷氨酸的侧链或-COOH基团被-COOR3基团或-CON(R4)2基团所代替的谷氨酸的侧链的衍生物，并且R2为丙氨酸的侧链。25).根据21)的方法，其中R1为谷氨酸的侧链或-COOH基团被-COOR3基团或-CON(R4)2基团所代替的谷氨酸的侧链的衍生物，并且R2为酪氨酸的侧链。26).根据21)的方法，其中R1为天冬氨酸的或谷氨酸的侧链，并且R2为丙氨酸的侧链。27).根据21)的方法，其中R1为天冬氨酸的或谷氨酸的侧链，并且R2为酪氨酸的侧链。28).根据21)的方法，其中R1和R2都为疏水性侧链或疏水性侧链的衍生物。29) 根据28)的方法，其中(a) R1和R2，可以相同或不同，每个为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、a -氨基丁酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸或苯丙氨酸的侧链；
(b) R1为-CH2-CH2-CH2-并且与邻近的氮原子一起形成脯氨酸，并且R2为-CH2-CH2-CH2-并且与邻近的氮原子一起形成脯氨酸；或(C)R1为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、a-氨基丁酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸或苯丙氨酸的侧链，并且R2为-CH2-CH2-CH2-并且与邻近的氮原子一起形成脯氨酸。30).根据29)的方法，其中R1为甘氨酸的侧链，并且R2为亮氨酸的侧链。31).根据29)的方法，其中R1为-CH2-CH2-CH2-并且与邻近的氮原子一起形成脯氨酸并且R2为苯丙氨酸的侧链。32).根据29)的方法，其中R1为-CH2-CH2-CH2-并且与邻近的氮原子一起形成脯氨酸并且R2为丙氨酸的侧链。33).根据20)的方法，其中R1、! 2或这二者为甲硫氨酸的侧链、精氨酸的侧链或这些侧链的衍生物。34).根据33)的方法，其中R1为甲硫氨酸的侧链，并且R2为精氨酸的侧链。35).根据20) 34)中任一项的方法，其中所述动物为人。36).根据20) 34)中任一项的方法，其中所述二酮哌嗪用于治疗至少是部分地由于T-细胞的激活而引起或加重的炎症或炎性疾病。37)本发明还提供包含药学上可接受的载体和具有下式的二酮哌嗪或其生理学上可接受的盐的药物组合物
权利要求
1.ー种药物组合物，其含有蛋白或肽的溶液的滤液，其中，所述滤液是通过使蛋白或肽的溶液通过超滤膜而制备的，所述超滤膜具有能保留选自白蛋白、免疫球蛋白和促红细胞生成素中的蛋白的截留分子量，所述滤液包含选自YE-DKP、MR-DKP和DA-DKP中的ニ酮哌嗪。
2.权利要求I的组合物，其中所述滤液包含分子量小于3000的组分。
3.权利要求I的组合物，其中所述蛋白或肽为人蛋白或肽。
4.权利要求I的组合物，其中所述蛋白或肽为人白蛋白。
5.权利要求2的组合物，其中所述蛋白或肽为人蛋白或肽。
6.权利要求2的组合物，其中所述蛋白或肽为人白蛋白。
7.ー种蛋白或肽的溶液的滤液，其中，所述滤液是通过使蛋白或肽的溶液通过超滤膜而制备的，所述超滤膜具有能保留选自白蛋白、免疫球蛋白和促红细胞生成素中的蛋白的截留分子量，所述滤液包含选自YE-DKP、MR-DKP和DA-DKP中的ニ酮哌嗪。
8.权利要求7的滤液，其中所述滤液包含分子量小于3000的组分。
9.权利要求7的滤液，其中所述蛋白或肽为人蛋白或肽。
10.权利要求7的滤液，其中所述蛋白或肽为人白蛋白。
11.权利要求8的滤液，其中所述蛋白或肽为人蛋白或肽。
12.权利要求8的滤液，其中所述蛋白或肽为人白蛋白。
全文摘要
本发明提供使用某些二酮哌嗪类来治疗T-细胞介导的疾病的方法和抑制T-细胞激活的方法。本发明也提供合成二酮哌嗪类的方法和包含某些二酮哌嗪类的药物组合物。本发明还提供通过增加或者减少组合物中二酮哌嗪类的含量来制备蛋白和肽的改良药物组合物的方法和所得的改良药物组合物。
文档编号A61K38/00GK102727861SQ20121024200
公开日2012年10月17日 申请日期2004年5月14日 优先权日2003年5月15日
发明者戴维.巴-奥尔, 拉斐尔.巴-奥尔, 理查德.希蒙科维茨 申请人:Dmi生物科学公司