α4介导的细胞粘着的抑制剂的制作方法

专利名称：α4介导的细胞粘着的抑制剂的制作方法
背景技术：
发明领域本发明涉及药物组合物，该药物组合物含有α4介导的(包括α4β7)粘着的抑制剂，可用于治疗哮喘、糖尿病、类风湿性关节炎、炎性肠疾病和涉及胃肠道或其它上皮组织如皮肤、尿道、呼吸道和关节滑膜的白细胞浸润的其它疾病。
本发明的抑制剂还可用于治疗涉及其它组织，包括肺、血管、心脏和神经系统以及移植的器官如肾、肝、胰腺和心脏的白细胞浸润的疾病。
现有技术的描述白细胞对内皮细胞或细胞外骨架蛋白的粘着是免疫和炎症的基础过程并与多种粘着作用有关。该过程的早期事件包括伴随着整联蛋白亲合力改变的白细胞滚动，这导致随后的牢固粘着(参见Butcher，细胞(Cell)671033-1036(1991)；Harlan，血液(blood)3513-525(1985)；Hemler，免疫学年鉴(Annu．Rev．Immunol．)8365-400(1990)；Osborn，细胞623-6(1990)；Shimizu等，免疫学评论(Immunol．Rev．)114109-143(1990)；Springer，自然(Nature)346425-434(1990)；Springer，细胞76301-314(1994))。在响应趋化因子时，白细胞必需迁移通过两个相邻的内皮细胞并进入到部分由细胞外骨架蛋白纤连蛋白(FN)(参见Wayner等，细胞生物学杂志(J．Cell Biol．)1051873-1884(1987))和胶原(CN)(参见Bornstein等，生物化学年鉴(Ann．Rev．Biochem．)49957-1003(1980)和Miller，胶原及其分布的化学，结缔组织生物化学，K．A．Piez和A．H．Reddi编，Elsevier，Amsterdam，41-78(1983))组成的组织中。参与这些反应的重要识别分子属于整联蛋白基因超家族(参见Hemler，免疫学年鉴，8365-400(1990)；Hynes，细胞，48549-554(1987)；Shimizu等，免疫学评论，114109-143(1990)；Springer，自然346425-434(1990))。
整联蛋白由非共价结合的亚单位组成，这些亚单位称为α和β亚单位(参见Hemler，免疫学年鉴，8365-400(1990)；Hynes，细胞，48549-554(1987)；Shimizu等，免疫学评论，114109-143(1990)；Springer，自然346425-434(1990))。目前，已发现了8种整联蛋白β亚单位，它们可与16种不同的α亚单位结合形成22种不同的整联蛋白。首先由Erle等(Erle等，生物化学杂志(J．Biol．Chem．)26611009-11016(1991))克隆出的β7整联蛋白亚单位仅在白细胞上表达，并已知其可与两种不同的α亚单位，α4(Ruegg等，细胞生物学杂志，117179-189(1992))和αE(Cerf-Bensussan等，欧洲免疫学杂志(Eur．J．Immunol．)22273-277(1992)和Kilshaw等，欧洲免疫学杂志，212591-2597(1991))结合。αEβ7杂二聚体的唯一配体是E-钙粘着蛋白。
α4β7复合物有三种已知的配体(VCAM、CS-1、MAdCAM)。对α4β7具有独特特异性的一种配体是粘膜寻址细胞粘着分子(MAdCAM)(参见Andrew等，免疫学杂志(J．Immunol)1533847-3861(1994)；Briskin等，自然，363461-464(1993)；和Shyjan等，免疫学杂志1562851-2857(1996))。MAdCAM在Peyer’s斑高内皮小静脉上、在肠系膜淋巴结中以及在肠粘膜固有层和乳腺小静脉上高度表达(Berg等，免疫学评论(Immunol．Rev．)1055(1989))。已证实整联蛋白α4β7和MAdCAM在控制淋巴细胞迁移至正常的肠中是很重要的(Holzmann等，细胞5637(1989))。
α4β7的第二种配体是连接片段1(CS-1)，它是FNA链的非此即彼的接合区(参见Guan等，细胞6053-61(1990)和Wayner等，细胞生物学杂志1091321-1330(1989))。该非此即彼的接合区内的细胞结合位点由25个氨基酸组成，其中的羧基末端氨基酸残基EILDVPST构成了识别基元(参见Komoriya等，生物化学杂志26615075-15079(1991)和Wayner等，细胞生物学杂志116489-497(1992))。
α4β7的第三种配体是血管细胞粘着分子1(VCAM-1)，它是一种在内皮细胞上表达的可被细胞因子诱导的蛋白(参见Elices等，细胞60577-584(1990)和Ruegg等，细胞生物学杂志177179-189(1992))。VCAM和CS-1(参见Elites等，细胞60577-584(1990))是由α4β7和α4β1共用的两种配体。还不能明确地证实MAdCAM、VCAM和CS-1是否与α4β7上的相同位点结合。Andrew采用单克隆抗体板证实，α4β7与其三种配体的相互作用涉及涉及不同但相互重叠的抗原表位(Andrew等，免疫学杂志1533847-3861(1994))。本发明的用途大量体外和体内研究表明，α4在多种疾病的病因学中起着重要作用。在多种疾病模型中测试了针对α4的单克隆抗体。已在大鼠和小鼠的实验性自身免疫脑脊髓炎模型中证实了抗-α4抗体的效力(参见Baron等，实验医学杂志(J．EXP．Med．)17757-68(1993)和Yednock等，自然35663-66(1992))。还进行了大量研究来评估α4在过敏性气管中的作用(参见Abraham等，临床研究杂志(J．Clin．Invest．)93776-787(1994)；Bochner等，实验医学杂志1731553-1556(1991)；Walsh等，免疫学杂志1463419-3423(1991)和Weg等，实验医学杂志177561-566(1993))。例如，α4的单克隆抗体在多种肺抗原攻击模型中有效(参见Abraham等，临床研究杂志93776-787(1994)和Weg等，实验医学杂志177561-566(1993))。有趣的是，即使消除了迟发相反应，在某些肺模型中仍没有观察到细胞募集的阻断(参见Abraham等，临床研究杂志93776-787(1994))。棉顶 (cotton-top tamarin)会经历自发的慢性结肠炎，当对其施用抗α4抗体时，会表现出结肠炎的明显减弱(参见Bell等，免疫学杂志1514790-4802(1993)和Podolsky等，临床研究杂志92372-380(1993))。α4的单克隆抗体可在非肥胖型的糖尿病小鼠中抑制胰岛炎并延缓糖尿病的发作(参见Baron等，临床研究杂志，931700-1708(1994)；Burkly等，糖尿病(Diabetes)43529-534(1994)和Yang等，美国国家科学院院报(Proc．Natl．Acad．Sco．USA)9010494-10498(1993))。有α4参与的其它疾病包括类风湿性关节炎(参见Laffon等，临床研究杂志，88546-552(1991)和Morales-Ducret等，免疫学杂志，1491424-1431(1992))和动脉粥样硬化(参见Cybulsky等，科学(Science)251788-791(1991))。迟发型过敏反应(参见Issekutz，免疫学杂志，1474178-4184(1991))和接触性过敏反应(参见Chisholm等，欧洲免疫学杂志，23682-688(1993)和Ferguson等，免疫学杂志，1501172-1182(1993))也可以通过抗α4抗体阻断。关于α4与疾病之关系的体内研究的综述可以参见Lobb等，临床研究杂志941722-1728(1995)。
尽管这些研究清楚地表明了α4与多种疾病有关，但尚不能确定所观察到的抑制作用是由于阻断α4β1或α4β7还是二者同时阻断所引起的。最近，许多研究采用可以识别α4β7复合物的抗体(参见Hesterberg等，胃肠病学(Gastroenterology)(1997))、抗β7的抗体或抗MAdCAM的抗体(参见Picarella等，免疫学杂志，1582099-2160(1997))来研究该问题，因为这些抗体不与α4β1结合。在炎性肠疾病的灵长类模型中，α4β7复合物的抗体可以改善炎症并减少腹泻(参见Hesterberg等，胃肠病学，1111373-1380(1996))。在第二种模型中，β7或MAdCAM的单克隆抗体可以在用CD45RB高CD4+细胞重新构建的scid小鼠结肠中阻断淋巴细胞向结肠的募集并减轻炎症的严重程度(参见Picarella等，免疫学杂志，1582099-2160(1997))。该结果以及在β7击倒(knock out)的小鼠中与肠相关的淋巴组织严重损伤的事实表明，α4β7可能是炎性肠疾病的重要干预点。
α4β7在多种白细胞上表达以及α4β7阳性的细胞在疾病组织中增加暗示该受体可能在细胞向炎症的其它部位募集以及向肠迁移中起重要作用。来自人外周血的CD4+、CD8+T细胞、B细胞、NK细胞和嗜酸性细胞可以表达高浓度的α4β7(参见Picarella等，免疫学杂志，1582099-2160(1997))。在类风湿性关节炎患者的滑膜中发现了α4β7+T细胞数量的增加，推测α4β7表达的增加可能与该疾病的发展和持续有关(参见Lazarovits等，免疫学杂志1516482-6489(1993))。在非肥胖型糖尿病小鼠中，MAdCAM在发炎胰腺小岛的高内皮血管上的表达表明了α4β7在糖尿病中的作用(参见Kelner等，科学，2661395-1399(1994))。α4β7在淋巴细胞和嗜酸性细胞上的分布(参见Erle等，免疫学杂志，153517-528(1994))以及证实α4β7可以介导人嗜酸性细胞对VCAM、CS-1和MAdCAM的粘着的体外研究(参见Walsh等，免疫学(Immunology)89112-119，1996)表明，该整联蛋白可能是哮喘的靶分子。综上所述，这些数据表明，整联蛋白α4β7可能在多种炎性疾病中起重要作用。
MAdCAM的N-末端结构域(结构域1)与VCAM以及ICAM中的N-末端整联蛋白识别结构域都有同源性(参见Briskin等，自然363461-464(1993))。采用MAdCAM上的定点诱变，在第一结构域中鉴定出结合基元为C-D环内的三个直链氨基酸残基(参见Viney等，免疫学杂志，1572488-2497(1996))。L40、D41和T42的突变导致对α4β7结合活性的完全丧失，表明MAdCAM上的LTD与结合环有关(参见Viney等，免疫学杂志，1572488-2497(1996))。MAdCAM上的该区域与其它整联蛋白配体如VCAM或CS-1的对比表明存在着保守结合基元或共有序列，其由G／Q I／L E／D T／S和P／S残基组成(参见Briskin等，免疫学杂志，156719-726(1996))。其它的证据来自含有LDT的直链和环状肽可以在体外阻断细胞对MAdCAM的粘着这一事实(参见Shroff等，生物有机和药物化学通讯(Bioorganic & MedicinalChemistry Letters)62495-2500(1996)和Viney等，免疫学杂志，1572488-2497(1996))。
在体内应用整联蛋白的单克隆抗体证实，大量整联蛋白的确是炎症和心血管疾病以及器官移植的有效治疗靶点。本发明的目的是提供一种口服有效的、非肽类的小分子α4β7拮抗剂。本发明公开了对α4β7介导的对MAdCAM、VCAM或CS-1的粘着是强效抑制剂的小分子，该小分子可用于治疗炎性疾病。缩写BOP-Cl 二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯BOP试剂苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐DCC1，3-二环己基碳二亚胺EDC1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺THF四氢呋喃DMFN，N-二甲基甲酰胺DIEA二异丙基乙基胺DMAP 4-(N，N-二甲基氨基)吡啶DBU1，8-二氮杂双环[5．4．0]十一碳-7-烯CDI羰基二咪唑
HOBT1-羟基苯并三唑Boc 叔丁氧羰基Tf2O三氟甲磺酸酐Tf 三氟甲磺酰基TFA 三氟乙酸DEM 1，2-二甲氧基乙烷MsCl甲磺酰氯DIAD偶氮二甲酸二异丙酯Ac乙酰基Me 甲基Et 乙基Ph 苯基Bn 苄基EtOAc 乙酸乙酯(=AcOEt)mCPBA 间氯过苯甲酸TMS 三甲基硅烷基h 小时min 分钟satd饱和的此外，还使用了许多具有特殊含义的解释的短语。它们是在基团如烷基、烷氧基、亚烷基或烷烃前使用“低级”是指在直链或支链中含有1-6个碳原子，在链烷酰基、链烯基或亚链烯基前使用“低级”是指在直链或支链中含有2-7个碳原子。在环烷基或环烷氧基前使用“低级”是指含有3-7个碳原子。
短语“吗啉基-低级烷基”、“羟基-低级烷氧基”等是指在连字符前的功能基是连字符后的功能基的取代基的基团。例如，“羟基-低级烷氧基”是指含有至少一个羟基取代基的低级烷氧基。
短语“被卤原子取代的低级烷基”、“被低级烷氧基取代的苯基”等是指含有至少一个取代基的功能基。例如，“被卤原子取代的低级烷基”是指含有至少一个卤原子的低级烷基，“被低级烷氧基取代的苯基”是指至少一个烷氧基。该类型的词组是本领域技术人员可以解释的，因此，该类型命名法的任何衍生及组合也是本领域技术人员可以解释的。因此，该类型的命名法不适用于不能产生真正的分子或取代基类型的组合。
发明概述本发明涉及含有治疗有效量的式[I]化合物或其可药用盐的药物组合物 其中环A是芳族烃环或杂环；Q是化学键、羰基、可被羟基或苯基取代的低级亚烷基、低级亚链烯基或-O-(低级亚烷基)-；n是0、1或2；W是氧原子、硫原子、-CH=CH-基团-或-N=CH-基团；Z是氧原子或硫原子；R1、R2和R3相同或不同，并且选自如下一组基团a)氢原子，b)卤原子，c)取代或未取代的低级烷基，d)取代或未取代的低级烷氧基，e)硝基，f)取代或未取代的氨基，g)羧基或其酰胺或酯，h)氰基，
i)低级烷硫基，j)低级链烷磺酰，k)取代或未取代的氨磺酰基，l)取代或未取代的芳基，m)取代或未取代的杂环，和n)羟基，或者R1、R2和R3中的两个可以在其末端结合在一起形成低级亚烷二氧基；R4是四唑基、羧基、或其酰胺或酯；R5选自如下一组基团a)氢原子，b)硝基，c)取代或未取代的氨基，d)羟基，e)低级链烷酰基，f)取代或未取代的低级烷基，g)低级烷氧基，h)卤原子，和i)2-氧代吡咯烷基；R6选自如下一组基团a)取代或未取代的苯基，和b)取代或未取代的杂芳基。
本发明还涉及治疗或预防由α4(包括α4β7和α4β1)介导的细胞粘着所引起的病症的方法，该方法包括施用式[I]的化合物。
此外，本发明还涉及新的化合物，该化合物是式[I]的化合物或其可药用盐，条件是，当环A是苯环时，该环在3-和5-位或2-和4-位不能被甲基取代。发明详述本发明的新化合物可以以基于其不对称碳原子的光学异构体的形式存在，本发明也包括这些光学异构体及其混合物。
在本发明的实施方案中，化合物的立体构型无需固定。本发明的化合物可以是具有单一构型的化合物或是具有多种不同构型的混合物。
在上式(I)中，“芳族烃环”可以是单环、二环或三环芳族烃环，例如苯环、萘环、蒽环、芴环。
在上式(I)中，“杂环”可以是含有杂原子的单环、二环或三环。“杂环”的例子可以是吡啶环、嘧啶环、哒嗪环、吡嗪环、喹啉环、异喹啉环、喹唑啉环、酞嗪环、咪唑环、异噁唑环、吡唑环、噁唑环、噻唑环、吲哚环、苯并吡咯环、苯并噻唑环、苯并咪唑环、苯并呋喃环、呋喃环、噻吩环、吡咯环、噁二唑环、噻二唑环、三唑环、四唑环、吡咯环、二氢吲哚环、吲唑环、异吲哚环、嘌呤环、吗啉环、喹喔啉环、苯并噻吩环、吡咯烷环、苯并呋咱环、苯并噻二唑环、噻二唑烷环、咪唑并噻唑环、二苯并呋喃环和异噻唑环。
在上式(I)中，“芳基”可以是单环、二环或三环的芳族基团。“芳基”的例子可以是苯基、萘基、蒽基和芴基。
在上式(I)中，“杂环基团”可以是含有杂原子如氮原子、氧原子和硫原子的单环、二环或三环。“杂环基团”的例子可以是吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、酞嗪基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吲哚基、苯并吡咯基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡咯基、二氢吲哚基、吲唑基、异吲哚基、嘌呤基、吗啉基、喹喔啉基、苯并噻吩基、吡咯烷基、苯并呋咱基、苯并噻二唑基、噻二唑烷基、咪唑并噻唑基、二苯并呋喃基、异噻唑基、吡咯啉基、哌啶基、哌嗪基和四氢吡喃基。
在上式(I)中，“杂芳基”可以是含有杂原子如氮原子、氧原子和硫原子的单环、二环或三环芳族基团。“杂芳基”的例子可以是除吡咯烷基、吡咯啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和四氢呋喃基之外的“杂环”。优选的“杂芳基”的例子可以是吡啶基、噻吩基、苯并呋喃基、嘧啶基和异噁唑基。
本发明的新化合物是化合物[I]或其可药用盐。 其中环A是芳族烃环或杂环；Q是化学键、羰基、可被羟基或苯基取代的低级亚烷基、低级亚链烯基或-O-(低级亚烷基)-；n是0、1或2；W是氧原子、硫原子、-CH=CH-基团-或-N=CH-基团；Z是氧原子或硫原子；R1、R2和R3相同或不同，并且选自如下一组基团a)氢原子，b)卤原子，c)取代或未取代的低级烷基，d)取代或未取代的低级烷氧基，e)硝基，f)取代或未取代的氨基，g)羧基或其酰胺或酯，h)氰基，i)低级烷硫基，j)低级链烷磺酰，k)取代或未取代的氨磺酰基，l)取代或未取代的芳基，m)取代或未取代的杂环，和n)羟基，或者R1、R2和R3中的两个可以在其末端结合在一起形成低级亚烷二氧基；
R4是四唑基、羧基、或其酰胺或酯；R5选自如下一组基团a)氢原子，b)硝基，c)取代或未取代的氨基，d)羟基，e)低级链烷酰基，f)取代或未取代的低级烷基，g)低级烷氧基，h)卤原子，和j)2-氧代吡咯烷基；R6选自如下一组基团a)取代或未取代的苯基，和b)取代或未取代的杂芳基；条件是，当环A是苯环时，该环在3-和5-位或2-和4-位不能被甲基取代；本发明活性成分的优选构型如式[I-A]所示 其中的各符号如上所定义。
本发明的优选实施方案是化合物[I]，附加条件是，当环A是苯环时，该环在2-和6-位中的至少一个位置上被取代。
本发明的另一个优选实施方案是如下化合物(I)，其中的R1、R2和R3选自如下一组基团a)氢原子，b)卤原子，
c)取代或未取代的低级烷氧基，d)硝基，e)取代或未取代的氨基，f)羧基或其酰胺或酯，g)氰基，h)低级烷硫基，i)低级链烷磺酰，j)取代或未取代的氨磺酰基，k)取代或未取代的芳基，l)取代或未取代的杂环，和m)羟基，或者R1、R2和R3中的两个可以在其末端结合在一起形成低级亚烷二氧基。
本发明活性成分的更优选的构型如式[I-B]所示 其中的各符号如上所定义。
在本发明的更优选的实施方案中，R1是氢原子、卤原子、羧基、氨基甲酰基、硝基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的杂环；R2是氢原子、低级烷基或卤原子；R3是氢原子、低级烷基或卤原子；R6是苯基，所述苯基可以在其2-、4-和／或6-位被选自如下的基团所取代1)卤原子，2)取代或未取代的低级烷氧基，3)取代或未取代的低级烷基，
4)取代或未取代的氨基，5)取代或未取代的氨基甲酰基，和6)取代或未取代的氨磺酰基。
在本发明的另一个优选实施方案中，R6是可被选自如下的基团取代的苯基1)低级烷氧基，和2)可被选自取代或未取代的氨基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的吡咯烷基和取代或未取代的咪唑烷基的基团取代的低级烷基。
在本发明的另一个实施方案中，环A是苯环、吡啶环、吡嗪环、呋喃环、异噁唑环、苯并呋喃环、噻吩环、吡咯环或吲哚环；R1、R2和R3选自如下一组基团a)氢原子，b)卤原子，c)可被卤原子或(卤代苯甲酰基)氨基取代的低级烷基，d)可被卤原子取代的低级烷氧基，e)硝基，f)可被1-2个取代基取代的氨基，所述取代基选自1)低级烷基，2)低级链烷酰基，3)卤代苯甲酰基，4)低级烷氧羰基，5)可被卤原子取代的低级链烷磺酰，6)可被低级烷基、三卤代低级烷基、卤原子或低级烷氧基取代的苯磺酰基，7)噻吩磺酰基，8)可被低级烷基、低级烷基-苯基取代的氨基甲酰基，9)可被低级烷基、苯基、苯基-低级烷基取代的硫代氨基甲酰基，10)噻唑啉基和11)可被低级烷基取代的氨磺酰基；g)羧基，h)可被低级链烷磺酰取代的氨基甲酰基，i)低级烷氧羰基，j)氰基，k)低级烷硫基，
l)低级链烷磺酰，m)氨磺酰基，n)苯基，o)可被氧代基团取代的吡咯烷基，p)可被选自1)可被卤原子取代的低级链烷酰基，2)卤原子，3)甲酰基和4)可被羟基取代的低级烷基的所取代基取代的吡咯基，q)噻吩基，r)可被低级烷基取代的异噁唑基，s)噻唑基，t)吡唑基，u)吡嗪基，v)吡啶基，和w)羟基；R4选自如下一组基团a)羧基，b)可被1)吡啶基或2)可被低级烷基取代的氨基取代的低级烷氧羰基，c)低级环烷氧基羰基，d)可被羟基或低级链烷磺酰取代的氨基甲酰基，和e)四唑基；R5选自如下一组基团a)氢原子，b)硝基，c)可被低级链烷酰基、低级烷氧羰基或低级链烷磺酰取代的氨基，d)羟基，e)低级链烷酰基，f)可被1)羟基或2)被羟基或低级烷氧基取代的亚氨基所取代的低级烷基，g)低级烷氧基，h)卤原子，和
i)2-氧代吡咯烷基；R6选自如下一组基团a)可带有1-5个取代基的苯基，所述取代基选自如下一组基团1)卤原子，2)硝基，3)甲酰基，4)羟基，5)羧基，6)可被取代基取代的低级烷氧基，所述取代基选自如下一组基团i)羧基或其酰胺或酯，ii)羟基，iii)氰基，iv)卤原子，v)可被低级烷基取代的氨基，vi)吡啶基，vii)可被低级烷基取代的噻唑基，viii)可被低级烷基取代的异噁唑基，ix)可被低级烷基取代的哌啶基，x)可被低级烷基取代的吡咯烷基，xi)可被卤原子取代的苯基，xii)呋喃基，xiii)噻吩基和xiv)低级烷氧基，7)可被取代基取代的低级烷基，所述取代基选自如下一组基团i)卤原子，ii)羟基，iii)羧基或其酰胺或酯，iv)低级烷氧基，v)可被1-2个选自低级烷基、羟基-低级烷基、(低级烷基氨基)-低级烷基、苯基-低级烷基、苯基和吡啶基的基团取代的氨基，vi)可被低级亚烷二氧基、氧代或羟基取代的哌啶基，vii)可被低级烷基取代的吗啉基，viii)可被氧化的硫代吗啉基，ix)可被低级烷基、羟基-低级烷基、低级链烷酰基或苯基-低级烷基取代的哌嗪基，x)可被氧代基团取代的吡咯烷基，xi)可被1-3个选自低级烷基和氧代的基团取代的咪唑烷基，8)可被羧基或其酰胺或酯取代的低级链烯基，9)可被取代基取代的氨基，所述取代基选自i)苯基，ii)低级烷氧羰基，iii)低级链烷磺酰，iv)可被低级烷基或低级烷基-苯基取代的氨基甲酰基，v)低级链烷酰基，vi)低级烷基，vii)低级链烯基和viii)可被低级烷基取代的硫代氨基甲酰基，10)可被低级烷基、羟基-低级烷基、吗啉基-低级烷基、苯基-低级烷基或低级链烷磺酰取代的氨基甲酰基，
11)可被选自i)低级烷基，ii)苯甲酰基，iii)低级烷氧羰基和iv)低级链烷酰基的基团取代的氨磺酰基，12)低级链烯基氧基，13)低级亚烷二氧基，14)可被低级烷基取代的哌嗪基羰基，15)低级链烷酰基，16)氰基，17)低级烷硫基，18)低级链烷磺酰，19)低级烷基亚磺酰基，和20)式-(CH2)q-O-的基团，其中q是2或3；b)可被低级烷基取代的吡啶基；c)可被取代基取代的噻吩基，所述取代基选自如下一组基团1)卤原子，2)可被羟基取代的低级烷基，3)氰基，4)甲酰基，5)低级烷氧基和6)低级链烷酰基；d)苯并呋喃基；e)可被低级烷氧基取代的嘧啶基；f)可被低级烷基取代的异噁唑基；g)可被低级烷氧羰基取代的吡咯基。
在本发明的优选实施方案中，环A是苯环；Q是化学键；W是-CH=CH-基团；R1选自如下一组基团a)氢原子，
b)卤原子，c)低级烷基，d)低级烷氧基，e)硝基，f)可被取代基取代的氨基，所述取代基选自1)低级烷基，2)低级链烷酰基，3)低级烷氧羰基，4)可被卤原子取代的低级链烷磺酰，5)可被低级烷基、三卤代低级烷基、卤原子或低级烷氧基取代的苯磺酰基，6)噻吩磺酰基，7)可被低级烷基或低级烷基-苯基取代的氨基甲酰基，8)可被低级烷基取代的硫代氨基甲酰基，9)可被低级烷基取代的氨磺酰基；g)羧基，h)可被低级链烷磺酰取代的氨基甲酰基，i)低级链烷磺酰，j)氨磺酰基，k)苯基，l)可被氧代基团取代的吡咯烷基，l)可被低级烷基取代的吡咯基，m)噻吩基，n)可被低级烷基取代的异噁唑基，o)噻唑基，p)吡唑基，q)吡嗪基，r)吡啶基，和s)羟基；R2是氢原子或卤原子；R3是氢原子或卤原子；R4是a)羧基，b)可被低级烷基-氨基取代的低级烷氧羰基，c)可被羟基或低级链烷磺酰取代的氨基甲酰基；
R5选自如下一组基团a)氢原子，b)可被低级链烷酰基、低级烷氧羰基或低级链烷磺酰取代的氨基，c)低级链烷酰基，d)可被1)羟基或2)被羟基或低级烷氧基取代的亚氨基所取代的低级烷基，e)低级烷氧基，和f)卤原子；R6是可带有1-5个取代基的苯基，所述取代基选自如下一组基团a)卤原子，b)甲酰基，c)羟基，d)可被1)羧基，2)羟基，3)氰基，4)卤原子，5)可被低级烷基取代的氨基，6)吡啶基，7)苯基，8)噻吩基或9)低级烷氧基取代的低级烷氧基，e)可被1)可被低级烷基、羟基-低级烷基、(低级烷基氨基)-低级烷基或苯基取代的氨基，2)可被低级亚烷二氧基取代的哌啶基，3)可被低级烷基取代的吗啉基，4)其中的硫原子可被氧化的硫代吗啉基，5)可被低级烷基、羟基-低级烷基、低级链烷酰基或苯基-低级烷基取代的哌嗪基，6)可被氧代基团取代的吡咯烷基或7)可被1-3个选自低级烷基和氧代的基团取代的咪唑烷基取代的低级烷基，f)可被1)低级烷氧羰基，2)低级链烷磺酰，3)可被低级烷基或低级烷基-苯基取代的氨基甲酰基，4)低级链烷酰基，5)低级烷基，6)低级链烯基或7)可被低级烷基取代的硫代氨基甲酰基取代的氨基，g)可被1)低级烷基，2)羟基-低级烷基，3)吗啉基-低级烷基，4)苯基-低级烷基或5)低级链烷磺酰取代的氨基甲酰基，h)可被低级烷基取代的氨磺酰基，i)低级链烯基氧基，j)低级亚烷二氧基，k)氰基，
l)低级烷硫基，和m)低级链烷磺酰。
在本发明更优选的实施方案中，R1是1)氢原子，2)卤原子，3)低级链烷酰基氨基，4)低级烷氧羰基氨基，5)可被卤原子取代的低级链烷磺酰氨基，6)可被低级烷基、三卤代低级烷基、卤原子或低级烷氧基取代的苯磺酰氨基，7)噻吩磺酰氨基，8)可被低级烷基或低级烷基-苯基取代的脲基，9)低级烷基-硫脲基或10)低级烷基氨磺酰氨基；R2是卤原子；R3是氢原子或卤原子；R6是可带有1-3个取代基的苯基，所述取代基选自如下一组基团1)低级烷氧基，2)可被选自低级烷基氨基、羟基-低级烷基氨基、低级烷基氨基-低级烷基氨基、哌啶基、低级烷基-哌啶基、吗啉基、低级烷基-吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、低级烷基-哌嗪基、低级链烷酰基-哌嗪基和吡咯烷基的基团取代的低级烷基，3)可被低级烷基取代的氨磺酰基，4)可被低级烷基取代的氨基甲酰基。
在本发明的另一个更优选的实施方案中，R1是氢原子；R3是卤原子；R6是2-(低级烷氧基)苯基、2，6-二(低级烷氧基)苯基、2，6-二(低级烷氧基)-4-[[N，N-二(低级烷基)氨基]低级烷基]苯基、2，6-二(低级烷氧基)-4-[(4-低级烷基-1-哌嗪基)低级烷基]苯基、2，6-二(低级烷氧基)-4-[1-哌啶基-低级烷基]苯基、2，6-二(低级烷氧基)-4-[N，N-二(低级烷基)氨基甲酰基]苯基或2，6-二(低级烷氧基)-4-[(吗啉基)低级烷基]苯基。
在本发明的另一个更优选的实施方案中，低级烷氧基是甲氧基。
用作本发明活性成分的优选化合物可以选自N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(哌啶基甲基)苯基]-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪基)氨基]苯基]-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(吗啉基甲基)苯基]-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯基]-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯-4-羟基苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-乙基-6-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氟苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，3-亚甲二氧基-6-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲酰基)-3-(1-羟基乙基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，4，6-三甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-[2，6-二氯-4-[(三氟甲磺酰基)氨基]苯甲酰基]-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；或N-[2，6-二氯-4-[(2-噻吩基磺酰基)氨基]苯甲酰基]-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；或其低级烷基酯或可药用盐。
本发明的活性成分可以以其酯或酰胺的形式使用。酯的例子包括a)可被1)吡啶基、2)可被低级烷基取代的氨基、3)低级链烷酰氧基、4)芳基取代的低级烷基酯；b)低级链烯基酯；c)低级链炔基酯；d)低级环烷基酯；e)芳基酯。酰胺的例子包括，可被1)低级烷基、低级环烷基、芳基、芳基-低级烷基、羟基或低级链烷磺酰取代的酰胺(-CONH2)。
式[I]的酯包括，例如，可在体内转变成相应的羧酸的酯，例如低级烷基酯(例如甲酯)、低级链烷酰氧基-低级烷基酯(例如乙酰氧基甲酯)等。式[I]的酰胺包括，例如，N-未取代的酰胺、N-单取代的酰胺(例如N-低级烷基酰胺)、N，N-二取代的酰胺(例如N，N-(低级烷基)(低级烷基)酰胺)等。
式[I]的可药用盐包括，例如与无机酸形成的盐(例如盐酸盐，硫酸盐)、与有机酸形成的盐(例如对甲苯磺酸盐、马来酸盐)、与无机碱形成的盐(例如与碱金属形成的盐如钠盐或钾盐)或与胺形成的盐(例如铵盐)。
本发明的活性成分即可以以游离的形式使用，也可以以其可药用盐的形式使用。可药用盐包括与无机酸或有机酸形成的酸加成盐(例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐)，与无机碱、有机碱或氨基酸形成的盐(例如三乙胺盐、与赖氨酸形成的盐、碱金属盐、碱土金属盐等)。
可将活性成分配制成含有治疗有效量的以上所定义的化合物和可药用载体或稀释剂的药物组合物。
该组合物可用于在哺乳动物例如人中治疗或预防由α4(α4β1和α4β7)粘着所介导的病症，特别是用于治疗或预防α4β7所介导的病症。该方法包括向哺乳动物或人类患者施用有效量的上述化合物或组合物。
该方法可用于治疗或预防炎症如类风湿性关节炎、哮喘、牛皮癣、湿疹、接触性皮炎和其它皮肤炎性疾病、糖尿病、多发性硬化、系统性红斑狼疮(SLE)、炎性肠疾病，包括溃疡性结肠炎和节段性回肠炎、涉及胃肠道或其它上皮组织如皮肤、尿道、呼吸道和关节滑膜的白细胞浸润的其它疾病。该方法优选用于治疗或预防炎性肠疾病，包括溃疡性结肠炎和节段性回肠炎。
本发明还涉及抑制带有MAdCAM-1的配体、包括α4β7整联蛋白的细胞与MAdCAM-1或其蛋白(例如细胞外结构域)相互作用的方法，该方法包括将细胞与本发明的活性成分接触。在一个实施方案中，本发明涉及抑制MAdCAM-介导的带有α4β7整联蛋白的第一种细胞与MAdCAM、例如带有MAdCAM的第二种细胞相互作用的方法，该方法包括将第一种细胞与本发明的活性成分接触。在另一个实施方案中，本发明涉及对患有与白细胞向表达分子MAdCAM-1的组织(例如内皮)募集有关之疾病的患者进行治疗的方法。
本发明的另一个实施方案是对患有与白细胞浸润到表达分子MAdCAM-1的组织有关之疾病的患者进行治疗的方法。
根据本发明的方法，将带有MAdCAM-1配体的细胞与有效量的一种或多种结构式[I]所示的抑制剂相接触。本文所用的“抑制剂”是指可以抑制(减少或防止)MAdCAM-1与配体、包括α4β7整联蛋白结合和／或可以抑制配体所介导的细胞应答激发的化合物。有效量可以是抑制量(足以抑制带有MAdCAM-1配体的细胞向MAdCAM粘着的量)。MAdCAM-1的配体包括α4β7整联蛋白，例如人α4β7整联蛋白，及其来自其它物种如小鼠的同源物(也称为α4βp或小鼠的LPAM-1)。
例如，按照本发明的方法，可以在体外和／或体内抑制天然表达MAdCAM-1配体的细胞如白细胞(例如B淋巴细胞、T淋巴细胞)或表达MAdCAM-1配体的其它细胞(例如重组细胞)向MAdCAM-1的粘着。
另一方面，本发明涉及对患有与白细胞(例如淋巴细胞、单核细胞)浸润表达分子MAdCAM-1的组织(包括白细胞在组织中的募集和／或积聚)有关之疾病的个体(如哺乳动物，例如人或其它灵长类动物)进行治疗的方法。该方法包括，向所述个体施用治疗有效量的结构式[I]的抑制剂(即一种或多种抑制剂)。例如，炎性疾病，包括与白细胞浸润胃肠道(包括与肠有关的内皮)、其它粘膜组织或表达分子MAdCAM-1的组织(例如与肠有关的组织，例如小肠和大肠的固有层血管；乳腺(例如授乳的乳腺))有关的疾病，可以按照本发明的方法治疗。同样，患有与由白细胞与表达分子MAdCAM-1的细胞(例如内皮细胞)结合所引起的白细胞浸润组织有关之疾病的个体也可以按照本发明进行治疗。
因此，可以进行治疗的疾病包括炎性肠疾病(IBD)，例如溃疡性结肠炎、节段性回肠炎以及直肠与结肠切除术和IBD后的回肠肛门吻合术后的囊炎(pouchitis)；与白细胞浸润有关的其它胃肠疾病，例如乳糜泻、非热带性口炎性腹泻、与血清反应阴性的关节病有关的肠病、淋巴细胞和移植物对抗宿主的疾病。
胰腺炎和胰岛素依赖型糖尿病是可以用本发明的方法进行治疗的其它疾病。据报道，来自NOD(非肥胖型糖尿病)小鼠以及来自BALB／c和SJL小鼠的外分泌胰腺中的某些血管可以表达MAdCAM-1。据报道，在发炎的NOD小鼠的胰岛内皮上诱导了MAdCAM-1的表达，在胰岛炎的早期阶段，MAdCAM-1主要在NOD胰岛内皮表达(Hanninen，A．等，临床研究杂志，922509-2515(1993))。此外，还观察到了表达α4β7的淋巴细胞在胰岛内的积聚，MAdCAM-1可能参与了淋巴细胞通过α4β7与发炎胰岛的血管的结合(Hanninen，A等，临床研究杂志，922509-2515(1993))。
可以按照本发明的方法进行治疗的与粘膜组织有关的炎性疾病的例子包括乳腺炎(乳腺)、胆囊炎、胆管炎或胆管周炎(胆管和肝脏周围的组织)、慢性支气管炎、慢性窦炎、哮喘和移植物对抗宿主的疾病(例如，在胃肠道中)。对于可导致间质纤维化的慢性肺炎如过敏性肺炎、胶原病(SLE和RA中)、肉样瘤病和其它特发病也可进行治疗。
据报道，可以识别α4β1整联蛋白(VLA-4)的血管细胞粘着分子-1(VCAM-1)在体内的白细胞募集中起重要作用(Silber等，临床研究杂志，931554-1563(1994))。但是，这些治疗靶点可能涉及多个器官的炎症过程，功能性的阻断可能会造成全身性的免疫功能障碍。与VCAM-1相反，MAdCAM-1主要在胃肠道和粘膜组织中表达，它可与淋巴细胞上的α4β7整联蛋白结合，并参与这些细胞向粘膜部位，例如小肠壁上的淋巴集结的复位(Hamann等，免疫学杂志，1523282-3293(1994))。作为MAdCAM-1与α4β7整联蛋白结合的抑制剂，本发明的活性成分由于对由其它受体如α4β1整联蛋白介导粘着的其它组织类型的影响所引起的副作用较少。
本文所列的不利的疾病症状可以用本发明的方法缓解。所述症状可以由不适宜的细胞粘着和／或由α4β7整联蛋白介导的释放促炎介质的细胞激活所引起。通常认为，不适宜的细胞粘着或信号传导是内皮细胞表面上的VCAM和／或MAdCAM表达增加的结果。增加的VCAM、MAdCAM和／或CS-1的表达可以由正常的炎症反应或异常的炎症状态所引起。
本发明的方法可用于评估本发明的化合物和可用于该方法的其它潜在拮抗剂对MAdCAM-1与MAdCAM-1配体在体外或体内相互作用的抑制效果。
还可以用适宜的动物模型在体内评估适用于治疗的化合物。适宜的炎症动物模型是已知的。例如，NOD小鼠可以作为胰岛素依赖型糖尿病的动物模型。CD45 RBHiSCID模型可以作为与节段性回肠炎和溃疡性结肠炎相似的小鼠模型(Powrie，F．等，免疫(Immunity)，153-562(1994))。奴役棉_(captive cotton-top tamarin)是一种新世界非人类的灵长类物种，它会经历自发的、通常是慢性的结肠炎，该结肠炎与人类的溃疡性结肠炎在临床和组织学上类似(Madara，J．L等，胃肠病学(Gastroenterology)，8813-19(1985))。 模型和使用BALB／c小鼠的其它胃肠炎症模型((DSS)-诱导的炎症模型；DSS，葡聚糖硫酸钠)。会发生与人类炎性肠疾病类似的肠损伤的IL-击倒的小鼠也是已知的(Strober，W．和Ehrhardt，R．O．，细胞，75203-205(1993))。
根据该方法，可将抑制剂单独或与其它成分，例如其它的药理学活性成分(例如柳氮磺胺吡啶，一种抗炎化合物，或甾体或其它非甾体抗炎化合物)联合向个体(例如人)给药。可将化合物在施用其它成分之前、同时或之后，以足以减少或防止MAdCAM介导的与MAdCAM-1配体如人α4β7结合的量给药。
活性成分的有效量可以通过适宜的途径以单剂量或多剂量给药。有效量是足以获得所需的治疗和／或预防效果的治疗有效量(例如足以减少或防止MAdCAM介导的与MAdCAM配体结合的量)，从而抑制白细胞粘着和浸润以及有关的细胞应答。用于治疗、诊断或预防的本发明活性成分的适宜剂量可以通过本领域已知的方法确定，并取决于，例如个体的年龄、敏感性、耐受性和总体健康情况。
本发明的活性成分或其可药用盐既可以通过口服给药，也可以通过胃肠外给药，并可以以适宜的药物制剂如片剂、颗粒剂、胶囊、散剂、注射剂和吸入剂的形式通过常规方法使用。
本发明活性成分或其可药用盐的剂量根据给药方法、患者的年龄、体重和状况而改变，但每日剂量通常优选为约0．1-100mg／kg／天，特别优选1-100mg／kg／天。药物组合物如上所述，可将式[I]的活性成分配制成药物组合物。在确定式[I]化合物是否适于治疗给定的疾病时，必须考虑所涉及的具体疾病、其严重程度、以及所治疗患者的年龄、性别、体重和状况，这些可由主治医师进行确定。
对于药物应用，获得治疗效果所需的式[I]化合物的量会随着具体的化合物、给药途径、所治疗的患者以及所治疗的具体疾病而改变。对于患有或易患任何上述病症的哺乳动物患者，式[I]化合物或其可药用盐的适宜每日剂量为0．1mg-100mg式[I]化合物／kg哺乳动物患者的体重。对于全身性给药，剂量可以在0．5-100mg化合物／kg体重的范围内，首选的剂量为0．5-50mg／kg哺乳动物体重，每日给药2-3次。对于局部给药，例如对皮肤或眼给药，适宜的剂量可以在0．1μg-100μg化合物／kg的范围内，一般约为0．1μg／kg。
对于口服给药，式[I]化合物或其生理可接收盐的适宜剂量可以如前一段所述，但优选为1mg-50mg化合物／kg，首选的剂量为5mg-25mg／kg哺乳动物体重，例如1-10mg／kg。首选本发明所包括的口服给药的组合物的单位剂量含有低于约1．0g的式[I]化合物。
可以理解，普通的医师和兽医可以很容易地确定预防或阻止所治疗的疾病发展的式[I]化合物的有效量。在此过程中，医师或兽医可以首先采用相对较低的剂量，然后逐渐增加剂量直至获得最大的响应值。
可将本发明的化合物和组合物向患有本文所列之病症的患者以能够完全或部分缓解所述病症的不利症状的量给药。所述症状可以由不适宜的细胞粘着或由α4β7整联蛋白介导的释放促炎介质的细胞激活所引起。通常认为，不适宜的细胞粘着或信号传导是内皮细胞表面上的VCAM-1和／或MAdCAM表达增加的结果。增加的VCAM-1、MAdCAM和／或CS-1的表达可以由正常的炎症反应或异常的炎症状态所引起。在各种情况下，有效剂量的本发明化合物均可以减少由于内皮细胞表达VCAM-1和／或MAdCAM增加所引起的细胞粘着的增加。在疾病状态下观察到粘着减少50％可以认为是粘着的有效减少。更优选来自体内的减少达到90％。首选有效剂量可以消除由VCAM-1、MAdCAM和／或CS-1相互作用所介导的粘着。临床上，在某些情况中，化合物的效果可以表现在白细胞浸润到组织或损伤部位的减少。为了达到治疗效果，可以施用本发明的化合物或组合物以提供可以有效减少或消除不适宜的细胞粘着或不适宜的细胞激活的剂量，以缓解不利的症状。
尽管可以将活性成分单独给药，但优选将其以含有式[I]化合物和可药用载体的药物制剂的形式提供。所述制剂构成了本发明的另一个特点。
本发明的制剂，包括人用和兽药用的，含有式[I]的活性成分、可药用载体和选择性的已知可以有效地治疗所遇到的疾病或病症的其它治疗成分。就与制剂中的其它成分的相容性而言，载体必须是“可接收的”并且对使用者无害。
制剂包括适于口服给药、肺部给药、眼部给药、直肠给药、胃肠外(包括皮下、肌肉内和静脉内)给药、关节内给药、局部给药、鼻吸入给药(例如使用气雾剂)或颊部给药的形式。应当理解，所述制剂包括本领域已知的长效制剂。口服和胃肠外给药是优选的给药方式。
制剂可以以单位剂量的形式存在并可以通过制药领域熟知的方法制备。所有的方法均可以包括将活性成分与由一种或多种辅助成分组成的载体混合的步骤。通常，制剂可以通过将活性成分与液体载体或细分散的固体载体或二者的混合物均匀、紧密地混合，然后根据需要将产品成型成所需的形式而制备。
适于口服给药的本发明制剂可以是含有预定量粉末或颗粒形式活性成分的分散单元形式，例如胶囊、扁囊剂、片剂或锭剂；在含水液体中的溶液或混悬液的形式。用于其它用途的制剂可以是非水液体；水包油乳液或油包水乳液；气雾剂；霜剂或软膏的形式或浸渗到用于向所需患者经皮给药活性成分的透皮贴剂中的形式。本发明组合物的活性成分还可以以大丸剂、干药糖剂或糊剂的形式向所需患者给药。
医师可以参考“Remington药物科学与实践(The Science and Practice ofPharmacy)”，第19版(1995，Philadelphia College of Pharmacy and Science)作为关于药物制剂的综合书籍。
根据本发明，新化合物[I]可以通过如下方法制备。方法A (其中R4a是酯基，其它符号如上所定义)式[I]化合物或其可药用盐可以通过如下方法制备(1)将式[II]化合物、其盐或其活泼衍生物与式[III]化合物或其盐缩合，(2)如需要，将式[Ia]化合物的酯基转变成羧基，然后
(3)如需要，将所得化合物的羧基转变成酯基、酰胺基团、四唑基或其可药用盐。
化合物[II]和／或[III]的盐包括，例如与无机酸的盐(例如三氟乙酸盐、盐酸盐、硫酸盐)、与无机碱的盐(例如碱金属盐如钠盐或钾盐，碱土金属盐如钡盐或钙盐)。
(1)缩合反应可以通过用于普通酰胺键合成的常规方法来完成。
化合物[II]或其盐与化合物[III]或其盐的缩合反应在缩合剂的存在下、在含或不含碱以及存在适宜溶剂或不存在溶剂的条件下进行。缩合剂可以选自可用于常规酰胺键合成的缩合剂中的任意一种，例如BOP-Cl、BOP试剂、DCC、EDC或CDI。
碱可以选自有机碱(例如DIEA、DMAP、DBU、Et3N)、碱金属氢化物(例如氢化钠NaH、氢化锂LiH)、碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾)、碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾)、碱金属氨化物(例如氨基钠)、碱金属醇化物(例如甲醇钠、甲醇钾)、低级烷基碱金属盐(例如正丁基锂、叔丁基锂)、碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾)、碱土金属氢氧化物(例如氢氧化钡)等。
溶剂可以是不会影响缩合反应的溶剂中的任意一种，例如二氯甲烷、THF、DMF或其混合物。反应在0℃至室温的温度下进行，优选在室温下进行。
化合物[III]或其盐与化合物[II]的活泼衍生物，例如酰卤(例如酰氯)、活泼酯(与对硝基苯酚形成的酯)、酸酐、与其它羧酸形成的混合酸酐(例如与乙酸的混合酸酐)等的缩合反应在含或不含碱、存在或不存在溶剂的条件下进行。
碱可以选自有机碱(例如DIEA、DMAP、DBU、Et3N)、碱金属氢化物(例如氢化钠NaH、氢化锂LiH)、碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾)、碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾)、碱金属氨化物(例如氨基钠)、碱金属醇化物(例如甲醇钠、甲醇钾)、低级烷基碱金属盐(例如正丁基锂、叔丁基锂)、碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾)、碱土金属氢氧化物(例如氢氧化钡)等。
溶剂可以是不会影响缩合反应的溶剂中的任意一种，例如二氯甲烷、C2H4Cl2、乙醚、THF、DMF、CH3CN、DMSO、苯、甲苯或其混合物。反应在-30℃至100℃的温度下进行。
(2)将酯基转变成羧基可以通过常规的方法进行，所用方法的选择取决于所要除去的酯基的类型，例如，用碱(例如氢氧化锂、氢氧化钠)或酸(例如盐酸)水解，用酸(例如TFA)处理，用催化剂(例如钯碳)催化还原等。酯基可以选自常规的酯，例如低级烷基酯、低级链烯基酯、低级链炔基酯、芳基-低级烷基酯(例如苄酯)、芳基酯(例如苯酯)等。
(3)将羧基转变成酯基、酰胺基团或四唑基或将化合物转变成可药用盐可以通过常规的方法来完成。具体地讲，将羧基转变成酯基或酰胺基团可以按照与方法A-(1)所述类似的方式进行。将羧基转变成四唑基将在以下处理法N中详细描述。 (其中X1是离去基，其它符号如上所定义)。
式[I]化合物可以通过如下方法制备(1)将式[IV]化合物与式[V]化合物反应，(2)如需要，将式[Ia]化合物的酯基转变成羧基，然后(3)如需要，将所得化合物的羧基转变成酯基、酰胺基团、四唑基或其可药用盐。
离去基X1的例子可以是卤原子和三氟甲磺酰氧基。
(1)偶联反应可以通过常规的芳基偶联方法，例如Suzuki偶联法(Suzuki偶联法参见(a)Suzuki等，合成通讯(Synth．Commun．)1981，11，513，(b)Suzuki，纯粹和应用化学(Pure and Appl．Chem．)1985，57，1749-1758，(c)Suzuki等，化学评论(Chem．Rev．)1995，95，2457-2483，(d)Shieh等，有机化学杂志(J．Org．Chem．)1992，57，379-381，(e)Martin等，Acta ChemicaScandinavica，1993，47，221-230)。
偶联反应可以在例如室温至100℃的温度下、优选80℃至100℃的温度下、在四(三苯膦)钯和碱(例如无机碱如碳酸钾)的存在下在有机溶剂中进行。有机溶剂可以是不会影响偶联反应的溶剂中的任意一种，例如甲苯、DME、DMF、水或其混合物。
(2)将酯基转变成羧基可以按照方法A-(2)进行。
(3)将羧基转变成酯基、酰胺基团、四唑基或可药用盐可以按照方法A-(3)进行。 (其中的符号如上所定义)。
式[I]化合物还可以通过如下方法制备(1)将化合物[IV]转变成相应的有机锡化合物(例如式[VII]的化合物)，(2)将化合物[VII]与式[VIII]的化合物反应R6-X [VIII]其中X是离去基，R6如上所定义，(3)如需要，将式[Ia]化合物的酯基转变成羧基，然后(4)如需要，将所得化合物的羧基转变成酯基、酰胺基团、四唑基或其可药用盐。
离去基X的例子可以是卤原子和三氟甲磺酰氧基。
(1)将化合物[IV]转变成有机锡化合物[VII]可以通过将化合物[IV]与六烷基二锡(例如六甲基二锡)在室温至150℃、优选80℃至110℃的温度下、在四(三苯膦)钯和添加剂(例如氯化锂)的存在下在有机溶剂中反应来完成。有机溶剂可以是不会影响偶联反应的溶剂中的任意一种，例如二氧六环、甲苯、DME、DMF、水或其混合物。
(2)偶联反应可以通过常规的芳基偶联方法，例如Stille偶联法(Stille偶联法参见Stille等，Angew．Chem．Int．Ed．Engl．，25，508(1986))来完成。
偶联反应可以在室温至150℃、优选80℃至120℃的温度下、在在四(三苯膦)钯的存在下在有机溶剂中进行。有机溶剂可以是不会影响偶联反应的溶剂中的任意一种，例如甲苯、DME、DMF、水或其混合物。
(3)将酯基转变成羧基可以按照方法A-(2)进行。
(4)将羧基转变成酯基、酰胺基团、四唑基或可药用盐可以按照方法A-(3)进行。
化合物[IV]可以通过将式[IIa]化合物 其中Y是卤原子，其它符号如上所定义，与式[IIIa]化合物 其中的符号如上所定义，或其盐通过用于一般肽合成的常规方法缩合而制备，所述常规方法如以上化合物[III]或其盐与化合物[II]的活泼衍生物(例如酰卤)的缩合反应所述。
化合物[IV]还可以通过如下方法制备(1)将化合物[IIa]与式[IIIb]化合物或其盐按照与以上描述类似的方式缩合 其中的符号如上所定义，(2)将所得化合物的羟基通过常规方法转变成离去基。例如，将羟基转变成三氟甲磺酰氧基可以通过用三氟甲磺酸酐在0℃下、在碱(例如吡啶、三乙胺、DIEA)的存在下在有机溶剂(例如二氯甲烷、THF或其混合物)中处理来完成。
化合物[III]可以通过如下方法制备(1)将式[VIa]化合物 其中P是氨基保护基，其它符号如上所定义，与化合物[V]通过常规的芳基偶联方法(Suzuki偶联法)缩合，(2)从所得化合物的氨基上脱除保护基。
氨基保护基可以选自常规的氨基保护基，例如取代或未取代的芳基-低级烷氧羰基(例如苄氧羰基、对-硝基苄氧羰基)、低级烷氧羰基(例如叔丁氧羰基)等。
氨基保护基的脱除可以通过常规方法来完成，所用方法的选择取决于所要除去的保护基的类型，例如，用催化剂(例如钯碳)催化还原、用酸(例如TFA)处理等。
缩合反应可以按照与化合物[IV]和[V]的偶联反应所述相似的方式进行。
其中X1是三氟甲磺酰氧基的化合物[VIa]可以通过将式[VIb]化合物 其中的符号如上所定义，与三氟甲磺酸酐按照与制备化合物[IV]所述类似的方式反应而制备。
化合物[V]可以通过常规方法制备(参见，例如(a)Kuivila等，美国化学会志(J．Am．Chem．Soc．)，1961，83，2159；(b)Gerrard，硼的化学；AcademicPressNew York，1961；(c)Muetterties，硼的化学及其化合物WileyNewYork，1967；(d)Alamansa等，美国化学会志，1994，116，11723-11736)(1)将取代或未取代的芳基锂或取代或未取代的杂芳基锂与硼酸三甲酯在-100℃至室温的温度下、在有机溶剂(例如乙醚、THF或其混合物)中反应，(2)将得到的化合物通过常规的方法水解。
水解可以在室温下、在有机溶剂(例如乙醚、THF或其混合物)中、在弱酸(例如乙酸或柠檬酸)和水的存在下进行。
本发明的化合物[I]可以相互转变。将一种化合物[I]转变成另一种化合物[I]可以在有机溶剂中进行，并根据其取代基的类型选择如下处理法(处理法A至K)之一。有机溶剂可以是不会影响所述处理法的溶剂中的任意一种。处理法A羰基的还原其中基团R1、R2、R3、R5或R6的取代基是羟基-低级烷基如羟甲基或式低级烷基-CH(OH)-的基团的化合物[I]可以通过将其中相应的基团R1、R2、R3、R5或R6的取代基是羧基、甲酰基或式低级烷基-CO-的基团的化合物[I]还原而制备。还原反应可以通过常规方法用还原剂如硼烷、碱金属硼氢化物(例如硼氢化钠)等在0℃至室温下、在有机溶剂如甲醇、乙醇、THF或其混合物中进行。处理法B甲酰基的氧化其中基团R1、R2、R3、R5或R6的取代基是羧基的化合物[I]可以通过将其中相应的基团R1、R2、R3、R5或R6的取代基是甲酰基的化合物[I]氧化而制备。氧化反应可以通过常规方法用氧化剂如高锰酸钾等在0℃至50℃、优选30℃至50℃下、在有机溶剂如丙酮、水或其混合物中进行。处理法C硝基的还原其中基团R1、R2、R3、R5或R6的取代基是氨基或带有氨基的化合物[I]可以通过将其中相应的基团R1、R2、R3、R5或R6的取代基是硝基或带有硝基的化合物[I]还原而制备。还原反应可以通过常规的方法进行，例如1)用催化剂如阮内镍或钯炭(palladium on activated carbon)等在氢气氛下及室温下、在有机溶剂如甲醇、水或其混合物中催化还原，2)用金属和无机酸如Fe／HCl、Sn／HCl、SnCl2／HCl等进行化学还原，或3)用还原剂如Na2S2O4在适宜的溶剂如甲醇、乙醇、水或其混合物中或不存在溶剂的条件下、在0℃至80℃的温度下还原。处理法D保护基的脱除(D-1)其中基团R1、R2、R3、R5或R6的取代基是氨基或带有氨基的化合物[I]可以通过将其中相应的基团R1、R2、R3、R5或R6的取代基是N-保护的氨基或带有N-保护的氨基并且保护基是常规的氨基保护基如苄氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、烯丙基等的化合物[I]的氨基脱保护而制备。脱保护反应可以通过常规的方法进行，所用方法的选择取决于所要脱除的保护基的类型，例如，1)用催化剂如钯活炭在氢气氛下催化还原，2)用酸如氯化氢或TFA处理，3)用胺如哌啶处理，4)用催化剂如Wilkinson’s催化剂在室温或加热的条件下、在有机溶剂如二氯甲烷、THF、甲醇、乙醇和MeCN中或不存在有机溶剂的条件下处理。
(D-2)其中基团R1、R2、R3、R5或R6的取代基是氨磺酰基的化合物[I]可以通过将其中相应的基团R1、R2、R3、R5或R6的取代基是N-保护的氨磺酰基并且保护基是常规的氨磺酰基保护基如叔丁基等的化合物[I]脱保护而制备。脱保护反应可以通过常规的方法进行，所用方法的选择取决于所要脱除的保护基的类型，例如，用酸如TFA在室温下在有机溶剂如二氯甲烷中或不存在有机溶剂的条件下处理。
(D-3)其中基团R1、R2、R3、R5或R6的取代基是羧基或带有羧基的化合物[I]可以通过将其中相应的基团R1、R2、R3、R5或R6的取代基是保护的羧基或带有保护的羧基并且保护基是常规的羧基保护基如低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、芳基-低级烷基、芳基等的化合物[I]脱保护而制备。脱保护反应可以通过常规的方法进行，所用方法的选择取决于所要脱除的保护基的类型，例如，用碱(例如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾)或酸(例如盐酸)水解，用酸(例如TFA)处理，用催化剂(例如钯碳)催化还原等，反应在室温下、在有机溶剂(例如甲醇、乙醇或THF)中或不存在有机溶剂的条件下进行。
(D-4)其中基团R1、R2、R3、R5或R6的取代基是羟基或带有羟基的化合物[I]可以通过将其中相应的基团R1、R2、R3、R5或R6的取代基是保护的羟基或带有保护的羟基并且保护基是常规的羟基保护基如甲基、甲氧基甲基、四氢吡喃基等的化合物[I]脱保护而制备。脱保护反应可以通过常规的方法进行，所用方法的选择取决于所要脱除的保护基的类型，例如，用BBr3处理使甲氧基脱甲基化，用氯化氢在-78℃至室温的温度下在有机溶剂如二氯甲烷和甲醇中处理除去甲氧基甲基。处理法E氨基的酰化(E-1)其中基团R1、R2、R3、R5或R6的取代基是N-酰基氨基，例如低级链烷酰基氨基、低级烷氧羰基氨基、芳基羰基氨基、氯磺酰基氨基甲酰基氨基(例如3-氯磺酰基脲基)、低级烷基氨基甲酰基氨基(例如3-(低级烷基)脲基)、取代或未取代的芳基氨基甲酰基氨基(例如3-(取代或未取代的芳基)脲基)、(取代或未取代的低级烷基)硫代氨基甲酰基氨基(例如3-(低级烷基)硫脲基、3-(苯基-低级烷基)硫脲基)的化合物[I]可以通过将其中相应的基团R1、R2、R3、R5或R6的取代基是氨基的化合物[I]N-酰基化而制备。N-酰基化反应可以通过常规的方法，用1)酰化试剂，例如，低级链烷酰卤、低级链烷酸酐、卤代甲酸低级烷基酯如氯甲酸低级烷基酯、芳基羰酰卤、氯代磺酰基异氰酸酯、低级烷基异氰酸酯、取代或未取代的芳基异氰酸酯或低级烷基异氰酸酯进行，或2)当制备低级烷氧羰基氨基、(低级烷基)氨基甲酰基氨基、取代或未取代的芳基氨基甲酰基氨基、(取代或未取代的低级烷基)硫代氨基甲酰基氨基时，用缩合剂如CDI、硫代CDI和所需的胺或醇，在0℃至100℃、优选室温至90℃的温度下，在存在碱(例如DIEA、DMAP、吡啶、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾)或不存在碱的条件下、在有机溶剂(例如THF、CH3CN、二氯甲烷、DMF、甲苯、丙酮及其混合物)中进行。
(E-2)其中基团R1、R2、R3、R5或R6的取代基是N-(低级链烷磺酰)氨基(例如甲磺酰氨基)、N-(取代或未取代的芳基磺酰基)氨基(例如对甲苯磺酰氨基、苯磺酰氨基)或N-(取代或未取代的杂芳基磺酰基)氨基(例如喹啉磺酰氨基)的化合物[I]可以通过将其中相应的基团R1、R2、R3、R5或R6的取代基是氨基的化合物[I]N-磺酰基化而制备。N-磺酰基化反应可以通过常规的方法，用低级链烷磺酰卤化物或取代或未取代的芳基磺酰基卤化物或取代或未取代的杂芳基磺酰基卤化物在碱(例如吡啶、DMAP、三乙胺、DIEA、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾)的存在下、在0℃至室温、优选室温下、在有机溶剂(例如二氯甲烷、THF、DMF、CH3CN、甲苯、丙酮及其混合物)中进行。
(E-3)其中基团R1、R2、R3、R5或R6的取代基是脲基的化合物[I]可以通过将其中相应的基团R1、R2、R3、R5或R6的取代基是3-氯磺酰基脲基的化合物[I]水解而制备。水解可以用碱(例如氢氧化锂、氢氧化钠等)或酸(例如盐酸)在室温下、在适宜的溶剂(例如THF、CH3CN、水)或其混合物中进行。处理法F羟基的烷基化其中基团R1、R2、R3、R5或R6的取代基是取代或未取代的低级烷氧基，例如取代或未取代的杂环烷基-低级烷氧基(例如取代或未取代的哌啶基-低级烷氧基或取代或未取代的吡咯烷基-低级烷氧基)、芳基-低级烷氧基、杂芳基-低级烷氧基(例如吡啶基-低级烷氧基、取代或未取代的噻唑基-低级烷氧基、取代或未取代的异噁唑基-低级烷氧基、取代或未取代的噻吩基-低级烷氧基)、低级烷氧羰基-低级烷氧基、羧基-低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、氰基-低级烷氧基或低级烷氧基的化合物[I]可以通过将其中相应的基团R1、R2、R3、R5或R6的取代基是羟基的化合物[I]烷基化而制备，然后根据需要通过常规方法脱除羧基或羟基的保护基。烷基化反应可以用不带取代基的卤代低级烷烃(例如碘甲烷)或带有取代基如取代或未取代的芳基(例如未取代的芳基-低级烷基卤化物如溴苄)、取代或未取代的杂芳基(例如取代或未取代的杂芳基-低级烷基卤化物如吡啶基甲基溴化物、异噁唑基甲基溴化物、噻唑基甲基溴化物)、杂环烷基(例如取代的杂环烷基-低级烷基卤化物如N-低级烷基吡咯烷基-低级烷基溴化物、N-低级烷基哌啶基-低级烷基溴化物)、低级烷氧羰基(例如卤代链烷酸低级烷基酯如溴乙酸甲酯)或氰基(例如溴乙腈)的卤代低级烷烃在碱(例如三乙胺、DIEA、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯)的存在下、在室温至50℃的温度下在有机溶剂(例如二氯甲烷、THF、DMF、CH3CN、甲苯)中进行。
烷基化反应还可以用常规的烷基化方法，例如Mitsunobu反应来进行(Mitsunobu反应参见(a)Mitsunobu，合成(Synthesis)，1-28，(1981)，(b)Hughes，有机反应(Organic Reactions)，42，335(1992)，(c)Mitsuhashi等，美国化学会志，94，26(1972))。处理法G羟基的卤化其中基团R1、R2、R3、R5或R6的取代基是卤代低级烷基的化合物[I]可以通过将其中相应的基团R1、R2、R3、R5或R6的取代基是羟基低级烷基的化合物[I]卤化而制备。卤化反应可以通过常规的方法用例如四卤代甲烷(例如CBr4)和三苯膦在室温下、在有机溶剂(例如二氯甲烷)中进行。
处理法H将卤代烷基转变成烷氧基烷基其中基团R1、R2、R3、R5或R6的取代基是低级烷氧基-低级烷基的化合物[I]可以通过将其中相应的基团R1、R2、R3、R5或R6的取代基是卤代低级烷基的化合物[I]与碱金属低级醇化物(例如甲醇钠)在室温下、在有机溶剂(如DMF、THF、CH3CN)中反应而制备。处理法I将羧基转变成氨基甲酰基其中基团R1、R2、R3、R5或R6的取代基是取代或未取代的氨基甲酰基(例如N-低级烷基氨基甲酰基、N，N-(低级烷基)(低级烷基)氨基甲酰基、N-(羟基-低级烷基)氨基甲酰基、N-(吗啉基-低级烷基)氨基甲酰基、N-(芳基-低级烷基)氨基甲酰基、N-(低级链烷磺酰)氨基甲酰基、羟基氨基甲酰基、氨基甲酰基)的化合物[I]可以通过将其中相应的基团R1、R2、R3、R5或R6的取代基是羧基的化合物[I]与取代或未取代的胺(例如低级烷基胺、N，N-(低级烷基)(低级烷基)胺、(羟基-低级烷基)胺、(吗啉基-低级烷基)胺、(芳基-低级烷基)胺、羟胺、氨)或低级烷基磺酰胺缩合而制备。
缩合反应可以通过如化合物[II]和[III]的缩合反应所述的用于一般肽合成的常规方法来完成。处理法J还原烷基化(J-1)其中基团R1、R2、R3、R5或R6的取代基是氨基-低级烷基、低级烷基氨基-低级烷基或芳基氨基-低级烷基的化合物[I]可以通过将相应的氨、低级烷基胺或芳基胺用其中相应的基团R1、R2、R3、R5或R6的取代基是甲酰基的化合物[I]还原烷基化而制备。还原烷基化反应可以通过常规方法，用还原剂(例如氰基硼氢化钠)和酸(例如HCl)在室温下、在有机溶剂(例如甲醇、THF、二氧六环或其混合物)中进行。
(J-2)其中基团R1、R2、R3、R5或R6的取代基是N，N-二甲基氨基的化合物[I]可以通过将其中相应的基团R1、R2、R3、R5或R6的取代基是氨基的化合物[I]还原烷基化而制备。还原烷基化反应可以通过常规方法，用甲醛、还原剂(例如氰基硼氢化钠)和酸(例如HCl)在室温下、在有机溶剂(例如甲醇、乙醇、THF、二氧六环)或水或其混合物中进行。处理法KWittig反应其中基团R1、R2、R3、R5或R6的取代基是低级烷氧羰基-乙烯基的化合物[I]可以通过将其中相应的基团R1、R2、R3、R5或R6的取代基是甲酰基的化合物[I]进行Wittig反应来制备。Wittig反应可以通过常规方法，用例如(三苯基亚正膦基)-乙酸低级烷基酯在50℃至100℃的温度下、在有机溶剂(例如甲苯、THF)中进行。处理法L将卤代烷基转变成氨基烷基其中基团R1、R2、R3、R5或R6的取代基是被取代或未取代的氨基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的吗啉基、可被氧化的硫代吗啉基、取代或未取代的哌嗪基或取代或未取代的吡咯烷基所取代的低级烷基的化合物[I]可以通过将其中相应的基团R1、R2、R3、R5或R6的取代基是卤代低级烷基的化合物[I]与所需的胺在室温或冷却的条件下、在有机溶剂(例如DMF、THF、二氯甲烷)中或不存在溶剂的条件下、在存在或不存在碱如三乙胺、DIEA的条件下反应而制备。
具体地讲，其中R1和R5是氢原子、R2和R3是卤原子、R6是被低级烷氧基和低级烷基取代的苯基(其中的低级烷基被选自取代或未取代的氨基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的哌嗪基和取代或未取代的吡咯烷基的基团所取代)的化合物[I]可以通过将其中R1和R5是氢原子、R2和R3是卤原子、R6是被低级烷氧基和卤代-低级烷基取代的苯基的化合物[I]与所需的胺如取代或未取代的氨、取代或未取代的哌啶、取代或未取代的吗啉、取代或未取代的哌嗪和取代或未取代的吡咯烷反应而制备。反应可以按照以上描述进行。处理法M将羰基转变成硫代羰基其中Z是硫原子的化合物可以通过将其中Z是氧原子的化合物[I]与Lawesson’s剂在适宜的有机溶剂(例如甲苯、二甲苯)中、在50℃-150℃的温度下反应来制备。处理法N将羧基转变成四唑基其中R4是四唑基的化合物[I]可以从其中R4是羧基的化合物[I]按照药物化学杂志(J．Med．Chem．)，41，1513-1518，1998中描述的方法制备。该方法可以用如下反应路线简要描述 处理法O将羧基转变成烷氧羰基其中基团R1、R2、R3、R5或R6的取代基是取代或未取代的低级烷氧羰基的化合物[I]可以通过将其中相应的基团R1、R2、R3、R5或R6的取代基是羧基的化合物[I]与取代或未取代的醇(例如卤代-低级醇、吡啶基-低级醇、(低级烷基氨基)-低级醇、低级烷氧基-低级醇)缩合而制备。
缩合反应可以通过方法A-(3)所述的用于一般酯合成的常规方法进行。处理法P羟基的还原其中基团R1、R2、R3、R5或R6的取代基是低级烷基的化合物[I]可以通过将其中相应的基团R1、R2、R3、R5或R6的取代基是羟基-低级烷基的化合物[I]还原而制备。还原反应可以用还原剂如硅烷化合物(例如Et3SiH)在Lewis酸(例如BF3、TiCl4)的存在下、在适宜的有机溶剂(例如MeCN、二氯甲烷、THF)中、在0℃至-78℃的温度下进行。处理法Q苯基的卤化其中R6是取代或未取代的卤代苯基的化合物[I]可以通过将其中R6是取代或未取代的苯基的化合物[I]与卤化试剂(例如Bu4NBr3、3，5二氯-1-氟吡啶三氟甲磺酸盐)在适宜的溶剂(例如MeCN、二氯甲烷、THF)中、在室温或加热的条件下反应而制备。处理法R苯基的硝化其中R6是取代或未取代的硝基-苯基的化合物[I]可以通过将其中R6是取代或未取代的苯基的化合物[I]与HNO3在适宜的溶剂(例如THF、MeCN、甲醇、乙醇)中、在室温至100℃的温度下反应而制备。处理法S将苯基转变成氨基甲酰基-苯基其中R6是取代或未取代的氨基甲酰基-苯基的化合物[I]可以通过1)将其中R6是取代或未取代的苯基的化合物[I]与氯代磺酰基异氰酸酯反应，然后2)将得到的化合物水解而制备。化合物[I]与异氰酸酯的反应可以在适宜的溶剂(例如MeCN、二氯甲烷、THF)中、在0℃至室温下进行。水解可以用酸(例如HCl、HNO3、H2SO4)在适宜的溶剂(例如MeCN、水)中、在室温至100℃的温度下进行。处理法T将链烷酰基转变成亚氨基-烷基其中基团R1、R2、R3、R5或R6的取代基是(羟基亚氨基)-低级烷基或(低级烷氧基亚氨基)-低级烷基的化合物[I]可以通过将其中相应的基团R1、R2、R3、R5或R6的取代基是低级链烷酰基的化合物[I]与羟胺或低级烷氧基胺在适宜的溶剂如低级醇(例如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇)和MeCN中、在碱如碱金属乙酸盐(例如乙酸钠)的存在下、在室温或加热的条件下反应而制备。处理法U将卤原子转变成杂环基团其中R1、R2或R3是取代或未取代的杂环基团的化合物[I]可以通过将其中相应的R1、R2或R3是卤原子的化合物[I]与(取代或未取代的杂环)硼酸用常规的芳基偶联方法(例如Suzuki偶联法)反应而制备。偶联反应可以按照方法A中描述的步骤进行。
处理法V硫原子的氧化其中R6基团的取代基是低级烷基亚磺酰基、低级链烷磺酰、硫代吗啉-低级烷基S-氧化物基团、硫代吗啉-低级烷基S，S-二氧化物基团的化合物[I]可以通过将其中R6基团的相应取代基是低级烷硫基或硫代吗啉-低级烷基的化合物[I]与氧化剂如过酸(例如mCPBA、H2O2、AcOOH、PhCOOOH)在适宜的溶剂(例如二氯甲烷)中、在室温或冷却的条件下反应而制备。处理法W羟基-低级烷基的亚胺酸化其中R1、R2、R3或R6基团的取代基是被琥珀酰亚氨基或被低级烷基选择性取代的2，5-二氧代-1-咪唑烷基取代的低级烷基的化合物[I]可以通过将其中相应的R1、R2、R3或R6基团的取代基是羟基-低级烷基的化合物[I]亚胺酸化而制备。亚胺酸化反应可以用常规方法如Mitsumbu反应来进行(Mitsumbu反应参见方法F)。反应可以通过将化合物[I]与偶氮二甲酸二(低级烷基)酯(例如偶氮二甲酸二乙酯)、三(低级烷基)-或三芳基膦(例如三苯膦)和所需的酰亚胺(例如琥珀酰亚胺或被低级烷基选择性取代的乙内酰脲)在适宜的有机溶剂(例如乙醚和THF)中、在-20℃至50℃的温度下反应来完成。
通过以下实施例来说明本发明的活性成分，但本发明并不受这些实施例的限定。实施例实施例1N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(1A)和N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸(1B)。
1)氮气氛下，将吡啶(3．58ml)加入到N-(叔丁氧羰基)-L-酪氨酸甲酯(4．36g)的无水二氯甲烷(100mL)溶液中。将溶液冷却至0℃并在搅拌下滴加三氟甲磺酸酐(3mL)。加料结束后，移走冰浴并将混合物室温搅拌3小时。将混合物依次用水、1N盐酸和水洗涤。最后将得到的二氯甲烷溶液用碳酸氢钠洗涤，然后用水洗涤，用硫酸镁干燥然后蒸发。将残余物通过快速柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂甲苯／乙酸乙酯9∶1)得到N-(叔丁氧羰基)-O-(三氟甲磺酰基)-L-酪氨酸甲酯(6．2g)。
ESMSm／z500(MH+)。
2)氮气氛下，向2-甲氧基苯硼酸(0．446g)和无水碳酸钾(0．84g)在甲苯／DMF(25mL／2．5mL)中的混合物中加入以上得到的产物(1．0g)的5mL甲苯溶液。加入Pd(PPh3)4(0．48g)并将混合物于80℃加热24小时。将混合物冷却，用硅藻土过滤并蒸发。将残余物加入乙酸乙酯中并用水洗涤。将有机层干燥(硫酸镁)，蒸发，然后将粗产物通过快速柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂乙酸乙酯／己烷1／3)得到N-(叔丁氧羰基)-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(0．64g)。ESMSm／z386(MH+)。
3)向以上得到的产物(2．97g)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入TFA(20mL)并将混合物搅拌1．5小时。将溶液蒸发。将残余物溶于二氯甲烷(20mL)并将溶液蒸发。将该过程重复一次，最后将残余物在高真空下干燥得到4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯的TFA盐(2．93g)。ESMSm／z500(MH+)。
4)0℃下，向以上得到的产物(2．3g)在含有DIEA(2．24g)的二氯甲烷(30mL)溶液中于搅拌下加入2，6-二氯苯甲酰氯(0．99mL)。将混合物升温至室温并搅拌24小时。将混合物依次用水、1N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。将得到的二氯甲烷溶液干燥(硫酸镁)，蒸发，将粗产物通过快速柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂乙酸乙酯／己烷1／4)得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(1．64g)(1A)。ESMSm／z 458(MH+)。
5)将以上得到的产物(0．1g)溶于THF／甲醇(5mL／2mL)的混合物。加入氢氧化锂(一水合物，14mg)的2mL水溶液并将混合物室温搅拌3小时。将混合物蒸发并将残余物用水处理。将得到的混合物用1N盐酸调至pH2并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥并蒸发得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸(0．08g)(1B)。ESMSm／z 444(MH+)。mp．211℃。实施例2N-[(S)-2-苯基丙酰基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)将4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(0．03g)、(S)-2-苯基丙酸(0．014g)、EDC(0．02g)、HOBT(0．021g)和DIEA(0．034mL)在DMF(5mL)中的混合物室温搅拌18小时。蒸除DMF并将残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层蒸发并依次用10％柠檬酸、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将得到的有机层干燥(硫酸镁)，蒸发并将残余物通过快速柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂二氯甲烷／乙酸乙酯9∶1)得到N-[(S)-2-苯基丙酰基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(0．031g)。ESMSm／z 417(MH+)。
2)将以上得到的产物(0．031g)溶于THF／甲醇(3mL／0．3mL)的混合物。加入2N氢氧化锂(0．07mL)并将混合物室温搅拌3小时。将混合物蒸发并将残余物用水处理。将得到的混合物用1N盐酸调至pH2并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥并蒸发得到标题化合物(0．02g)。ESMSm／z403(MH+)。实施例3N-(2，6-二氟苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)将2，6-二甲氧基苯硼酸(0．5g)溶于DME(10mL)。向溶液中加入碳酸钾(0．7g)、N-(叔丁氧羰基)-O-(三氟甲磺酰基)-L-酪氨酸甲酯(0．4g)、Pd(PPh3)4(0．6g)和水(0．2mL)。将形成的混合物于80℃加热过夜。向混合物中依次加入乙酸乙酯和水。将乙酸乙酯层干燥(硫酸镁)并蒸发。将残余物通过快速柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂乙酸乙酯／己烷1∶2)得到N-(叔丁氧羰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(380mg)。
2)向以上得到的产物中加入三氟乙酸(5mL)并将混合物室温搅拌4小时。减压蒸除过量的三氟乙酸。将残余物溶于二氯甲烷并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相干燥(硫酸镁)然后蒸发得到4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(260mg)。
3)将以上得到的产物(140mg)溶于无水二氯甲烷(10mL)。向混合物中加入三乙胺(0．15mL)和2，6-二氟苯甲酰氯(72μL)，然后将混合物室温搅拌6小时。加入二氯甲烷，将有机相用水洗涤，干燥(硫酸镁)然后蒸发。将残余物通过快速柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂乙酸乙酯／己烷1∶2)得到N-(2，6-二氟苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(160mg)。ESMSm／z455(MH+)。
4)将氢氧化锂(一水合物，12mg)的0．4mL水溶液加入到以上得到的产物(90mg)的THF(5mL)溶液中。加入数滴甲醇并将混合物室温搅拌过夜。减压蒸除过量的有机溶剂，向残余物中加入水并将得到的溶液用10％柠檬酸酸化。过滤收集形成的固体，用水洗涤并干燥得到标题化合物(70mg)。ESMSm／z 441(MH+)。实施例4N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-噻吩基)-L-苯丙氨酸甲酯(4A)和N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-噻吩基)-L-苯丙氨酸(4B)。
1)氮气氛下，向2-噻吩基硼酸(1．135g)和无水碳酸钾(2．23g)在甲苯／DMF(75mL／7．5mL)中的混合物中加入N-(叔丁氧羰基)-O-(三氟甲磺酰基)-L-酪氨酸甲酯(3．42g)的5mL甲苯溶液。加入Pd(PPh3)4(1．4g)并将混合物于80℃加热24小时。经过实施例1所述的常规处理后，将粗产物通过快速柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂乙酸乙酯／己烷1／3)得到N-(叔丁氧羰基)-4-(2-噻吩基)-L-苯丙氨酸甲酯(1．81g)。ESMSm／z 362(MH+)。
2)向以上得到的产物(1．53g)的二氯甲烷(25mL)溶液中加入TFA(25mL)并将混合物搅拌1．5小时。将混合物蒸发。将残余物在二氯甲烷(20mL)和饱和碳酸氢钠溶液之间进行分配。分出有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)然后蒸发得到4-(2-噻吩基)-L-苯丙氨酸甲酯。将游离碱用10％氯化氢的乙醚溶液处理得到盐酸盐(1．036g)。ESMSm／z 262(MH+)。
3)0℃下，向以上得到的盐酸盐(0．2g)在含有DIEA(0．42mL)的二氯甲烷(5mL)中的混合物中加入2，6-二氯苯甲酰氯(0．12mL)的二氯甲烷(1mL)溶液。将混合物升温至室温并搅拌24小时，然后依次用水、1N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机层干燥(硫酸镁)，蒸发，将残余物通过快速柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂二氯甲烷／乙酸乙酯／己烷1∶1∶6)得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-噻吩基)-L-苯丙氨酸甲酯(0．15g)(4A)。ESMSLm／z434(MH+)。
4)将以上得到的产物(0．1g)溶于THF／甲醇(5mL／2mL)的混合物。加入氢氧化锂(一水合物，14mg)的2mL水溶液并将混合物室温搅拌3小时。将混合物蒸发并将残余物用水处理。将混合物用1N盐酸调至pH2并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-噻吩基)-L-苯丙氨酸(0．08g)(4B)。ESMSm／z420(MH+)。
实施例5N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)-D-苯丙氨酸。
1)将2，6-二氯苯甲酰氯(0．68mL)的二氯甲烷(5mL)溶液加入到冰冷的D-酪氨酸甲酯盐酸盐(1．0g)和DIEA(2．26mL)的二氯甲烷(15mL)溶液中。将混合物室温搅拌24小时。将混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，然后依次用水、1N盐酸和盐水洗涤。将有机层干燥(硫酸镁)然后蒸发，将残余物用乙酸乙酯和己烷重结晶得到1．46g N-(2，6-二氯苯甲酰基)-D-酪氨酸甲酯。ESMSm／z369(MH+)。
2)将三氟甲磺酸酐(0．27mL)缓慢加入到冰冷的以上得到的产物(0．5g)在含有吡啶(0．33mL)的二氯甲烷溶液中。将混合物搅拌2．5小时，然后依次用水、1N盐酸、饱和碳酸氢钠和水洗涤。将有机层干燥(硫酸镁)，蒸发，将残余物通过快速柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂甲苯／乙酸乙酯9∶1)得到0．65gN-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-(三氟甲磺酰基)-D-酪氨酸甲酯。ESMSm／z501(MH+)。
3)氮气氛下，将Pd(PPh3)4(0．09g)加入到2-甲氧基苯硼酸(0．082g)、碳酸钾(0．16g)和以上得到的产物(0．214g)的甲苯／DMF(4mL／0．4mL)悬浮液中。将混合物于80℃加热24小时，冷却，过滤并蒸除溶剂。将残余物加入乙酸乙酯中，用水洗涤，干燥(硫酸镁)然后蒸发。将粗产物通过快速柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂甲苯／乙酸乙酯10∶1)得到45mg N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)-D-苯丙氨酸甲酯。ESMSm／z458(MH+)。
4)将以上得到的产物(90mg)按照与实施例1所述相似的方式用氢氧化锂水解得到25mg标题化合物。ESMSm／z444(MH+)。mp．195℃。实施例6N-(2，6-二氯苯甲酰基)-3-(2-甲氧基苯基)-DL-苯丙氨酸。
按照与实施例5相同的方式制得标题化合物。ESMSm／z 444(MH+)。mp．104℃。实施例7N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(7A)和N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸(7B)。
1)将1，3-二甲氧基苯(4g)溶于新蒸的THF(10mL)。将溶液冷却至-78℃，然后向冷却的溶液中滴加正丁基锂(24mL，1．6M的己烷溶液)。将混合物于-78℃搅拌1小时，然后升温至室温并搅拌1小时。将得到的混合物再次冷却至-78℃并加入(MeO)3B(6．7mL)。将混合物升温至室温并搅拌过夜。加入水(10mL)，然后将混合物搅拌0．5小时，用乙酸酸化至pH4，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥(硫酸镁)然后蒸发得到2，6-二甲氧基苯硼酸，该产物不经纯化直接使用。
2)将以上得到的产物(0．3g)和碳酸钾(0．5g)悬浮在DME(10mL)中。向混合物中加入N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-溴-L-苯丙氨酸甲酯(0．3g)、Pd(PPh3)4(0．3g)和水(0．4mL)，然后将混合物于80℃加热6小时。冷却后，向混合物中加入乙酸乙酯和水。将乙酸乙酯相干燥(硫酸镁)然后蒸发。将残余物通过快速柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂乙酸乙酯／己烷1∶2)得到0．2g N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(7A)。
3)将以上得到的产物(0．1g)溶于无水THF(5mL)。向溶液中加入氢氧化锂(一水合物，12mg)的0．5mL水溶液和数滴甲醇。将混合物室温搅拌2小时然后蒸发。将残余物溶于水并用10％柠檬酸酸化。过滤收集分离出的固体并干燥得到80mg N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。1H NMR (300MHz．DMSO-d6)δ2．9(dd，1H)，3．2(dd，1H)，3．7(s，6H)，4．72(m，1H)，6．7(d，2H)，7．1-7．5(m，8H)，9．1(d，1H)．ESMSm／z474(MH+)472([M-H]-)．实施例8N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸1)将氯化氢气体通入到N-(叔丁氧羰基)-4-溴-L-苯丙氨酸(5g)的乙醇(35mL)溶液中然后将混合物室温放置过夜。过滤收集分离出的固体，用乙醚洗涤然后晾干得到3．46g 4-溴-L-苯丙氨酸乙酯的盐酸盐。ESMSm／z274(MH+)。
2)将DIEA(6．1mL)于0℃下加入到以上得到的盐酸盐(3．2g)的二氯甲烷(40mL)溶液中。向混合物中加入2，6-二氯苯甲酰氯(2．0mL)的二氯甲烷(5mL)溶液并将混合物室温搅拌过夜。蒸除溶剂并将残余物在1N盐酸和乙酸乙酯之间进行分配。分出有机层，用盐水洗涤然后蒸发。将产物通过快速柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂己烷／乙酸乙酯4∶1)得到3．9g N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-溴-L-苯丙氨酸乙酯。ESMSm／z 446(MH+)。
3)氩气氛下，将Pd(PPh3)4(1．61g)加入到2-甲氧基苯硼酸(1．5g)、碳酸钾(2．83g)和以上得到的产物(3．65g)的DME(50mL)悬浮液中。将混合物于80℃加热24小时，冷却，过滤然后蒸除溶剂。将残余物加入乙酸乙酯中，然后将乙酸乙酯溶液用水洗涤，干燥然后蒸发。将残余物通过快速柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂己烷／乙酸乙酯4∶1)得到2．1g N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯。ESMSm／z 472(MH+)。
4)将氢氧化锂(一水合物，82mg)的1mL水溶液加入到以上得到的产物(0．4g)的THF／甲醇(5mL／1mL)溶液中并将混合物搅拌1．5小时。蒸除溶剂并将残余物溶于水。将溶液用1N盐酸酸化至pH2并过滤收集分离出的固体，用水洗涤然后晾干得到标题化合物。
按照与实施例7相似的方法制得如下化合物(实施例9-14)。实施例9N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，4-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
ESMSm／z474(MH+)，472([M-H]-)。实施例10N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，3，6-三甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
ESMSm／z504(MH+)，502([M-H]-)。实施例11N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，4，6-三甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
ESMSm／z504(MH+)，502([M-H]-)。实施例12N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(4-氯-2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
ESMSm／z509(MH+)，507([M-H]-)。实施例13N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二乙氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
ESMSm／z502(MH+)，500([M-H]-)。实施例14N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-乙氧基-6-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
ESMSm／z488(MH+)，486([M-H]-)。实施例15N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-[N-(叔丁基)氨磺酰基]苯基]-L-苯丙氨酸甲酯。
将2-[N-(叔丁基)氨磺酰基]苯硼酸(0．4g)溶于DME(10mL)。向该溶液中加入碳酸钾(0．1g)、N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-溴-L-苯丙氨酸甲酯(0．1g)、Pd(PPh3)4(0．1g)和水(0．2mL)。将混合物于80℃加热过夜。冷却后，向混合物中加入乙酸乙酯和水。将乙酸乙酯相干燥(硫酸镁)，过滤然后蒸发。将残余物通过快速柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂乙酸乙酯／己烷1∶2)得到100mg标题化合物。ESMSm／z585([M+Na]+)。实施例16N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-[N-(叔丁基)氨磺酰基]苯基]-L-苯丙氨酸。
将N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-[N-(叔丁基)氨磺酰基]苯基]-L-苯丙氨酸甲酯(75mg)溶于THF(5mL)并向该溶液中加入氢氧化锂(一水合物，10mg)的水(0．4mL)溶液。加入数滴甲醇并将混合物室温搅拌过夜。将混合物蒸发，向残余物中加入水并将混合物用10％柠檬酸酸化。过滤收集分离出的固体，用水洗涤然后干燥得到60mg标题化合物。
ESMSm／z549(MH+)，547([M-H]-)。实施例17N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-氨磺酰基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)将N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-[N-(叔丁基)氨磺酰基]苯基]-L-苯丙氨酸甲酯(130mg)溶于TFA(2mL)，向该溶液中加入苯甲醚(20μM)并将混合物室温搅拌6小时。减压蒸除TFA得到100mg N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-氨磺酰基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯。ESMSm／z 507(MH+)。
2)将以上得到的产物(100mg)按照与实施例16所述类似的方式水解得到80mg标题化合物。ESMSm／z 493(MH+)，491([M-H]-)。实施例18N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(N-苯甲酰基氨磺酰基)苯基]-L-苯丙氨酸。
1)将N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-氨磺酰基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(100mg)溶于无水吡啶(5mL)。向该溶液中加入苯甲酰氯(50μL)并将混合物在氮气氛下室温搅拌12小时。向混合物中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液，将乙酸乙酯相用1N盐酸洗涤，干燥(硫酸镁)然后蒸发。将残余物通过快速柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂乙酸乙酯／己烷1∶2)得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(N-苯甲酰基氨磺酰基)苯基]-L-苯丙氨酸甲酯。
2)将以上得到的产物按照与实施例16所述类似的方式水解得到80mg标题化合物。ESMSm／z 595([M-H]-)。实施例19N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(N-乙酰基氨磺酰基)苯基]-L-苯丙氨酸。
标题化合物按照与实施例18类似的方式，用乙酰氯代替苯甲酰氯制得。ESMSm／z 533([M-H]-)。
以下化合物(实施例20和21)分别按照与实施例15和16描述的类似的过程和脱保护方法制备。实施例20N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(N-甲基氨磺酰基)苯基]-L-苯丙氨酸。
ESMSm／z505([M-H]-)。实施例21N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(N，N-二甲基氨磺酰基)苯基]-L-苯丙氨酸。
ESMSm／z519([M-H]-)。实施例22N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(叔丁氧羰基氨基)苯基]-L-苯丙氨酸。
1)将2-(叔丁氧羰基氨基)苯硼酸(0．3g)和N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-溴-L-苯丙氨酸甲酯(270mg)按照与实施例15所述类似的过程偶联得到250mg N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(叔丁氧羰基氨基)苯基]-L-苯丙氨酸甲酯。ESMSm／z543(MH+)。
2)将以上得到的产物(40mg)按照与实施例16所述类似的方式水解得到35mg标题化合物。ESMSm／z529(MH+)，527([M-H]-)。实施例23N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-氨基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)将N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(叔丁氧羰基氨基)苯基]-L-苯丙氨酸甲酯(90mg)用TFA(1mL)在室温下处理2小时。真空蒸除过量的TFA得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-氨基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯TFA盐。
2)将得到的TFA盐按照与实施例16所述类似的方式水解得到57mg标题化合物。ESMSm／z429(MH+)。实施例24N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(甲磺酰氨基)苯基]-L-苯丙氨酸。
1)将N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-氨基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯TFA盐(90mg)溶于无水二氯甲烷(5mL)。向该溶液中加入三乙胺(85μL)和MsCl(30μL)。将混合物室温搅拌3小时然后用水稀释。将有机相干燥(硫酸镁)然后蒸发得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(甲磺酰氨基)苯基]-L-苯丙氨酸甲酯。
2)将以上得到的产物按照与实施例16所述类似的方式水解得到70mg标题化合物。ESMSm／z 507(MH+)。实施例25N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(乙酰氨基)苯基]-L-苯丙氨酸。
1)将N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-氨基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯TFA盐(90mg)溶于无水THF(5mL)。加入Ac2O(60μL)和DIEA(160μL)并将混合物室温搅拌12小时。加入乙酸乙酯并将形成的混合物用水萃取。将有机相干燥(硫酸镁)然后蒸发得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(乙酰氨基)苯基]-L-苯丙氨酸甲酯。
2)将以上得到的产物按照与实施例16所述类似的方式水解得到60mg标题化合物。ESMSm／z471(MH+)。实施例26N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(甲氧羰基氨基)苯基]-L-苯丙氨酸。
1)将N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-氨基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯TFA盐(90mg)溶于THF(5mL)并向该溶液中加入DIEA(160μL)和ClCOOMe(20μL)。将混合物室温搅拌12小时。经实施例25所示的常规后处理后，得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(甲氧羰基氨基)苯基]-L-苯丙氨酸甲酯。
2)将以上得到的产物按照与实施例16所述类似的方式水解得到70mg标题化合物。ESMSm／z487(MH+)。实施例27N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(N，N-二甲基氨基)苯基]-L-苯丙氨酸。
1)将N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-氨基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯TFA盐(90mg)溶于乙醇(5mL)。向该溶液中加入福尔马林(96μL)、1NHCl(234μL)和NaCNBH3(36mg)。将混合物室温搅拌0．5小时，然后加入1∶1乙醇(0．5mL)和1NHCl(0．5mL)的混合物并将混合物搅拌过夜。补加1NHCl并将混合物搅拌0．5小时。将混合物用碳酸氢钠中和并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液干燥(硫酸镁)然后蒸发得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(N，N-二甲基氨基)苯基]-L-苯丙氨酸甲酯。
2)将以上得到的产物按照与实施例16所述类似的方式水解得到70mg标题化合物。ESMSm／z457(MH+)。实施例28N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-脲基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)将N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-氨基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯TFA盐(90mg)溶于无水THF(5mL)。向该溶液中加入氯磺酰基异氰酸酯(22μL)并将混合物室温搅拌2小时。将混合物用碳酸氢钠中和并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)然后蒸发。
2)将残余物按照与实施例16所述类似的方式水解，经HPLC纯化(60％MeCN，0．1％CF3COOH，40％水)后得到30mg标题化合物。ESMSm／z472(MH+)。实施例29N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(N，N-二甲基氨基)-6-甲氧基苯基]-L-苯丙氨酸。
1)将2-甲氧基-6-(N，N-二甲基氨基)苯硼酸和N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-溴-L-苯丙氨酸甲酯偶联得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(N，N-二甲基氨基)-6-甲氧基苯基]-L-苯丙氨酸甲酯。硼酸的制备和偶联反应按照与实施例7所述类似的方式进行。
2)将以上得到的产物按照与实施例7所述类似的方式水解得到标题化合物。ESMSm／z487(MH+)。实施例30N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-羟基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)将BBr3(1mL，1M的二氯甲烷溶液)于0℃及搅拌下加入到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(0．215g)的二氯甲烷(10mL)溶液中，然后将混合物缓慢升温至室温。将混合物搅拌3小时，然后用乙醇终止反应。蒸除溶剂并将残余物加入乙酸乙酯中。将溶液依次用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)然后蒸发。将残余物通过快速柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂己烷／乙酸乙酯2∶1)得到0．105g N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-羟基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯。ESMSm／z444(MH+)。
2)将以上得到的产物(0．03g)的THF／甲醇(2mL／0．2mL)溶液中加入氢氧化锂(一水合物，4mg)的0．2mL水溶液并将混合物室温搅拌3小时。蒸除溶剂并将残余物溶于水。将混合物用1NHCl酸化至pH2，过滤收集析出的固体，用水洗涤然后晾干得到0．025g标题化合物。ESMSm／z430(MH+)。实施例31N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-羟基-6-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)将N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯(0．16g，按照与实施例8所述的制备甲酯类似的方式制备)溶于无水二氯甲烷(8mL)。将溶液冷却至-78℃并加入BBr3(0．56mL，1M的二氯甲烷溶液)。将混合物升温至0℃，然后在该温度下搅拌2小时。将混合物升温至室温并用饱和碳酸氢钠溶液(5mL)终止反应。将混合物搅拌1小时，然后用二氯甲烷稀释。将有机相干燥(硫酸镁)然后浓缩。将残余物通过快速柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂乙酸乙酯／己烷1∶2)得到40mg N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-羟基-6-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯。ESMSm／z488(MH+)。
2)将以上得到的产物(0．04g)按照与实施例1所述类似的方式水解得到35mg标题化合物。ESMSm／z460(MH+)。实施例32N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(羧基甲氧基)-苯基]-L-苯丙氨酸。
1)氮气氛下，向实施例30-1)制得的产物(0．1g)的DMF(2mL)溶液中加入Cs2CO3(0．11g)并将混合物搅拌30分钟。加入BrCH2CO2Me(61mL)的1mLDMF溶液并将混合物于50℃加热6小时。蒸除DMF并将残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)然后蒸发。将残余物通过快速柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂己烷／乙酸乙酯1∶1)得到0．86mgN-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(甲氧羰基甲氧基)-苯基]-L-苯丙氨酸甲酯。ESMSm／z516(MH+)。
2)将以上得到的产物(0．86g)按照与实施例1所述类似的方式水解得到0．6g标题化合物。ESMSm／z488(MH+)。实施例33N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(氰基甲氧基)苯基]-L-苯丙氨酸甲酯。
标题化合物按照与实施例32所述类似的方式，用N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-羟基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯和溴乙腈而制备。ESMSm／z 483(MH+)。
以下化合物按照类似的方式通过将N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-羟基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯与所需的酰卤反应制得。表1 实施例45N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-甲酰基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)按照与实施例1类似的方式，用2-甲酰基苯硼酸代替2-甲氧基-苯硼酸合成N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-甲酰基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯。ESMSm／z456(MH+)。
2)将以上得到的产物(50．4mg)溶于THF(1．33mL)和甲醇(220μL)的混合物。加入1M氢氧化锂(220μL)并将形成的混合物在氮气氛下室温搅拌2小时。加入水并将混合物用1N盐酸酸化(约pH2)，用乙酸乙酯萃取，干燥(硫酸镁)然后蒸发。将残余物通过快速柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂氯仿，然后是氯仿／甲醇10∶1)得到标题化合物(46．8mg)。ESMSm／z442(MH+)。
实施例46N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-[(苯基氨基)甲基]苯基]-L-苯丙氨酸。
1)将N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-甲酰基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(49．1mg)溶于无水甲醇(1mL)和无水THF(0．5mL)的混合物。加入苯胺(58．8μL)、HCl(53．8μL 4M的二氧六环溶液)和3埃分子筛并将混合物在氮气氛下室温搅拌1小时。加入NaCNBH3(4．06mg)并将混合物继续搅拌72小时。用1N盐酸将混合物的pH调至约为pH2以终止反应。将混合物用水稀释然后用1M氢氧化钾中和。将其用二氯甲烷萃取，将合并的有机萃取液干燥(碳酸钾)然后蒸发。将残余物通过制备TLC(硅胶)纯化，用二氯甲烷洗脱得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-[(苯基氨基)甲基]苯基]-L-苯丙氨酸甲酯(21．2mg)。ESMSm／z533(MH+)。
2)将以上得到的产物(21．2mg)按照与实施例1所述类似的方式水解。将混合物用乙酸酸化至pH4-5，用乙酸乙酯萃取(5×20mL)，干燥(硫酸镁)然后蒸发。将残余物通过硅胶柱纯化，用氯仿／甲醇(10∶1)洗脱得到标题化合物。ESMSm／z519(MH+)。
以下化合物(实施例47和48)按照与实施例46所述类似的方式制备。实施例47N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-[(氨基氨基)甲基]苯基]-L-苯丙氨酸。ESMSm／z443(MH+)。实施例48N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-[(苄基氨基)甲基]苯基]-L-苯丙氨酸。ESMSm／z533(MH+)。实施例49N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(2-羧基乙烯基)苯基]-L-苯丙氨酸。
1)将N-(2，6-氯苯甲酰基)-4-(2-甲酰基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(51．7mg)和(三苯基亚正膦基)乙酸甲酯(75．8mg)溶于无水甲苯(1mL)并在氮气氛下于80℃搅拌18小时。将混合物冷却然后通过制备TLC(硅胶)纯化，用己烷／乙酸乙酯(2∶1)洗脱得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-[2-(甲氧羰基)乙烯基]苯基]-L-苯丙氨酸甲酯(48．0mg)。ESMSm／z512(MH+)。
2)将以上得到的产物(26．4mg)用5当量LiOH·H2O按照与实施例1所述类似的方式水解得到反式和顺式(4∶1)混合物形式的标题化合物(22．0mg)。ESMSm／z484(MH+)。实施例50N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(羟甲基)苯基]-L-苯丙氨酸。
1)将NaBH4(21mg)加入到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-甲酰基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(0．23g)的甲醇(5mL)溶液中并将混合物室温搅拌3小时。用丙酮终止反应并将混合物蒸发。将残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将乙酸乙酯层干燥(硫酸镁)然后蒸发得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(羟甲基)苯基]-L-苯丙氨酸甲酯(0．24g)。ESMSm／z480([M+Na]+)。
2)将以上得到的产物按照与实施例1所述类似的方式水解得到标题化合物(0．2g)。ESMSm／z450([M+Li]+)。实施例51N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(甲氧基甲基)苯基]-L-苯丙氨酸。
1)将N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(羟甲基)苯基]-L-苯丙氨酸甲酯(0．15g)、CBr4(0．22g)和PPh3(0．173g)在二氯甲烷(5mL)中的混合物室温搅拌18小时。蒸除溶剂并将残余物通过快速柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂二氯甲烷／乙酸乙酯9∶1至8∶1)得到0．12g N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(溴甲基)苯基]-L-苯丙氨酸甲酯。ESMSm／z 522(MH+)。
2)将以上得到的产物(0．04g)和甲醇钠(0．04g)在DMF(3mL)中的混合物室温搅拌18小时。蒸除DMF并将残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。分出水层，用1N盐酸调至pH4并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)然后蒸发。将残余物通过HPLC纯化(60％乙腈，0．1％三氟乙酸，40％水)得到9．4mg标题化合物。ESMSm／z 480([M+Na]+)。实施例52N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-羧基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)将N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-甲酰基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(104mg)通过加热至约40℃溶于丙酮(700μL)。然后在1小时的时间内加入温热的(40℃)高锰酸钾(61．2mg)在丙酮(900μL)和水(130μL)的混合物中的溶液，然后将形成的混合物在该温度下继续搅拌2小时。将混合物用硅藻土过滤并用丙酮洗涤。将滤液加入水中并用1N盐酸酸化至约pH2，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液干燥(硫酸镁)并蒸发。将残余物通过硅胶柱纯化，用甲苯、然后是甲苯／乙酸乙酯(20∶1至3∶1)洗脱得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-羧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(80．5mg)。ESMSm／z472(MH+)。
2)将以上得到的产物按照与实施例1所述类似的方式水解得到标题化合物(34．1mg)。ESMSm／z458(MH+)。实施例53N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(N-苄基氨基甲酰基)苯基]-L-苯丙氨酸。
1)将N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-羧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(51．9mg)溶于无水DMF(1mL)并加入EDC(25．3mg)、HOBT(20．2mg)、DIEA(28．7μL)和苄胺(14．4μL)。将形成的混合物在氮气氛下室温搅拌20小时，用乙酸乙酯稀释并用1N盐酸、饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤。将有机层干燥(硫酸镁)然后蒸发。将残余物通过硅胶柱纯化，用己烷／乙酸乙酯(1∶1至1∶2)洗脱得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(N-苄基氨基甲酰基)苯基]-L-苯丙氨酸甲酯(48．9mg)。ESMSm／z561(MH+)。
2)将以上得到的产物按照与实施例1所述类似的方式水解得到标题化合物(34．2mg)。ESMSm／z547(MH+)。
以下化合物(实施例54-59)按照与实施例53所述类似的方式制备。实施例54N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(N-甲基氨基甲酰基)苯基]-L-苯丙氨酸。ESMSm／z471(MH+)。实施例55N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(N-正丁基氨基甲酰基)苯基]-L-苯丙氨酸。ESMSm／z 513(MH+)。
实施例56N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-[N-(2-羟基乙基)氨基甲酰基]苯基]-L-苯丙氨酸。ESMSm／z501(MH+)。实施例57N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-[N-(3-羟基丙基)氨基甲酰基]苯基]-L-苯丙氨酸。ESMSm／z 515(MH+)。实施例58N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯基]-L-苯丙氨酸。ESMSm／z 485(MH+)。实施例59N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-[N-(2-吗啉基乙基)氨基甲酰基]苯基]-L-苯丙氨酸。ESMSm／z 570(MH+)。实施例60N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(氨基甲酰基)苯基]-L-苯丙氨酸。
1)将N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-羧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(52．6mg)溶于无水THF(1mL)，加入羰基二咪唑(36．1mg)并将混合物在氮气氛下室温搅拌2小时。加入氢氧化铵(29％水溶液，135μL)并将混合物继续搅拌22小时。将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用1N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)然后蒸发。将残余物通过硅胶柱纯化，用甲苯／乙酸乙酯(1∶1)洗脱得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-氨基甲酰基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(48．1mg)。ESMSm／z 471(MH+)。
2)将以上得到的产物用3当量氢氧化锂按照与实施例1所述类似的方式水解得到标题化合物(41．6mg)。ESMSm／z 457(MH+)。实施例61N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-[(N-甲磺酰基)氨基甲酰基]苯基]-L-苯丙氨酸。
1)将N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-羧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(57．0mg)溶于无水THF(1mL)，加入羰基二咪唑(23．5mg)并将混合物在氮气氛下室温搅拌2小时。加入甲磺酰胺(17．2mg)和DBU(27μL)并将混合物继续搅拌18小时。然后将混合物加热至40℃并在该温度下搅拌7小时，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，依次用1N盐酸和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)然后蒸发。将残余物通过制备TLC(硅胶)纯化，用二氯甲烷／甲醇(100∶1至10∶1)洗脱得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-[N-(甲磺酰基)氨基甲酰基]苯基]-L-苯丙氨酸甲酯(37．0mg)。ESMSm／z549(MH+)。
2)将以上得到的产物用3当量氢氧化锂按照与实施例1所述类似的方式水解得到标题化合物(36mg)。ESMSm／z535(MH+)。实施例62N-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)按照与实施例1-1)、2)、3)和4)所述类似的方式，用2-氯-4-硝基苯甲酰氯代替2，6-二氯苯甲酰氯制得N-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯。
2)将以上得到的甲酯按照与实施例1-5)所述类似的方式水解得到标题化合物。ESMSm／z 455(MH+)。实施例63N-(4-氨基-2-氯苯甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)将Ra-Ni(0．4mL 50％水分散液)加入到N-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(1．04g)的无水甲醇(50mL)溶液中，然后将混合物在氢气氛下室温搅拌3．5小时。将混合物用硅藻土过滤并用甲醇洗涤。将滤液蒸发并将残余物通过快速柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂二氯甲烷／甲醇100∶1至20∶1)得到N-(4-氨基-2-氯苯甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(887mg)。ESMSm／z439(MH+)。以上得到的产物还可以通过将4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐与4-氨基-2-氯苯甲酸用EDC和HOBT按照与实施例2所述类似的方式偶联而制备。
2)将以上得到的产物(57．0mg)用氢氧化锂在THF／甲醇混合物中按照与实施例1-5)所述类似的方式水解。蒸除溶剂，将残余物溶于水。将混合物用10％柠檬酸酸化至约pH5，用乙酸乙酯萃取，干燥(硫酸镁)然后蒸发。将残余物通过硅胶柱纯化，用氯仿／甲醇(10∶1)洗脱得到标题化合物(53．9mg)。ESMSm／z425(MH+)。实施例64N-[2-氯-4-(甲磺酰氨基)苯甲酰基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)将MeSO2Cl(24μL)加入到含有DIEA(66．6μL)的N-(4-氨基-2-氯苯甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(56．0mg)的无水二氯甲烷(1mL)溶液中。将形成的混合物在氮气氛下室温搅拌3小时然后用二氯甲烷稀释，用1N盐酸和水洗涤，干燥(硫酸镁)然后蒸发。将残余物通过硅胶柱纯化，用二氯甲烷洗脱得到N-[2-氯-4-(N，N-二甲磺酰氨基)苯甲酰基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(59．4mg)。ESMSm／z595(MH+)。
2)将以上得到的产物用3当量氢氧化锂按照与实施例1-5)所述类似的方式水解得到标题化合物(43．4mg)。ESMSm／z503(MH+)。
以下化合物(实施例65-68)按照与实施例64类似的方式制备。实施例65N-[2-氯-4-(三氟甲磺酰氨基)苯甲酰基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。ESMSm／z557(MH+)。用CF3SO2Cl代替MeSO2Cl。实施例66N-[2-氯-4-(乙氧羰基氨基)苯甲酰基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。ESMSm／z497(MH+)。用EtOCOCl代替MeSO2Cl。实施例67N-[2-氯-4-(乙酰氨基)苯甲酰基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。ESMSm／z467(MH+)。用AcCl代替MeSO2Cl。实施例68N-[2-氯-4-(苯磺酰氨基)苯甲酰基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。ESMSm／z565(MH+)。用PhSO2Cl代替MeSO2Cl。实施例69N-(2-氯-4-脲基苯甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)将氯磺酰基异氰酸酯(16．4μL)加入到N-(4-氨基-2-氯苯甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(55．2mg)的无水乙腈(1mL)溶液中并将混合物在氮气氛下室温搅拌1小时。缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液(40mL)并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液合并，干燥(硫酸镁)然后蒸发。将残余物通过制备TLC(硅胶)纯化，用氯仿／甲醇作为洗脱剂。
2)将以上得到的产物用氢氧化锂按照与实施例64所述类似的方式水解得到标题化合物(24mg)。ESMSm／z 468(MH+)。实施例70N-[2-氯-4-(3-甲基硫脲基)苯甲酰基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)将异硫氰酸甲酯(43μL)加入到含有DIEA(22μL)和DMAP(催化量)的N-(4-氨基-2-氯苯甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(55．1mg)的无水DMF(1mL)溶液中。将形成的混合物在氮气氛下于90℃加热1天。冷却后，将混合物用乙酸乙酯稀释，依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠和水洗涤，干燥(硫酸镁)然后蒸发。将残余物通过制备TLC(硅胶)纯化，用二氯甲烷／甲醇(15∶1)洗脱得到N-[2-氯-4-(3-甲基硫脲基)苯甲酰基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(22．7mg)。ESMSm／z 512(MH+)。
2)将以上得到的产物按照与实施例64所述类似的方式水解得到标题化合物(22．0mg)。ESMSm／z 498(MH+)。实施例713-乙酰基-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)将氯化氢气体通入到3-乙酰基-L-酪氨酸(5g)的乙醇(30mL)溶液中制备3-乙酰基-L-酪氨酸乙酯。将二碳酸二叔丁酯(5g)加入到3-乙酰基-L-酪氨酸乙酯(5g)的THF(50mL)和DIEA(10mL)溶液中并将混合物室温搅拌过夜。蒸除THF，将残余物在水和二氯甲烷之间进行分配。分出有机层，干燥(硫酸镁)然后蒸发。将残余物通过快速柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂己烷／乙酸乙酯4∶1)得到N-(叔丁氧羰基)-3-乙酰基-L-酪氨酸乙酯(4．3g)。ESMSm／z352(MH+)。
2)0℃下，将无水吡啶(1．1mL，12．82mmol)在搅拌下加入到以上得到的产物(1．5g)的二氯甲烷(15mL)溶液中。滴加三氟甲磺酸酐(1．1mL)并将混合物缓慢升温至室温，然后搅拌24小时。将混合物用二氯甲烷稀释，依次用1N盐酸、盐水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)然后蒸发得到N-(叔丁氧羰基)-3-乙酰基-O-(三氟甲磺酰基)-L-酪氨酸乙酯(2．5g)。ESMSm／z506([M+Na]+)。
3)氮气氛下，将以上得到的产物(0．3g)的甲苯(3mL)溶液在搅拌下加入到2-甲氧基苯硼酸(0．13g)和碳酸钾(0．25g)的甲苯／DMF(4／1mL)溶液中。加入Pd(PPh3)4(0．14g)并将混合物于85℃加热48小时。将混合物冷却，过滤然后蒸除溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤，干燥(硫酸镁)然后蒸发。将残余物通过快速柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂己烷／乙酸乙酯2．5∶1)得到0．18g3-乙酰基N-(叔丁氧羰基)-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯。ESMSm／z442(MH+)。
4)将以上得到的产物(0．18g)的TFA／二氯甲烷(8mL，50％v／v)溶液室温搅拌1小时。将溶液蒸发并高真空干燥得到3-乙酰基-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯的TFA盐。
5)向冰冷的、以上得到的TFA盐的二氯甲烷(2mL)溶液中加入DIEA(213μL)，然后加入2，6-二氯苯甲酰氯(65mL)的二氯甲烷(7mL)溶液。将混合物升温至室温并搅拌24小时。按照实施例1-4)的描述进行常规处理后，将粗产物通过快速柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂己烷／乙酸乙酯，3∶1)得到0．142g 3-乙酰基-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯。ESMSm／z 514(MH+)。
6)将以上得到的产物(0．05g)用氢氧化锂按照与实施例1-5)所述类似的方法水解得到46．5mg标题化合物。mp．87-89℃；ESMSm／z 486(MH+)。实施例723-乙酰基-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-苯基-L-苯丙氨酸。
用苯硼酸代替2-甲氧基苯硼酸，按照与实施例71所述类似的方式得到固体形式的标题化合物。mp．109-111℃；MSm／z 456(MH+)。实施例73N-(2，6-二氯苯甲酰基)-3-(1-羟基乙基)-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)将NaBH4(12mg)加入到3-乙酰基-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯(0．1g)的甲醇(3mL)溶液中并将混合物室温搅拌2小时。将混合物用1N盐酸终止反应并用二氯甲烷萃取。将萃取液依次用1N盐酸和盐水洗涤，干燥然后蒸发。将残余物通过快速柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂己烷／乙酸乙酯3∶1)得到45mg N-(2，6-二氯苯甲酰基)-3-(1-羟基乙基)-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯。ESMSm／z 516(MH+)。
2)将以上得到的产物(0．040g)用氢氧化锂按照与实施例1-5)所述类似的方式水解得到28mg标题化合物。MSm／z488(MH+)。实施例74N-(2，6-二氯苯甲酰基)-3-(1-羟基乙基)-4-苯基-L-苯丙氨酸。
标题化合物从3-乙酰基-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-苯基-L-苯丙氨酸乙酯按照与实施例73所述类似的方式制备。MSmp．115-117℃。m／z 458(MH+)。实施例75N-(2，6-二氯苯甲酰基)-3-甲氧基-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)向3，4-二羟基-L-苯丙氨酸(10g)的甲醇(100mL)溶液中通入氯化氢制备3，4-二羟基-L-苯丙氨酸甲酯。将二碳酸二叔丁酯(12．1g)加入到上述酯的THF(250mL)和DIEA(35．4mL)溶液中并将混合物温热5分钟，然后室温搅拌1小时。蒸除THF，将残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将有机层用1N盐酸和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)然后蒸发。将残余物通过快速柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂己烷／乙酸乙酯1∶1)得到所需的N-(叔丁氧羰基)-3，4-二羟基-L-苯丙氨酸甲酯(13．4g)。ESMSm／z 312(MH+)。
2)室温下，将2，6-二氯苯甲酰氯(1．73g)加入到N-(叔丁氧羰基)-3，4-二羟基-L-苯丙氨酸甲酯(2．5g)、碳酸钾(2．22g)和n-Bu4NI(0．297g)的DMF(15mL)悬浮液中。将混合物室温搅拌过夜，用水稀释然后用乙醚萃取。将萃取液干燥(硫酸镁)然后蒸发。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂己烷／二氯甲烷／乙酸乙酯5∶5∶1)得到N-(叔丁氧羰基)-3，4-二(2，6-二氯苄氧基)-L-苯丙氨酸甲酯(2．0g)，ESMSm／z630(MH+)，N-(叔丁氧羰基)-3-(2，6-二氯苄氧基)-4-羟基-L-苯丙氨酸甲酯(0．39g)，ESMSm／z 470(MH+)和N-(叔丁氧羰基)-4-(2，6-二氯苄氧基)-3-羟基-L-苯丙氨酸甲酯(0．45g)，ESMSm／z 470(MH+)。
3)向N-(叔丁氧羰基)-4-(2，6-二氯苄氧基)-3-羟基-L-苯丙氨酸甲酯(0．45g)、碳酸钾(0．199g)和n-Bu4NI(0．035g)的DMF(4．0mL)悬浮液中加入CH3I(0．072mL)并将混合物室温搅拌过夜。蒸除DMF并将残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配。分出有机层并将水溶液用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液干燥(硫酸镁)然后蒸发。将残余物通过制备TLC纯化(硅胶；洗脱剂己烷／二氯甲烷／乙酸乙酯3∶3∶1)得到0．396g N-(叔丁氧羰基)-4-(2，6-二氯苄氧基)-3-甲氧基-L-苯丙氨酸甲酯。ESMSm／z 484(MH+)。
4)室温下，向以上得到的产物(0．39g)和10％钯活炭(0．05g)的甲醇(10mL)悬浮液中通入氢气过夜。用硅藻土滤除催化剂并将滤液蒸发。将残余物通过制备TLC纯化(硅胶；洗脱剂二氯甲烷／甲醇10∶1)得到0．21g N-(叔丁氧羰基)-4-羟基-3-甲氧基-L-苯丙氨酸甲酯。ESMSm／z348([M+Na]+)。
5)0℃下，将无水吡啶(0．15mL)在搅拌下加入到以上得到的产物(0．2g)的二氯甲烷(3．0mL)溶液中。滴加三氟甲磺酸酐(0．16mL)并将混合物缓慢升温至室温，然后室温搅拌3小时。将混合物用二氯甲烷稀释，依次用1N盐酸、盐水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机层干燥(硫酸镁)然后蒸发得到N-(叔丁氧羰基)-3-甲氧基-4-三氟甲磺酰氧基-L-苯丙氨酸甲酯(0．28g)。ESMSm／z457([M+Na]+)。
6)氮气氛下，将以上得到的产物(0．28g)的DME(2．0mL)溶液加入到2-甲氧基苯硼酸(0．112g)和碳酸钾(0．21g)的DME(2．0mL)溶液中。加入Pd(PPh3)4(0．12g)并将混合物于65℃加热48小时，冷却，过滤然后蒸除溶剂。将残余物用乙酸乙酯萃取，将萃取液用水洗涤，干燥然后蒸发。将残余物通过制备TLC纯化(硅胶；洗脱剂己烷／乙酸乙酯3∶1)得到0．02g N-(叔丁氧羰基)-3-甲氧基-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯。ESMSm／z 438([M+Na]+)。
7)将以上得到的产物(0．055g)的TFA／二氯甲烷(1mL，50％v／v)溶液室温搅拌1小时，蒸发然后高真空干燥。向冰冷的残余物的二氯甲烷(2mL)溶液中加入DIEA(0．069mL)，然后加入2，6-二氯苯甲酰氯(0．02mL)的二氯甲烷(1mL)溶液。将混合物升温至室温并搅拌过夜。按照与实施例1所述类似的方式进行常规处理，然后将粗产物通过制备TLC纯化(硅胶；洗脱剂己烷／乙酸乙酯，2∶1)得到0．04g N-(2，6-二氯苯甲酰基)-3-甲氧基-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯。ESMSm／z 488(MH+)。
8)将以上得到的产物(0．04g)用氢氧化锂按照与实施例1-5)所述类似的方法水解得到17．8mg标题化合物。mp．100-102℃；ESMSm／z 474(MH+)。
以下化合物按照与以上实施例之一所述类似的方式从相应的原料制得。
表2 实施例135N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二氟苯基)-L-苯丙氨酸。
1)按照与实施例5-1)和2)所述类似的方法制备N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-(三氟甲磺酰基)-L-酪氨酸甲酯。
2)氮气氛下，向以上得到的产物(3．00g)、六甲基锡(1．96g)和无水LiCl(0．76g)在二氧六环(30mL)中的混合物中加入Pd(PPh3)4(0．34g)，然后将混合物于98℃加热3小时。将混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用硅藻土过滤然后蒸发。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂乙酸乙酯／己烷1／3)得到2．46gN-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-三甲基锡-L-苯丙氨酸甲酯。ESMSm／z516(MH+)和514(M-H)-。
3)氮气氛下，向以上得到的产物(0．17g)和1-溴-2，6-二氟苯(95mg)在甲苯(2mL)中的混合物中加入Pd(PPh3)4(0．02g)然后将混合物于110℃加热2小时。将混合物蒸发。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂乙酸乙酯／己烷1／3)得到58mgN-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二氟苯基)-L-苯丙氨酸甲酯。ESMSm／z464(MH+)、486(M++Na)和462(M-H)-。
4)将以上得到的产物(0．058g)用氢氧化锂按照与实施例1-5)所述类似的方法水解得到标题化合物(0．04g)。ESMSm／z450(MH+)、472(M++Na)和448(M-H)-。
以下化合物(实施例136-140)按照与实施例135所述类似的方法，用所需的溴苯代替1-溴-2，6-二氟苯制得。
以下化合物(实施例141-146)按照与实施例5所述类似的方法，用所需的苯硼酸代替2-甲氧基苯硼酸制得。
以下化合物(实施例147-149)按照与实施例7所述类似的方法，用所需的苯代替1，3-二甲氧基苯硼酸制得。 实施例150N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-氰基-6-氨基甲酰基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)氮气氛下，向2，6-二氰基苯硼酸(0．516g)和无水碳酸钾(0．52g)在DME／水(10mL／0．5mL)中的混合物中加入N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-(三氟甲磺酰基)-L-酪氨酸甲酯(0．5g)。加入催化剂Pd(PPh3)4(0．1g)然后将混合物于80℃加热5小时。将混合物冷却，用乙酸乙酯稀释然后用水和盐水洗涤。将有机层干燥(硫酸镁)，蒸发，将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂乙酸乙酯／己烷3／1)得到325mg N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-氰基-6-氨基甲酰基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯。ESMSm／z 496(MH+)，494(M-H)-。
2)将以上得到的产物(150mg)用氢氧化锂按照与实施例1-5)所述类似的方式水解得到标题化合物(0．06g)。MS(m／z)465(MH+)。实施例151N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二氰基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)氮气氛下，向2，6-二氰基苯硼酸(0．516g)和无水碳酸钾(0．2g)在甲苯(10mL)中的混合物中加入N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-(三氟甲磺酰基)-L-酪氨酸甲酯(0．5g)。加入Pd(PPh3)4(0．1g)然后将混合物于90℃加热8小时。将混合物冷却，用乙酸乙酯稀释然后用水和盐水洗涤。将有机层干燥(硫酸镁)，蒸发，将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂乙酸乙酯／己烷1／1)得到58mg N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二氰基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯。
2)将以上得到的产物按照与实施例1-5)所述类似的方式水解得到标题化合物。MS(m／z)482(MH+)。实施例152N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(甲基磺酰基)苯基]-L-苯丙氨酸(152B)和N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(甲基亚磺酰基)苯基]-L-苯丙氨酸(152A和152C)。
1)将N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(甲硫基)苯基]-L-苯丙氨酸甲酯(0．35g)溶于二氯甲烷(5mL)。于0℃下加入mCPBA(50-60％，0．255g)并将混合物于0℃搅拌2小时。将混合物依次用碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤然后蒸发。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂乙酸乙酯／己烷1／3)得到0．125g N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(甲基磺酰基)苯基]-L-苯丙氨酸甲酯(ESMS(m／z)506(MH+)，528(M++Na)，504(M+-1))和0．227mg N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(甲基亚磺酰基)苯基]-L-苯丙氨酸甲酯(两种非对映体的混合物)(ESMS(m／z)490(MH+)，512(M++Na)，488(M-H)-)。
2)将N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(甲基磺酰基)苯基]-L-苯丙氨酸甲酯用氢氧化锂按照与实施例1-5)所述类似的方式水解得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(甲基磺酰基)苯基]-L-苯丙氨酸(152B)。ESMS(m／z)492(MH+)，514(M++Na)，491(M-H)-。
3)将N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(甲基亚磺酰基)苯基]-L-苯丙氨酸甲酯(两种非对映体的混合物)用氢氧化锂按照与实施例1-5)所述类似的方式水解得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(甲基亚磺酰基)苯基]-L-苯丙氨酸(两种非对映体的混合物)。将该混合物加入二氯甲烷中并过滤收集固体，用二氯甲烷洗涤然后干燥得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(甲基亚磺酰基)苯基]-L-苯丙氨酸的非对映体之一(80mg)(152A)。ESMS(m／z)476(MH+)，498(M++Na)，474(M-H)-。1H-NMR(DMSO-d6)δ2．41(s，3H)，2．97(m，1H)，3．2(dd，1H)，4．72(m，1H)，7．32(m，3H)，7．4(m，5H)，7．6-7．7(m，2H)，8．0(d，1H)，9．15(d，1H)。将滤液蒸发并将残余物用乙酸乙酯／己烷重结晶得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2-(甲基亚磺酰基)苯基]-L-苯丙氨酸的另一种非对映体(44mg)(152C)。ESMS(m／z)476(MH+)，498(M++Na)，474(M-H)-。1H-NMR(DMSO-d6)δ2．43(s，3H)，2．98(m，1H)，3．22(m，1H)，4．74(m，1H)，7．32(m，3H)，7．4(m，5H)，7．6-7．7(m，2H)，8．0(d，1H)，9．15(d，1H)。实施例153N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基-3-氟苯基)-L-苯丙氨酸(153A)和N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基-3，5-二氟苯基)-L-苯丙氨酸(153B)1)将N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(232mg)在氮气氛下溶于无水MeCN(10mL)，加入3，5-二氯-1-氟吡啶三氟甲磺酸盐(85％，353mg)然后将混合物回流1天。补加3，5-二氯-1-氟吡啶三氟甲磺酸盐(175mg)然后将混合物继续回流1天。将混合物浓缩，将残余物加入水中并用二氯甲烷萃取。将萃取液用饱和碳酸氢钠和水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤然后蒸发。将残余物通过制备TLC纯化(硅胶；洗脱剂己烷／乙酸乙酯5∶1至2∶1)得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基-3-氟苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(109mg)和N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基-3，5-二氟苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(37mg)。
2)将以上得到的两种产物分别按照与实施例1-5)所述类似的方式水解得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基-3-氟苯基)-L-苯丙氨酸(mp 228-229℃；MS m／z 492(MH+))(153A)和N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基-3，5-二氟苯基)-L-苯丙氨酸(mp 201-202℃；MS m／z510(MH+))(153B)。实施例154N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，3-亚甲二氧基-5-氟-6-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸标题化合物按照与实施例153所述类似的方式制备。mp 198-199℃。实施例155N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[4-(N-烯丙基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，6-二甲氧基苯基]-L-苯丙氨酸1)将4-(N-烯丙基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，6-二甲氧基苯硼酸和N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-(三氟甲磺酰基)-L-酪氨酸甲酯按照与实施例7-2)所述类似的方法偶联得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[4-(N-烯丙基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，6-二甲氧基苯基]-L-苯丙氨酸甲酯。
2)将以上得到的产物按照与实施例1-5)所述类似的方式水解得到标题化合物；mp 138-139℃；MS m／z 629(MH+)。实施例156N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(4-烯丙基氨基-2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸1)将N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[4-(N-烯丙基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，6-二甲氧基苯基]-L-苯丙氨酸甲酯(1．25g)溶于二氯甲烷(10mL)，加入TFA(10mL)，然后将混合物在氮气氛下室温搅拌1．5小时。将混合物蒸发并将残余物加入二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤然后蒸发。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂己烷／乙酸乙酯5∶1至1∶1)得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(4-烯丙基氨基-2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(938mg)。
2)将以上得到的产物按照与实施例1-5)所述类似的方式水解得到标题化合物；mp 262-263℃(分解)；MS m／z 529(MH+)。实施例157N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(4-氨基-2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸1)将N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(4-烯丙基氨基-2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(0．93g)在氮气氛下溶于MeCN／水(40mL 84∶16)。加入Wilkinson’s催化剂(79mg)然后使混合物沸腾。2小时后，补加催化剂(170mg)并继续反应6小时。蒸除溶剂，将残余物与MeCN共同蒸发。将残余物通过制备TLC纯化(硅胶；洗脱剂己烷／乙酸乙酯2∶1至1∶2)得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(4-氨基-2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(708mg)。
2)将以上得到的产物按照与实施例1-5)所述类似的方式水解得到标题化合物；mp 221-222℃；MS m／z 489(MH+)。实施例158N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(4-甲氧羰基氨基-2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸标题化合物按照与实施例64所述类似的方法，用MeOCOCl代替MeSOCl2与N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(4-氨基-2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯反应制得。mp 235-236℃；MS m／z 548(MH+)。实施例159N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(4-乙酰基氨基-2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸标题化合物按照与实施例64所述类似的方法，用MeCOCl代替MeSO2Cl与N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(4-氨基-2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯反应制得。mp 243-244℃；MS m／z 531(MH+)。实施例160N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[4-(3-甲基脲基)-2，6-二甲氧基苯基]-L-苯丙氨酸标题化合物按照与实施例70所述类似的方法，用MeNCO代替MeNCS与N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(4-氨基-2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯反应制得。mp 206-207℃；MS m／z 547(MH+)。实施例161N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[4-[3-(2-甲基苯基)脲基]-2，6-二甲氧基苯基]-L-苯丙氨酸标题化合物按照与实施例70所述类似的方法，用2-甲基苯基异氰酸酯代替MeNCS与N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(4-氨基-2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯反应制得。mp 194-195℃；MS m／z 622(MH+)。实施例162N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(3-甲基硫脲基)苯基]-L-苯丙氨酸标题化合物按照与实施例70所述类似的方法，用N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(4-氨基-2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯制得。MS m／z 562(MH+)，mp 197-198℃。实施例163N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基]-L-苯丙氨酸标题化合物按照与实施例64所述类似的方法，用N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(4-氨基-2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯制得。MS m／z 567(MH+)，mp 154-155℃。实施例164N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(二甲基氨基)苯基]-L-苯丙氨酸标题化合物按照与实施例27所述类似的方法，用N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(4-氨基-2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯制得。MS m／z 517(MH+)。实施例165N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(4-甲基氨基甲酰基-2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸1)将4-(1，3-二氧戊环-2-基)-2，6-二甲氧基苯硼酸和N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-(三氟甲磺酰基)-L-酪氨酸甲酯按照与实施例7-2)所述类似的方法反应得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[4-(1，3-二氧戊环-2-基)-2，6-二甲氧基苯基]-L-苯丙氨酸甲酯。
2)将以上得到的产物溶于THF(60mL)，然后向溶液中加入5％盐酸(30mL)。将混合物在氮气氛下室温搅拌3小时。将混合物蒸发，向残余物中加入水(50mL)。将混合物用二氯甲烷萃取，干燥(硫酸镁)，过滤然后蒸发。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂己烷／乙酸乙酯2∶1至1∶1)得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(4-甲酰基-2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(2．06g)。
3)将以上得到的产物按照与实施例52-1)所述类似的方法氧化得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(4-羧基-2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯。
4)将以上得到的产物按照与实施例53所述类似的方法与甲胺反应得到标题化合物。MS m／z 531(MH+)；mp 251-252℃。
以下化合物(实施例166-171)按照与实施例53所述类似的方法，将N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(4-羧基-2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯与适宜的胺反应而制备。
表12 实施例172N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(4-羧基-2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸标题化合物通过将N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(4-羧基-2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯按照与实施例1-5)所述类似的方式水解制得。MS m／z517(MH+)。mp 277-278℃。实施例173N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[4-(甲磺酰基氨基)羰基-2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸标题化合物按照与实施例61所述类似的方法，用N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(4-羧基-2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯制得。MS m／z 595(MH+)。mp 277-278℃。实施例174N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基-3-甲氧基甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸1)将2，6-二甲氧基-3-甲氧基甲氧基苯硼酸和N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-(三氟甲磺酰基)-L-酪氨酸甲酯按照与实施例7-2)所述类似的方法偶联得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基-3-甲氧基甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯。
2)将以上得到的产物按照实施例7-3)中所述的方法水解得到标题化合物。mp 156-157℃；MS m／z 534(MH+)。实施例175N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基-3-羟基苯基)-L-苯丙氨酸1)将N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基-3-甲氧基甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(165mg)溶于甲醇(5mL)，然后向混合物中加入氯化氢的二氧六环溶液(4M，1mL)。将混合物室温搅拌3小时。将混合物蒸发，将残余物加入水(40mL)中并用二氯甲烷萃取。将萃取液干燥(硫酸镁)，过滤然后蒸发。将残余物通过制备TLC纯化(硅胶；洗脱剂己烷／乙酸乙酯3∶1至1∶1)得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基-3-羟基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(145mg)。
2)将以上得到的产物按照与实施例1-5)所述类似的方法水解得到标题化合物。mp 164-165℃；MS m／z 490(MH+)。实施例176N-[2-氯-4-(叔丁氧羰基)苯甲酰基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸1)将2-氯-4-(叔丁氧羰基)苯甲酸与4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(实施例1-3)制得的游离胺)按照与实施例2-1)所述类似的方法偶联得到N-[2-氯-4-(叔丁氧羰基)苯甲酰基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(0．332g)。
2)将以上得到的产物(19．8mg)按照与实施例1-5)所述类似的方法水解得到标题化合物(17．5mg)。MS(m／z)508(M-H)-。实施例177N-[2-氯-4-羧基苯甲酰基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸1)将N-[2-氯-4-(叔丁氧羰基)苯甲酰基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(305mg)在氮气氛下溶于无水二氯甲烷(2mL)并加入TFA(2mL)。将混合物室温搅拌2小时得到N-[2-氯-4-羧基苯甲酰基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(315mg)。
2)将以上得到的产物(48．6mg)按照与实施例1-5)所述类似的方法水解得到N-[2-氯-4-羧基苯甲酰基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸(42．9mg)。MS(m／z) 452(M-H)-。实施例178N-[2-氯-4-氨基甲酰基苯甲酰基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸标题化合物按照与实施例60所述类似的方法从N-[2-氯-4-羧基苯甲酰基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯制备。MS(m／z)451(M-H)-。实施例179N-[2-氯-4-[N-(甲磺酰基)氨基甲酰基]苯甲酰基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸标题化合物按照与实施例61所述类似的过程从N-[2-氯-4-羧基苯甲酰基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯制备。MS (m／z)529(M-H)-。实施例180N-[2-氯-5-[(三氟甲磺酰基)氨基]苯甲酰基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸标题化合物按照与实施例62、63、64和65所述类似的过程，并在实施例62的偶联步骤中用2-氯-5-硝基苯甲酰氯代替2-氯-4-硝基苯甲酰氯制得。MS(m／z)555(M-H)-。实施例181N-[2-氯-3-[(三氟甲磺酰基)氨基]苯甲酰基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸标题化合物按照与实施例62、63、64和65所述类似的过程，并在实施例62的偶联步骤中用2-氯-3-硝基苯甲酰氯代替2-氯-4-硝基苯甲酰氯制得。MS(m／z)555 (M-H)-。实施例182N-[2，6-二氯-4-[(三氟甲磺酰基)氨基]苯甲酰基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸标题化合物通过依次进行与实施例62、63、64和65所述类似的过程制得，所不同的是在实施例62的偶联步骤中使用2，6-二氯-4-硝基苯甲酸(美国专利3，423，475)。MS(m／z)589(M-H)-。实施例183N-[2-氯-4-[(三氟甲磺酰基)氨基]苯甲酰基]-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸标题化合物通过依次进行与实施例62、63、64和65所述类似的过程，并用4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯代替4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯制得。MS(m／z) 585(M-H)-。实施例184N-[2，6-二氯-4-[(三氟甲磺酰基)氨基]苯甲酰基]-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸标题化合物通过依次进行与实施例62、63、64和65所述类似的过程，用2，6-二氯-4-硝基苯甲酰氯代替2，6-二氯苯甲酰氯并用4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯代替4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯制得。MS (m／z)619(M-H)-。实施例185N-[2-氯-6-[(三氟甲磺酰基)氨基]苯甲酰基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸标题化合物按照与实施例62、63、64和65所述类似的过程制得，所不同的是在实施例62的偶联步骤中使用2-氨基-6-氯苯甲酸。MS(m／z)555(M-H)-。实施例186N-[2-氯-3-[(三氟甲磺酰基)氨基]苯甲酰基]-4-(2-甲氧基苯基)-D-苯丙氨酸标题化合物按照与实施例62、63、64和65所述类似的过程制备，但使用的原料是4-(2-甲氧基苯基)-D-苯丙氨酸甲酯。MS(m／z)555(M-H)-。
以下化合物(实施例187-193)按照与实施例62、63、64和65所述类似的过程制备，但用所需的芳基磺酰氯代替MeSO2Cl。实施例187N-[2-氯-4-[[(4-三氟甲基苯基)磺酰基]氨基]苯甲酰基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；ESMS m／z 655(M++Na)，633(MH+)，631(M-H)-。实施例188N-[2-氯-4-(甲苯磺酰基氨基)苯甲酰基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；ESMS m／z 601(M++Na)，579(MH+)，577(M-H)-。实施例189N-[2-氯-4-[[(4-氟苯基)磺酰基]氨基]苯甲酰基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；ESMS m／z 605(M++Na)，583(MH+)，581(M-H)-。实施例190N-[2-氯-4-[[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氨基]苯甲酰基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；ESMS m／z 617(M++Na)，595(MH+)，593(M-H)-。实施例191N-[2-氯-4-[(2-噻吩基磺酰基)氨基]苯甲酰基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；ESMS m／z 593(M++Na)，571(MH+)，569(M-H)-。实施例192N-[2-氯-4-[[(2-甲基苯基)磺酰基]氨基]苯甲酰基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；ESMS m／z 601(M++Na)，579(MH+)，577(M-H)-实施例193N-[2，6-二氯-4-[(2-噻吩基磺酰基)氨基]苯甲酰基]-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；mp．141-142℃。ESMS m／z 635(MH+)。实施例194N-[4-(3-苄基硫脲基)-2-氯苯甲酰基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸1)氮气氛下，将N-(4-氨基-2-氯苯甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸(57mg)的DMF(1．5mL)溶液在2．5小时的时间内于0℃下加入到1，1′-硫代羰基二咪唑(28mg)的DMF(1mL)溶液中。将混合物缓慢升温至室温然后继续搅拌2小时。加入苄胺(21μL)并将形成的混合物于80℃搅拌2小时。将混合物浓缩，将残余物加入二氯甲烷中并用1N盐酸和水洗涤。将有机层干燥(硫酸镁)，过滤然后蒸发。将残余物通过制备TLC纯化(硅胶；洗脱剂二氯甲烷／甲醇／三乙胺100∶1∶1)得到固体。将固体加入二氯甲烷中并用1N盐酸洗涤，干燥然后蒸发得到N-[4-(3-苄基硫脲基)-2-氯苯甲酰基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(42mg)。
2)将以上得到的产物按照与实施例1-5)所述类似的方式水解得到标题化合物(26．9mg)。ESMS m／z 572(M+-1)。
以下化合物(实施例195-198)按照与实施例70所述类似的方式，用适宜的异硫氰酸酯代替异硫氰酸甲酯制得。

以下化合物(实施例l99-204)按照与实施例64、69或70所述类似的方式制得。
实施例205N-(4-脲基-2,6-二氯苯甲酰基)-4-(3-氨基甲酰基-2,6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸标题化合物按照与实施例69所述类似的方式制得。ESMSm／z575(MH+)。mp．217-219℃。实施例206N-(4-氨基-2,6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸标题化合物按照与实施例63所述类似的方式制得。ESMSm／z489(MH+)。mp．221-222℃(分解)。
以下化合物(实施例207-208)按照与实施例2所述类似的方式制得。
以下化合物(实施例209-212)按照与实施例l和2所述类似的方式，用所需的苯甲酰氯和苯甲酸代替2,6-二氯苯甲酰氯和(S)-2-苯基丙酸制得。
实施例213N-[2-(2，6-二氯苯基)丙酰基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸1)将(2，6-二氯苯基)乙酸(2．55g)溶于无水甲醇(60mL)并向混合物中通入氯化氢气体，然后将溶液室温搅拌18小时。蒸除溶剂得到(2，6-二氯苯基)乙酸甲酯(2．7g)。
2)将LDA(2M的庚烷／THF／乙基苯溶液)加入到无水THF(10mL)中并将混合物在氮气氛下冷却至-78℃。滴加以上得到的产物(1．1g)并将混合物于-78℃下搅拌30分钟。加入碘甲烷(0．467mL)，将混合物升温至室温并搅拌过夜。将混合物浓缩。将残余物加入乙酸乙酯(75mL)中，依次用1N盐酸、水和盐水洗涤。将混合物干燥(硫酸镁)，过滤然后蒸发得到2-(2，6-二氯苯基)丙酸甲酯(1．11g)。
3)将以上得到的产物溶于THF／甲醇／甲苯(65mL，11∶1∶1)并加入1MKOH(9．18mL)。将混合物室温搅拌6小时，加热至50℃然后搅拌过夜。加入乙醇(5mL)并将混合物于60℃搅拌6小时，然后回流过夜。将混合物浓缩然后加入水(60mL)中，用1N盐酸酸化至pH＜2。过滤收集产物得到2-(2，6-二氯苯基)丙酸(0．84g)。
4)将以上得到的产物按照与实施例2所述类似的方法与4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯偶联，然后用氢氧化锂水解得到标题化合物。ESMSm／z47．2(MH+)。mp．109-110℃。
以下化合物(实施例214-217)按照与实施例4所述类似的过程制备。实施例214N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-甲酰基-3-噻吩基)-L-苯丙氨酸；ESMSm／z 470(M++Na)，448(MH+)，446(M-H)-。实施例215N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(5-乙酰基-2-噻吩基)-L-苯丙氨酸；mp．194-195℃。ESMSm／z 484(M++Na)，462(MH+)，460(M-H)-。实施例216N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[(3，5-二甲基-4-异噁唑基)-2，6-二甲氧基苯基]-L-苯丙氨酸；ESMSm／z 433(MH+)；mp．118．7℃。实施例217N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(4-吡啶基)-L-苯丙氨酸；ESMSm／z415(MH+)。实施例218N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-羟甲基-3-噻吩基)-L-苯丙氨酸标题化合物按照实施例50的描述，通过用NaBH4将N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-甲酰基-3-噻吩基)-L-苯丙氨酸甲酯还原然后水解制得。ESMSm／z472(M++Na)，448(M-H)-。实施例219N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-氰基-3-噻吩基)-L-苯丙氨酸1)氮气氛下，将N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-(三氟甲磺酰基)-L-酪氨酸甲酯(361mg)、三甲基(2-氰基-3-噻吩基)锡(393mg)、Pd(PPh3)4(42mg)和LiCl(93mg)的混合物在二氧六环(8mL)中于100℃加热38小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用10％氯化铵水溶液(6mL)处理。室温搅拌1小时后，将混合物用硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤。将合并的有机层依次用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)然后减压蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-氰基-3-噻吩基)-L-苯丙氨酸甲酯(126mg)。ESMSm／z481(M++Na)，459(MH+)，457(M-H)-。
2)将以上得到的产物用氢氧化锂按照实施例1-5)的描述水解得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-氰基-3-噻吩基)-L-苯丙氨酸(110mg)。ESMSm／z467(M++Na)，445(MH+)，443(M-H)-。
以下化合物(实施例220-226)按照与实施例32所述类似的方式制备。实施例220N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(3-噻吩基甲氧基)苯基]-L-苯丙氨酸；ESMSm／z 584(M-H)-。实施例221N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-[(2，6-二氯苯基)甲氧基]苯基]-L-苯丙氨酸；ESMSm／z 672(M++Na)，648(M-H)-。实施例222N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(2-羟基乙氧基)苯基]-L-苯丙氨酸；ESMSm／z 556(M++Na)，534(MH+)，532(M-H)-。实施例223N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-[2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基]苯基]-L-苯丙氨酸；ESMSm／z 561(MH+)。实施例224N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(3-异丙氧基苯基)-L-苯丙氨酸；ESMSm／z 494(M++Na)，472(MH+)，470(M-H)-。实施例225N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-异丙氧基苯基)-L-苯丙氨酸；ESMSm／z 494(M++Na)，472(MH+)，470(M-H)-。实施例226N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-异丙氧基-6-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；ESMSm／z 524(M++Na)，500(M-H)-。实施例227N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[6-甲氧基-2-(2-羟基乙氧基)苯基]-L-苯丙氨酸1)将6-甲氧基-2-甲氧基甲氧基苯硼酸(1．92g)与N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-(三氟甲磺酰基)-L-酪氨酸乙酯按照与实施例5-3)所述类似的方式偶联得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(6-甲氧基-2-甲氧基甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯(0．942mg)。ESMSm／z 532(MH+)，530(M-H)-。
2)向N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(6-甲氧基-2-甲氧基甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯(938mg)的乙醇(25mL)溶液中加入HCl(4N的二氧六环溶液，5mL)，然后将混合物在氮气氛下室温搅拌4小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)然后蒸发。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂乙酸乙酯／己烷1∶2)得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(6-甲氧基-2-羟基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯(795mg)。ESMSm／z 488(MH+)，486(M-H)-。
3)氮气氛下，将以上得到的产物(256mg)、2-溴乙基乙酸酯(217mg)和碳酸钾(217mg)的混合物在DMF(5mL)中于60℃下搅拌15小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)然后蒸发。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂乙酸乙酯／己烷1∶5至1∶3)得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[6-甲氧基-2-(2-乙酰氧基乙氧基)苯基]-L-苯丙氨酸乙酯(203mg)。ESMSm／z 574(MH+)，572(M-H)-。
4)将以上得到的产物(196mg)用氢氧化锂(29mg)按照实施例1-5)的描述水解。将粗产物用二氯甲烷／乙酸乙酯／己烷结晶得到标题化合物(145mg)。mp158-159℃；ESMSm／z 526(M++Na)，504(MH+)，502(M-H)-。实施例228N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[6-甲氧基-2-(2-氟乙氧基)苯基]-L-苯丙氨酸。
标题化合物按照与实施例227所述类似的方法，用2-氟乙基溴化物代替2-溴乙基乙酸酯制得。mp 206-207℃；ESMSm／z 506(MH+)。
以下化合物(实施例229-232)按照与实施例227所述类似的方法用所需的苯硼酸制得。

以下化合物(实施例233-241)按照与实施例228所述类似的方法用所需的苯硼酸制得。实施例233N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，3-亚甲二氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-L-苯丙氨酸。mp 167-168℃；ESMS m／z 532(MH+)。实施例234N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，3-亚甲二氧基-6-[2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基]苯基]-L-苯丙氨酸。ESMS m／z 545(MH+)，543(M-H)-。实施例235N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，3-亚甲二氧基-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-L-苯丙氨酸。ESMS m／z 518(MH+)，516(M-H)-。实施例236N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，3-亚甲二氧基-6-羟基苯基)-L-苯丙氨酸。ESMS m／z 474(MH+)。实施例237N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，3-亚甲二氧基-6-乙氧基苯基)-L-苯丙氨酸。ESMS m／z 502(MH+)。实施例238N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，3-亚甲二氧基-6-(2-羟基乙氧基)苯基]-L-苯丙氨酸。ESMS m／z 518(MH+)，516(M-H)-。实施例239N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，3-亚甲二氧基-6-(氰基甲氧基)苯基]-L-苯丙氨酸。ESMS m／z 513(MH+)。
实施例240N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，3-亚甲二氧基-6-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。ESMS m／z 488(MH+)。实施例241N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，3-亚乙二氧基-6-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。ESMS m／z 502(MH+)。mp．218℃。实施例242N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-[(甲氨基)甲基]苯基]-L-苯丙氨酸(TR-14454)1)氮气氛下，将2，6-二甲氧基-4-[(叔丁基二苯基硅烷氧基)甲基]苯硼酸(5．2g)、N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-溴-L-苯丙氨酸乙酯(1．71g)、Pd(PPh3)4(0．44g)和碳酸钾(1．59g)的混合物在DME／水(20mL／0．5mL)中于80℃下加热24小时。将混合物按照与实施例8-3)所述类似的过程处理和纯化得到2．9g N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-[(叔丁基二苯基硅烷氧基)甲基]苯基]-L-苯丙氨酸乙酯。ESMSm／z 770(MH+)。
2)氮气氛下，向冰冷的、以上得到的产物(2．9g)的THF(10mL)溶液中加入四丁基氟化铵(4．45mL，1M的THF溶液)并将混合物搅拌2小时。蒸除THF，将残余物通过制备TLC纯化(洗脱剂己烷-己烷／乙酸乙酯50％)得到1．86g N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(羟甲基)苯基]-L-苯丙氨酸乙酯。ESMSm／z 532(MH+)。
3)将以上得到的产物(1．8g)、CBr4(2．25g)和Ph3P(1．78g)在二氯甲烷(20mL)中的混合物于0℃下搅拌过夜。蒸除溶剂，将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂己烷-己烷／乙酸乙酯10％)得到0．9g N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(溴甲基)苯基]-L-苯丙氨酸乙酯。ESMSm／z 596(MH+)。
4)将以上得到的产物(0．15g)和MeNH2(2M的THF溶液，0．8mL)在二氯甲烷(3mL)中的混合物室温搅拌4小时。将粗产物通过制备TLC纯化(硅胶；洗脱剂加有数滴NH4OH的二氯甲烷／乙醇9．5／5)得到45mg N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-[(甲氨基)甲基]苯基]-L-苯丙氨酸乙酯。ESMSm／z545(MH+)。
5)将以上得到的产物(0．093g)用氢氧化锂(2N，0．175mL)按照实施例1-5)的描述水解得到75mg标题化合物；mp 274℃；ESMSm／z 517(MH+)。
以下化合物(实施例243-252)按照与实施例242所述类似的方式用所需的胺代替MeNH2制得。 实施例253N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(硫代吗啉基甲基)苯基]-L-苯丙氨酸1)氮气氛下，将2，6-二甲氧基-4-(硫代吗啉基甲基)苯硼酸(1．1g)、N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-溴-L-苯丙氨酸乙酯(0．71g)、Pd(PPh3)4(1．0g)和碳酸钾(1．00g)的混合物在DME／水(10mL／0．5mL)中于80℃下加热6小时。将混合物按照与实施例8-3)所述类似的方法处理和纯化得到0．15g N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(硫代吗啉基甲基)苯基]-L-苯丙氨酸乙酯。mp．86-89℃。ESMSm／z 616(MH+)。Hcl盐mp，204-205℃。
2)将以上得到的产物(0．15g)用氢氧化锂按照实施例1-5)的描述水解得到120mg标题化合物。ESMSm／z 588(MH+)。
以下化合物(实施例254-261)按照与实施例242或253所述类似的方式从所需的原料制备。实施例254N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-[(二乙基氨基)甲基]苯基]-L-苯丙氨酸；ESMSm／z 559(MH+)。实施例255N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-[(N，N-二甲基氨基)甲基]苯基]-L-苯丙氨酸；ESMSm／z 531(MH+)。实施例256N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(哌啶基甲基)苯基]-L-苯丙氨酸；ESMSm／z 571(MH+)。实施例257N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(吗啉基甲基)苯基]-L-苯丙氨酸；ESMSm／z 573(MH+)。实施例258N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-[(4-苄基-1-哌嗪基甲基)苯基]-L-苯丙氨酸；ESMSm／z 662(MH+)。
实施例259N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-[(N，N-二甲基氨基)甲基]苯基]-L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐；ESMSm／z 560(MH+)；mp．146．5℃。实施例260N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(哌啶基甲基)苯基]-L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐；ESMSm／z 600(MH+)；mp．205．5℃。实施例261N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(吗啉基甲基)苯基]-L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐；ESMSm／z 601(MH+)；mp．177．5℃。实施例262N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-[(1-哌嗪基)甲基]苯基]-L-苯丙氨酸1)按照与实施例253所述类似的方法，用2，6二甲氧基-4-[(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)甲基]苯硼酸代替2，6-二甲氧基-4-(硫代吗啉基甲基)苯硼酸制得N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-[(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)甲基]苯基]-L-苯丙氨酸乙酯。
2)将以上得到的产物(0．09g)的二氯甲烷／TFA(5／3mL)溶液室温搅拌3小时。将混合物蒸发并将残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间进行分配。将乙酸乙酯层用水洗涤，干燥然后蒸发得到70mg N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-[(1-哌嗪基)甲基]苯基]-L-苯丙氨酸乙酯。ESMSm／z600(MH+)。
3)将以上得到的产物按照与实施例1-5)所述类似的方法水解得到50mg标题化合物。ESMSm／z 572(MH+)。实施例263N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(硫代吗啉基甲基)苯基]-L-苯丙氨酸S-氧化物(263B)和N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(硫代吗啉基甲基)苯基]-L-苯丙氨酸S，S-二氧化物(263A)1)氮气氛下，向N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(硫代吗啉基甲基)苯基]-L-苯丙氨酸乙酯(0．1g)的二氯甲烷(3mL)溶液中与-10℃下加入mCPBA(40mg)并将混合物搅拌2小时。将混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥，蒸发并通过制备TLC纯化得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(硫代吗啉基甲基)苯基]-L-苯丙氨酸乙酯S-氧化物(49mg；ESMSm／z 633(MH+))和N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(硫代吗啉基甲基)苯基]-L-苯丙氨酸乙酯S，S-二氧化物(10mg；ESMSm／z649(MH+))。
2)将以上得到的两种产物按照与实施例1-5)所述类似的方法分别水解得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(硫代吗啉基甲基)苯基]-L-苯丙氨酸S-氧化物(17mg；mp．162．8℃。ESMSm／z 605(MH+))和N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(硫代吗啉基甲基)苯基]-L-苯丙氨酸S，S-二氧化物(7mg；mp．230℃(分解)。ESMSm／z 621(MH+))。实施例264N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]苯基]-L-苯丙氨酸。
1)将2，6-二甲氧基-4-(2-羟基乙基)苯硼酸与N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-溴-L-苯丙氨酸乙酯按照与实施例8-3)所述类似的过程偶联得到1．3g N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(2-羟基乙基)苯基]-L-苯丙氨酸乙酯。ESMSm／z 546(MH+)。
2)将以上得到的产物(1．25g)溶于二氯甲烷并加入PPh3(907mg)，然后将溶液冷却至0℃。向混合物中加入CBr4(1．14g)并将混合物于0℃搅拌2小时。将混合物在水和乙酸乙酯(各20mL)之间进行分配。分出有机层并将水层用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。将合并的有机层干燥(硫酸镁)然后蒸发。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂乙酸乙酯／己烷3／7)得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(2-溴乙基)苯基]-L-苯丙氨酸乙酯(1．1g)。ESMSm／z610(MH+)。
3)将以上得到的产物(200mg)溶于二氯甲烷(3mL)并加入N-甲基哌嗪(0．11mL)。将混合物室温搅拌40小时然后蒸发。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂二氯甲烷／乙醇96／4)得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]苯基]-L-苯丙氨酸乙酯(113mg)。ESMSm／z628(MH+)。
4)将以上得到的产物用氢氧化锂按照实施例1-5)的描述水解得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]苯基]-L-苯丙氨酸。mp．178．9℃。ESMSm／z 600(MH+)。实施例265N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(2-哌啶基乙基)苯基]-L-苯丙氨酸。
标题化合物按照与实施例264所述类似的方式用哌啶代替N-甲基哌嗪制得。mp．194．9℃。ESMSm／z 585(MH+)。实施例266N-(2，6-二氯硫代苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)将N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(0．25g)和Lawesson’s试剂(2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂2，4-diphosphetane-2，4-二硫化物；0．21g)在二甲苯(10mL)中的混合物回流过夜。将混合物冷却至约50℃，加入水(15mL)然后回流2小时。将混合物室温搅拌过夜然后蒸发。将残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将乙酸乙酯层用水洗涤，干燥然后蒸发得到0．25g N-(2，6-二氯硫代苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯。ESMSm／z 504(MH+)。
2)将以上得到的产物用氢氧化锂按照实施例1-5)的描述水解。将粗产物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂二氯甲烷／甲醇95∶5至二氯甲烷／甲醇／乙酸95∶5∶0．1)得到25mg标题化合物。mp．180．4℃。ESMSm／z 490(MH+)。实施例267N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸N-(甲磺酰基)酰胺。
1)0℃及氮气氛下，向N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸(0．1g)的THF(5mL)溶液中加入草酰氯(0．055mL)，然后加入1滴DMF。将溶液于0℃搅拌2小时，然后室温搅拌2小时。蒸除THF，加入新鲜的THF(5mL)并将溶液再次蒸发。将该过程重复一次，然后将残余物真空干燥得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸酰氯。
2)向以上得到的产物的THF(10mL)溶液中加入MeSO2NH2(0．0292g)，然后加入DBU(0．035mL)。将混合物室温搅拌4小时，然后回流2小时。将混合物蒸发，将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂二氯甲烷至二氯甲烷／甲醇3％)并用二氯甲烷／乙醚重结晶得到25mg标题化合物。ESMSm／z551(MH+)。实施例268N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸N-羟基酰胺。
将碳酸氢钠(0．21g)于0℃下加入到NH2OH HCl(0．14g)的THF／水(各5mL)溶液中并将混合物搅拌1／2小时。于0℃下向混合物中加入N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸酰氯(0．1g)的THF(5mL)溶液然后将混合物室温搅拌过夜。将混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将乙酸乙酯层依次用1N盐酸和盐水洗涤，干燥然后蒸发。将残余物通过制备TLC纯化(硅胶；洗脱剂二氯甲烷／甲醇8％)得到27mg标题化合物。ESMSm／z489(MH+)。实施例269N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸N-羟基酰胺。
1)向N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸(0．098g)和叔丁基羟胺(0．047g)的二氯甲烷(5mL)溶液中依次加入BOP试剂(0．17g)和DIEA(0．1mL)，然后将混合物室温搅拌过夜。将混合物蒸发并将残余物溶于乙酸乙酯(30mL)。将乙酸乙酯溶液依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和氯化锂洗涤，干燥(硫酸镁)然后浓缩。将残余物通过制备TLC纯化(硅胶；洗脱剂己烷／乙酸乙酯／二氯甲烷6／1／1)并用二氯甲烷／己烷重结晶得到74mgN-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸N-(叔丁基)-N-羟基酰胺。ESMSm／z 515(MH+)。
2)将以上得到的产物(0．030g)的二氯甲烷／TFA(各3mL)溶液室温搅拌72小时。将混合物蒸发并将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂二氯甲烷至二氯甲烷／甲醇5％)得到10mg标题化合物。ESMSm／z 459(MH+)。实施例270(1S)-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-2-[4-(2，6-二甲氧基苯基)苯基]-1-(1H-四唑-5-基)乙胺。
标题化合物按照药物化学杂志，41，1513-1518(1998)中描述的过程制备。
1)将N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸(0．17g)、HOBT(0．08g)、DIEA(0．19mL)和2-氰基乙基胺(0．03mL)的DMF(5mL)溶液在氮气氛下室温搅拌。10分钟后，加入EDC(0．14g)，然后将混合物在氮气氛下室温搅拌。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将萃取液依次用水、1N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥然后蒸发得到0．17g N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸N-(2-氰基乙基)酰胺。ESMSm／z526(MH+)。
2)向以上得到的产物(0．17g)的MeCN(10mL)溶液中加入Ph3P(0．21g)。将混合物冷却至0℃，加入DIAD(0．16mL)和TMSN3(0．11mL)。将混合物升温至室温，加热至40℃1小时，然后冷却至室温搅拌过夜。将混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层依次用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤然后蒸发。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂乙酸乙酯／己烷1／1)得到0．076mg(1S)-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-2-[4-(2，6-二甲氧基苯基)苯基]-1-[1-(2-氰基乙基)-1H-四唑-5-基]乙胺。ESMSm／z 551(MH+)。
3)向以上得到的产物(0．073g)的氯仿(5mL)溶液中加入DBU(0．059mL)，然后将混合物在氮气氛下室温搅拌48小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸和盐水洗涤，干燥然后蒸发得到0．067g标题化合物。ESMSm／z 498(MH+)。
以下化合物(实施例271-274)按照与实施例270-1)所述类似的过程制备。实施例271N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸2-(二甲氨基)乙酯；ESMSm／z 582(MH+)。实施例272N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸2-吡啶基甲酯；ESMSm／z 582(MH+)。实施例273N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸3-吡啶基甲酯；ESMSm／z 582(MH+)。实施例274N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸4-吡啶基甲酯；ESMSm／z 582(MH+)。实施例275N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸异丙酯。
向N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸(0．15g)的THF／2-丙醇(2／5mL)溶液中通入氯化氢气体15分钟，然后将溶液室温搅拌过夜。将混合物用氯化氢气体饱和，室温放置过夜然后蒸发。将残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将乙酸乙酯层用水洗涤，干燥，蒸发，将残余物通过柱色谱纯化(洗脱剂乙酸乙酯／己烷1／1)并用己烷／乙醚(5／0．5)研碎得到0．1g标题化合物。ESMSm／z 516(MH+)。实施例276N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸环己基酯。
标题化合物按照与实施例275类似的方式，用环己醇代替2-丙醇制得。ESMSm／z 556(MH+)。
以下化合物(实施例277-286)按照与实施例1或实施例2所述类似的方法，用适宜的取代的苯甲酸或其酰氯代替2，6-二氯苯甲酸或2，6-二氯苯甲酰氯制得。表19 以下化合物(实施例287-290)按照与实施例2所述类似的方法，用适宜的取代的2-氯苯甲酸代替(S)-2-苯基丙酸制得。 实施例291N-[2-氯-4-(2-羟甲基-1-吡咯基)苯甲酰基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
标题化合物按照实施例50的描述，将N-[2-氯-4-(2-甲酰基-1-吡咯基)苯甲酰基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯用NaBH4还原然后用氢氧化锂皂化制得。MS m／z503(M-H)-以下化合物(实施例292-293)按照与实施例2所述类似的方法制备。 实施例294N-(2，6-二氯苯甲酰基)-3-[5-(2，6-二甲氧基苯基)-2-噻吩基]-L-丙氨酸1)将N-(9-芴基甲氧羰基)-3-(5-溴-2-噻吩基)-L-丙氨酸(813mg)溶于乙醇(15mL)，然后于0℃下向溶液中通入氯化氢(气体)5分钟。将混合物升温至50℃然后搅拌1小时。冷却至室温后，蒸除溶剂。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂己烷／乙酸乙酯1∶1)得到N-(9-芴基甲氧羰基)-3-(5-溴-2-噻吩基)-L-丙氨酸乙酯(767mg)；ESMSm／z 500MH+。
2)将哌啶(1mL)加入到以上得到的产物(758mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中。将混合物升温至45℃，搅拌2小时然后蒸发。将残余物溶于二氯甲烷(10mL)和Et3N(1．1mL)。向该溶液中加入2，6-二氯苯甲酰氯(240μL)并将混合物室温搅拌过夜。加入1N盐酸(20mL)并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥(硫酸钠)，过滤然后蒸发。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂己烷至己烷／乙酸乙酯1∶1)得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-3-(5-溴-2-噻吩基)-L-丙氨酸乙酯(650mg)。MS m／z450(MH+)。
3)标题化合物按照实施例7-2)和3)描述的方法从以上得到的产物制备。ESMS m／z480(MH+)。mp．134℃(分解)。实施例295N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-高苯丙氨酸标题化合物按照与实施例5所述类似的方式制备。ESMS m／z488(MH+)。mp．105-107℃。实施例296N-(2，6-二氯苯甲酰基)-3-乙基-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸1)0℃下，向N-(2，6-二氯苯甲酰基)-3-(1-羟基乙基)-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯(0．08g)的CH3CN(3mL)溶液中加入Et3SiH(0．075mL)，然后加入BF3·Et2O(0．0197mL)。将混合物升温至室温然后搅拌1小时。用甲醇／水终止反应并将混合物用二氯甲烷萃取。将有机层干燥(硫酸镁)，过滤然后蒸发。将残余物通过制备TLC纯化(硅胶；洗脱剂乙酸乙酯／己烷1／2)得到39mgN-(2，6-二氯苯甲酰基)-3-乙基-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯。ESMSm／z500(MH+)。
2)将以上得到的产物用氢氧化锂按照实施例l-5)中的描述水解得到30mg标题化合物。mp．105-107℃。(ESMS m／z472(MH+)。实施例297N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-3-乙酰基氨基-L-苯丙氨酸。
1)按照与实施例1所述类似的方式，用N-叔丁氧羰基-3-硝基-L-酪氨酸乙酯代替N-(叔丁氧羰基)-L-酪氨酸乙酯制得N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-3-硝基-L-苯丙氨酸乙酯。
2)将以上得到的产物(1．07g)在氮气氛下溶于甲醇(15mL)。加入阮内镍(100mg)并向混合物中通入氢气15分钟。继续在氢气氛下搅拌6小时。将混合物用硅藻土过滤并用甲醇洗涤。将滤液蒸发。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂己烷至己烷／乙酸乙酯1∶1)得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-3-氨基-L-苯丙氨酸乙酯(845mg)。ESMS m／z503(MH+)。
3)将以上得到的产物(119mg)溶于二氯甲烷(1mL)和吡啶(57μL)。向溶液中加入乙酸酐(45μL)并将混合物室温搅拌l8小时。将混合物蒸发并将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂己烷至乙酸乙酯)得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-3-乙酰基氨基-L-苯丙氨酸乙酯(127mg)。ESMS m／z545(MH+)。
4)将以上得到的产物(126mg)用氢氧化锂按照实施例l-5)中的描述水解得到标题化合物(98mg)。mp．142-144℃。ESMS m／z531(MH+)。
以下化合物(实施例298-300)按照与实施例297所述类似的方法制备。
实施例300N-(2，6-二氯苯甲酰基)-3-(2-氧代-1-吡咯烷基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)向N-(2，6-二氯苯甲酰基)-3-硝基-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(1．07g)的甲醇(15mL)溶液中加入阮内镍(100mg)并向混合物中通入氢气15分钟。将混合物用硅藻土过滤并将滤液减压蒸发。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂己烷至己烷／乙酸乙酯1∶1)得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-3-氨基-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(845mg)。ESMSm／z503(MH+)。
2)向以上得到的产物(122mg)的二氯甲烷(1mL)和吡啶(78μL)溶液中加入4-氯丁酰氯(54μL)。将混合物室温搅拌12小时然后减压浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂己烷至乙酸乙酯)得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-3-(4-氯丁酰氨基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(56mg)。ESMSm／z607(MH+)。
3)向以上得到的产物(56mg)的DMF(1mL)溶液中加入NaH(11mg，60％油分散液)，然后将混合物室温搅拌30分钟。向混合物中加入1N盐酸并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥(硫酸钠)然后蒸发。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂二氯甲烷至甲醇／二氯甲烷10％)得到标题化合物(23mg)。ESMSm／z557(MH+)。
以下化合物(实施例301-302)按照与实施例2所述类似的方法，通过将2-苯基丙酸用所需的苯甲酸代替并将4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐用4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐代替制得。实施例301N-(2，6-二氯-4-苯基苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。ESMSm／z 550(MH+)；mp．215℃。实施例302N-[2，6-二氯-4-(1-甲基-2-吡咯基)苯甲酰基]-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。ESMSm／z 553(MH+)；mp．199℃。实施例303N-[4-(2-吡咯基)-2，6-二氯苯甲酰基]-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)将N-(4-溴-2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(0．410g)与1-叔丁氧羰基-2-吡咯硼酸(0．930g)按照实施例7-2)中的描述在THF(10mL)中偶联得到0．435g N-[4-(1-叔丁氧羰基-2-吡咯基)-2，6-二氯苯甲酰基]-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯。ESMSm／z 653(MH+)。
2)将以上得到的化合物用TFA按照实施例1-3)中的描述进行处理得到N-[4-(2-吡咯基)-2，6-二氯苯甲酰基]-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(0．198g)。ESMSm／z 553(MH+)。
3)将以上得到的产物(0．170g)用氢氧化锂按照实施例1-5)中的描述水解得到标题化合物(0．127g)。ESMSm／z 539(MH+)。mp．250℃。实施例304N-[4-(5-吡唑基)-2，6-二氯苯甲酰基]-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)将N-(4-溴-2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(0．240g)与1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-5-吡唑硼酸(0．343g)按照实施例7-2)中的描述在THF(10mL)中偶联得到N-[4-[1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-5-吡唑基]-2，6-二氯苯甲酰基]-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(0．277g)。ESMSm／z 684(MH+)和682(M-H)-。
2)向以上得到的产物(0．277g)的甲醇(10mL)溶液中加入浓盐酸(0．20mL)并在3小时后加入第二份浓盐酸(0．20mL)。室温搅拌过夜后，将混合物浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，用碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤然后浓缩。将残余物通过制备TLC纯化(硅胶；洗脱剂己烷至己烷／乙酸乙酯1∶1)得到N-[4-(5-吡唑基)-2，6-二氯苯甲酰基]-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(0．148g)。ESMSm／z 554(MH+)。
3)将以上得到的产物按照与实施例1-5)所述类似的方式水解得到标题化合物(0．133g)。ESMSm／z 540(MH+)和652(M-+TFA)。 mp．156℃。实施例305N-[3-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)-2，6-二氯苯甲酰基]-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
标题化合物按照与实施例303所述类似的方式用N-(3-溴-2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯制得。ESMSm／z 569(MH+)。mp．144．8℃。实施例306N-[4-(1，3-噻唑-2-基)-2，6-二氯苯甲酰基]-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)向N-(4-溴-2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(0．240g)的甲苯(10mL)溶液中加入2-三丁基锡-1，3-噻唑(0．52g)和Pd(PPh3)4(0．11g)，然后将溶液在氮气氛下于80℃加热24小时。将其按照与实施例135-3)所述类似的方式处理和纯化得到30mg N-[4-(1，3-噻唑-2-基)-2，6-二氯苯甲酰基]-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯。ESMSm／z 571(MH+)。
2)将以上得到的产物按照与实施例1-5)所述类似的方式水解得到标题化合物(22．7mg)。ESMSm／z 557(MH+)。mp．141．9℃。实施例307N-[4-(1，3-噻唑-4-基)-2，6-二氯苯甲酰基]-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
标题化合物按照与实施例306类似的方式，用4-三丁基锡-1，3-噻唑代替2-三丁基锡-1，3-噻唑制得。ESMSm／z 557(MH+)和555(M-H)-。mp．186．5℃。实施例308N-[4-(2-吡嗪基)-2，6-二氯苯甲酰基]-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
标题化合物按照与实施例306类似的方式，用2-三丁基锡吡嗪代替2-三丁基锡-1，3-噻唑制得。ESMSm／z 552(MH+)。mp．145．7℃。
以下化合物(实施例309-318)按照与实施例303所述类似的方法制得。
实施例319N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-3-(吗啉基甲基)苯基]-L-苯丙氨酸。
1)将2，6-二甲氧基-3-(羟甲基)苯硼酸与N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-溴-L-苯丙氨酸乙酯按照与实施例7-2)所述类似的方法偶联得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-3-(羟甲基)苯基]-L-苯丙氨酸乙酯。
2)氮气氛下，将亚硫酰氯(100mL)加入到冰冷的以上得到的产物(0．212mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中。将混合物室温搅拌1小时然后蒸发。将残余物溶于二氯甲烷，蒸发然后真空干燥得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-3-(氯甲基)苯基]-L-苯丙氨酸乙酯粗产物(0．22g)。
3)氮气氛下，将以上得到的产物(0．22g)的DMF(5mL)溶液加入到冰冷的、含有Et3N(0．111mL)的吗啉(41mg)的DMF(1mL)溶液中。将混合物室温搅拌14小时，然后在乙酸乙酯和水之间进行分配。分出乙酸乙酯层，依次用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，干燥然后蒸发。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂乙酸乙酯)得到0．186g N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-3-(吗啉基甲基)苯基]-L-苯丙氨酸乙酯。ESMSm／z 601(MH+)。
4)将以上得到的产物按照与实施例1-5)所述类似的方法水解得到标题化合物。ESMSm／z 573(MH+)。mp．241-242℃。实施例320N-(2，6-二氯-4-氟苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
标题化合物按照与实施例2所述类似的方法制备。MSm／z 492(MH+)。mp．206-207℃。实施例321N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-L-苯丙氨酸。
标题化合物按照与实施例2所述类似的方法制备。MSm／z 542(MH+)。mp．231-232℃。实施例322N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基-3-溴苯基)-L-苯丙氨酸。
1)氮气氛下，将N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(1．01g)溶于二氯甲烷(40mL)并加入四丁基铵三溴化物(1．21g)，然后将混合物室温搅拌过夜。补加四丁基铵三溴化物(0．55g)并将混合物搅拌1天。将混合物用水(25mL)洗涤，将有机层干燥(硫酸镁)，过滤然后蒸发。将残余物通过快速柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂己烷和乙酸乙酯)得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基-3-溴苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(1．17g)。
2)将以上得到的产物按照与实施例1-5)所述类似的方式水解得到标题化合物。ESMSm／z 555(MH+)。mp．205-206℃。实施例323N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基-3-氨基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)氮气氛下，将N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(1．59g)溶于THF(4mL)，然后加入70％HNO3(4mL)并将混合物于50℃搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释并用水(100mL)洗涤。将有机层干燥(硫酸镁)，过滤然后蒸发。将残余物溶于无水甲醇(100mL)并于0℃下向混合物中通入干燥的氯化氢气体数分钟。将混合物室温搅拌过夜，浓缩，加入乙酸乙酯中并用1N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机层干燥(硫酸镁)，过滤然后蒸发。将粗产物通过快速柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂己烷和乙酸乙酯)得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基-3-硝基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(1．1g)。
2)将以上得到的产物溶于乙醇(40mL)，然后加入Na2S2O4(2．6g)的水(5mL)溶液。将混合物回流2小时然后浓缩。将残余物加入乙酸乙酯中并用盐水洗涤。将有机层干燥(硫酸镁)，过滤然后蒸发。将残余物通过制备TLC纯化(硅胶；洗脱剂己烷和乙酸乙酯)得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基-3-氨基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(0．31g)。
3)将以上得到的产物按照与实施例1-5)所述类似的方法水解得到标题化合物。MSm／z 542(MH+)。mp．231-232℃。实施例324N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-3-(甲基脲基)苯基]-L-苯丙氨酸。
标题化合物按照与实施例70所述类似的过程，用MeNCO代替MeNCS与N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基-3-氨基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯反应制得。MSm／z 546(MH+)。mp．236-237℃。实施例325N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-3-(乙酰基氨基)苯基]-L-苯丙氨酸。
标题化合物按照与实施例67所述类似的过程，将N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基-3-氨基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯与乙酰氯反应制得。MSm／z 53l(MH+)。mp．244-245℃。实施例326N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基-3-氨基甲酰基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)氮气氛下，将N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(150mg)溶于MeCN(6mL)并加入氯磺酰基异氰酸酯(459μL)，然后将混合物室温搅拌2．5小时。将混合物浓缩并加入lN盐酸(8mL)。将混合物室温搅拌过夜，用乙酸乙酯萃取，干燥(硫酸镁)，过滤然后蒸发。将粗产物通过制备TLC纯化(硅胶；洗脱剂乙酸乙酯)得到N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基-3-氨基甲酰基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(156mg)。
2)将以上得到的产物按照与实施例1-5)所述类似的方法水解得到标题化合物。MSm／z 517(MH+)。mp．227-228℃。
以下化合物(实施例327-328)按照与实施例7所述类似的过程，分别从7-溴-2,3-二氢苯并[b]呋喃和8-溴-3,4-二氢-2H-苯并吡喃(Kerrigan，F．，Martin，C．Thomas，G．H．四面体通讯(Tet．Lett．)1998，39，2219-2222)制备。
实施例329N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-(1-叔丁氧羰基-2-吡咯基)-L-苯丙氨酸。
标题化合物按照与实施例7所述类似的方法，用1-(叔丁氧羰基)吡咯-2-硼酸(Frontire Scientific)制备。MSm／z 503(MH+)。mp．98-99℃。实施例330N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)-L-苯丙氨酸。
标题化合物及其甲酯按照与实施例7所述类似的方法制备。MSm／z433(MH+)。mp．119℃。
标题化合物的甲酯MSm／z 447(MH+)。mp．152℃。实施例331N-(2，6-二氯-3-溴苯甲酰基)-4-(2，6-二甲基苯基)-L-苯丙氨酸。
标题化合物按照与实施例322所述类似的方法制备。MSm／z553(MH+)。mp．234．8℃。
以下化合物(实施例332-335)按照与实施例2所述类似的方法制备。
表25
实施例335N-[2-氯-4-(甲磺酰氨基)苯甲酰基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]-L-苯丙氨酸。
标题化合物按照与实施例3所述类似的方法制备。MSm／z 541(MH+)。mp．114℃。实施例336N-(2,6-二氯苯甲酰基)-3-氯-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
标题化合物按照与实施例l所述类似的方法用N-(叔丁氧羰基)-3-氯-L-酪氨酸甲酯制备。ESMSm／z 479(MH+)。mp．131℃。
以下化合物(实施例337-339)按照与实施例7l所述类似的方法制备。
以下化合物(实施例340-342)按照与实施例73所述类似的方法制备。
实施例343N-(2，6-二氯苯甲酰基)-3-乙酰氨基-4-苯基-L-苯丙氨酸。
标题化合物按照与实施例80所述类似的方法制备。ESMSm／z471(MH+)。
以下化合物(实施例344-345)按照与实施例64所述类似的过程用氯甲酸乙酯制备。 实施例346N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基-4-羟基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)氮气氛下，将2，6-二甲氧基-4-(叔丁基二苯基硅烷氧基)苯硼酸(3g)、N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-溴-L-苯丙氨酸乙酯(0．8g)、Pd(PPh3)4(1g)和碳酸钾(2．1g)的混合物在DME／水(20mL／0．5mL)中于80℃下加热6小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤，干燥然后蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯，将溶液用硅胶柱过滤然后蒸发。将残余物溶于THF，加入TBAF(1．6M的THF溶液，4mL)。将混合物室温搅拌1小时，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗涤，干燥然后蒸发。将残余物通过快速柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂乙酸乙酯／己烷1／2)得到0．5g N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基-4-羟基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯。ESMSm／z 490(MH+)。
2)将以上得到的产物(0．05g)用氢氧化锂按照与实施例1-5)所述类似的方法水解得到0．04g标题化合物。ESMSm／z 490(MH+)。以下化合物(实施例347-350)按照与实施例32所述类似的过程制备。
表29 实施例351N-(2，6-二氯苯甲酰基)-3-[1-(羟基亚氨基)乙基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)向N-(2，6-二氯苯甲酰基)-3-乙酰基-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯(0．15g)的正丁醇(5mL)溶液中加入NH2OH HCl盐(23mg)和乙酸钠(40mg)。将混合物回流6小时，然后蒸发。将残余物用二氯甲烷稀释，用1N盐酸洗涤，干燥然后蒸发。将残余物通过制备TLC纯化(硅胶；洗脱剂乙酸乙酯／己烷1∶1)得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-3-[1-(羟基亚氨基)乙基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯。ESMSm／z 490(MH+)。
2)将以上得到的产物用氢氧化锂按照与实施例1-5)所述类似的方法水解得到标题化合物。ESMSm／z 501(MH+)。实施例352N-(2，6-二氯苯甲酰基)-3-[1-(甲氧基亚氨基)乙基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)向N-(2，6-二氯苯甲酰基)-3-乙酰基-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯(0．12g)的乙醇(5mL)溶液中加入NH2OMe HCl盐(24mg)和DIEA(60mg)。将混合物回流2小时然后蒸发。将残余物用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸洗涤，干燥然后蒸发。将残余物通过制备TLC纯化(硅胶；洗脱剂乙酸乙酯／己烷2∶1)得到0．058g N-(2，6-二氯苯甲酰基)-3-[1-(甲氧基亚氨基)乙基]-4-(2-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯。ESMSm／z 534(M-H)-。
2)将以上得到的产物用氢氧化锂按照与实施例1-5)所述类似的方式水解得到0．04g标题化合物。ESMSm／z 513(M-H)-。mp．106．8℃。
以下化合物(实施例353-356)按照与以上实施例之一所述类似的方法制备。 实施例357N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(琥珀酰亚氨基甲基)苯基]-L-苯丙氨酸。
1)氮气氛下，将DEAD(0．13mL)加入到冰冷的N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(羟甲基)苯基]-L-苯丙氨酸叔丁酯(250mg)、三苯膦(175mg)和琥珀酰亚胺(90mg)的THF(3mL)溶液中。将混合物于0℃搅拌30分钟，然后升温至室温并搅拌2小时。将混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配，然后将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥(硫酸镁)然后真空浓缩。将残余物通过制备TLC纯化(硅胶；洗脱剂乙酸乙酯／己烷1∶1)得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(琥珀酰亚氨基甲基)苯基]-L-苯丙氨酸叔丁酯(138mg)。
2)将TFA(2mL)加入到以上得到的产物(120mg)的二氯甲烷(4mL)溶液中。将混合物室温搅拌3天，然后将混合物真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂二氯甲烷／甲醇95∶5)并用乙醇／水重结晶得到标题化合物(61mg)。mp．137℃。ESMSm／z 608[M+Na]+实施例358N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-[(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]苯基]-L-苯丙氨酸。
标题化合物按照与实施例357所述类似的过程，用1-甲基乙内酰脲代替琥珀酰亚胺制得。mp．248℃。ESMSm／z 624[M+Na]+。实施例359N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(6-甲氧基-2-羟基苯基)-L-苯丙氨酸。
将N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(6-甲氧基-2-羟基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯用氢氧化锂按照与实施例1-5)所述类似的方法水解得到标题化合物。mp．224．4℃。ESMSm／z 460(MH+)，458(M-H)-。实施例360N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二羟基苯基)-L-苯丙氨酸。
1)将2，6-二(甲氧基甲氧基)苯硼酸(0．25g)与N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-(三氟甲磺酰基)-L-酪氨酸乙酯按照与实施例5-3)所述类似的过程偶联得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二(甲氧基甲氧基)苯基]-L-苯丙氨酸乙酯。ESMSm／z 562(MH+)。
2)向以上得到的产物(0．076g)的乙醇(5mL)溶液中加入氯化氢(4N的二氧六环溶液，1．2mL)并将混合物在氮气氛下室温搅拌4小时。将混合物蒸发得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二羟基苯基)-L-苯丙氨酸乙酯(61．6mg)。ESMSm／z 474(MH+)。
3)将以上得到的产物(61．6mg)用氢氧化锂(33．8mg)按照与实施例1-5)所述类似的方式水解得到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二羟基苯基)-L-苯丙氨酸(58．3mg)。ESMSm／z 446(MH+)，444(M-H)-。Mp．23℃。参考实施例参考实施例12，6-二氯苯硼酸将1-溴-2，6-二氯苯(2．00g)溶于新蒸的THF(7mL)。将该溶液冷却至-78℃，然后在氮气氛下向冷的溶液中滴加正丁基锂(8．3mL1．6M的己烷溶液)。将混合物于-78℃搅拌5分钟，然后加入(MeO)3B(2．2mL)。将形成的混合物升温至室温并搅拌过夜。加入水并将形成的混合物搅拌0．5小时，然后用乙酸酸化并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤然后蒸发得到2，6-二氯苯硼酸(1．6g)。参考实施例22，6-氰基苯硼酸将1，3-二氰基苯(1．00g)溶于新蒸的THF(70mL)。将该溶液冷却至-96℃，然后在氮气氛下向冷的溶液中滴加LDA(4．2mL 2M的溶液)。将混合物于-96℃搅拌30分钟，然后加入(MeO)3B(1．3mL)。将形成的混合物升温至室温并搅拌过夜。加入水并将形成的混合物搅拌0．5小时，然后用乙酸酸化并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤然后蒸发。将残余物加入二氯甲烷中，过滤然后蒸发得到2，6-二氰基苯硼酸(0．56g)。参考实施例32，6-二甲氧基-4-丙基苯硼酸1)将乙基三苯基鏻溴化物(4．69g)溶于无水THF(70mL)然后将混合物冷却至0-5℃。滴加正丁基锂(5．05mL2．5M的己烷溶液)并将形成的混合物室温搅拌3小时。将混合物冷却至-78℃并加入3，5-二甲氧基苯甲醛(2g)的无水THF(14mL)溶液。将混合物升温至室温然后搅拌过夜。将混合物浓缩，将残余物加入乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤然后蒸发。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂己烷和乙酸乙酯10∶1)得到顺、反异构体混合物形式的3，5-二甲氧基-1-(1-丙烯基)苯(2．15g)。
2)将以上得到的产物溶于乙醇(60mL)并加入10％Pd／C(215mg)。将混合物在氢气氛下搅拌19小时。将混合物通过硅胶垫，用二氯甲烷作为溶剂，然后蒸发得到3，5-二甲氧基-1-丙基苯(1．76g)。
3)将以上得到的产物按照与实施例7-1)所述类似的过程转变成标题化合物，所不同的是用3，5-二甲氧基-1-丙基苯代替1，3-二甲氧基苯。参考实施例42，6-二甲氧基-4-三氟甲基苯硼酸1)将3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺(5g)悬浮于20％盐酸(200mL)中，搅拌30分钟，冷却至0-5℃然后小批量加入NaNO2(2．17g)进行重氮化。将混合物在该温度下搅拌30分钟然后滴加至沸水(200mL)中。将混合物回流15分钟，冷却至室温并用乙酸乙酯萃取，干燥(硫酸镁)，过滤然后蒸发。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂己烷和乙酸乙酯)得到3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯酚(3．6g)。
2)将以上得到的产物溶于丙酮(20mL)。加入碳酸钾(5．18g)和碘甲烷(1．75mL)。将混合物在氮气氛下室温搅拌2天，蒸发，加入水(50mL)中，用二氯甲烷萃取，干燥(硫酸镁)，过滤然后蒸发。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂己烷／乙酸乙酯10∶1至1∶1)得到3，5-二甲氧基-α，α，α-三氟甲苯(2．97g)。
3)将以上得到的产物按照与实施例7-1)所述类似的过程转变成标题化合物，所不同的是用3，5-二甲氧基-α，α，α-三氟甲苯代替1，3-二甲氧基苯。参考实施例54-(1，3-二氧戊环-2-基)-2，6-二甲氧基苯硼酸1)将4-溴-3，5-二甲氧基苯甲醛(3g)溶于甲苯(50mL)并加入乙二醇(6．8mL)和催化量的p-TSA。将混合物用斯塔克设备回流过夜然后蒸发。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂己烷／乙酸乙酯5∶1至2∶1)得到4-溴-3，5-二甲氧基苯甲醛乙二醇缩醛(2．63g)。
2)将以上得到的产物按照与实施例7-1)所述类似的过程处理得到标题化合物。参考实施例62，6-二甲氧基-3-甲氧基甲氧基苯硼酸1)氮气氛下，向无水碳酸钾(3．55g)的丙酮(10mL)溶液中加入2，4-二甲氧基苯酚(3．3g，J．O．C．1984，49，4740)的丙酮(20mL)溶液。滴加氯甲基甲基醚(1．79mL)并将混合物室温搅拌18小时，然后于50℃搅拌24小时。补加氯甲基甲基醚(1．79mL)并将混合物于50℃继续搅拌1天然后蒸发。将残余物加入水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥(硫酸镁)，过滤然后蒸发。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂己烷／乙酸乙酯20∶1至10∶1)得到1，3-二甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯(1．18g)。
2)将以上得到的产物按照与实施例7-1)所述类似的过程处理，用1，3-二甲氧基-4-甲氧基甲氧基苯代替1，3-二甲氧基苯制得标题化合物。参考实施例76-甲氧基-1，4-苯并二噁烷-5-基硼酸1)将1，4-苯并二噁烷-6-甲醛(5．20g)溶于含有浓硫酸(0．6mL)的甲醇(60mL)。0℃下，向混合物中于5分钟内加入30％H2O2的水溶液(4．7mL)。将混合物升温至室温，继续搅拌18小时然后蒸发。将残余物加入水中并用二氯甲烷萃取。将萃取液干燥(硫酸钠)，过滤然后蒸发。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂己烷／乙酸乙酯3∶1)得到6-羟基-1，4-苯并二噁烷(3．85g)。ESMSm／z 153MH+。
2)向以上得到的产物(3．83g)、碳酸钾(7．0g)和n-Bu4NI(186mg)的混合物的DMF(10mL)溶液中加入碘甲烷(2．3mL)然后将混合物在氮气氛下室温搅拌24小时，过滤并用乙酸乙酯洗涤(3×15mL)。将滤液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥然后浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂己烷至己烷／乙酸乙酯4∶1)得到6-甲氧基-1，4-苯并二噁烷(3．25g)。ESMSm／z 167(MH+)。
3)将以上得到的产物按照与实施例7-1)所述类似的方法转变成标题化合物。参考实施例86-甲氧基-2-甲氧基甲氧基苯硼酸标题化合物按照与参考实施例6所述类似的方法从3-甲氧基苯酚制备。参考实施例92，6-二甲氧基-4-[(叔丁基二苯基硅烷氧基)甲基]苯硼酸1)将3，5-二甲氧基苄醇(4．0g)、叔丁基二苯基氯硅烷(6．54g)和咪唑(3．28g)的混合物的DMF(60mL)溶液室温搅拌24小时。蒸除DMF并将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂己烷至己烷／乙酸乙酯20％)得到8．5g 3，5-二甲氧基-1-[(叔丁基二苯基硅烷氧基)甲基]苯。ESMSm／z 407(MH+)。
2)将以上得到的产物按照与实施例7-1)所述类似的过程处理得到标题化合物。ESMSm／z 451(MH+)。参考实施例102，6-二甲氧基-4-(硫代吗啉基甲基)苯硼酸1)将硫代吗啉(3．4g)加入到3，5-二甲氧基苄基氯化物(2g)的THF(25mL)溶液中并将混合物室温搅拌过夜。滤出固体物质并将滤液蒸发。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂乙酸乙酯／己烷1／2)得到2g 3，5-二甲氧基-1-(硫代吗啉基甲基)苯。ESMSm／z 253(M)。
2)将以上得到的产物按照与实施例7-1)所述类似的过程处理得到标题化合物。参考实施例112，6-二甲氧基-4-[(4-叔丁氧羰基哌嗪基)甲基]苯硼酸标题化合物按照与参考实施例10所述类似的方法，用N-(叔丁氧羰基)哌嗪代替硫代吗啉制得。
以下化合物(参考实施例12-17)按照与参考实施例10所述类似的方法，用所需的胺代替硫代吗啉制得。参考实施例122，6-二甲氧基-4-[(二乙氨基)甲基]苯硼酸参考实施例132，6-二甲氧基-4-(哌啶基甲基)苯硼酸参考实施例142，6-二甲氧基-4-(吗啉基甲基)苯硼酸参考实施例152，6-二甲氧基-4-[(4-苄基-1-哌嗪基)甲基]苯硼酸参考实施例162，6-二甲氧基-4-[(二甲氨基)甲基]苯硼酸参考实施例172，6-二甲氧基-4-[(4-叔丁氧羰基哌嗪基)甲基]苯硼酸参考实施例182，6-二甲氧基-4-(2-羟基乙基)苯硼酸1)将(3，5-二甲氧基)苯乙酸(3g)的乙醚(100mL)溶液冷却至0℃并加入LiAlH4(1M的乙醚溶液，16．8mL)。将混合物升温至室温并搅拌5小时，然后用盐酸(1M)将pH调至5。将混合物用水／乙酸乙酯洗涤并分出有机层。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥(硫酸镁)然后真空浓缩得到3，5-二甲氧基-4-(2-羟基乙基)苯(2．8g)粗产物。
2)将以上得到的产物按照与实施例7-1)所述类似的过程处理得到标题化合物。参考实施例192，6-二甲氧基-4-(叔丁基二苯基硅烷氧基)苯硼酸1)将3，5-二甲氧基苄醇(4．0g)、叔丁基二苯基氯硅烷(6．54g)和咪唑(3．28g)的混合物的DMF(60mL)溶液室温搅拌24小时。蒸除DMF并将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂己烷至己烷／乙酸乙酯20％)得到8．5g3，5-二甲氧基苄基叔丁基二苯基硅烷基醚。ESMSm／z 407(MH+)。
2)将以上得到的产物按照与实施例7所述类似的过程处理得到标题化合物。ESMSm／z 451(MH+)。参考实施例202，6-二甲氧基-4-羟甲基苯硼酸将3，5-二甲氧基苄醇按照与实施例7所述类似的过程处理得到标题化合物。参考实施例212，6-二甲氧基-3-羟甲基苯硼酸标题化合物按照与实施例7所述类似的过程从2，4-二甲氧基苄醇制得。参考实施例221-溴-2，4-二甲氧基-6-氰基苯向3，5-二甲氧基苄腈(2g)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入吡啶三溴化物(4g)。将混合物室温搅拌24小时，然后依次用碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤然后蒸发。将残余物用二氯甲烷和己烷结晶得到标题化合物(1．8g)。参考实施例23N-烯丙基-N-叔丁氧羰基-4-溴-3，5-二甲氧基苯胺1)氮气氛下，将3，5-二甲氧基苯胺(7．55g)溶于二氯甲烷(100mL)并将溶液冷却至-78℃。加入四丁基铵三溴化物(25g)的二氯甲烷(100mL)溶液并将混合物在该温度下搅拌45分钟。将混合物升温至室温，搅拌1．5小时然后用1N盐酸萃取。将萃取液用3N氢氧化钠中和并用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥(硫酸镁)，过滤然后蒸发。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂己烷／乙酸乙酯4∶1至2∶3)得到4-溴-3，5-二甲氧基苯胺(3．76g)。
2)将以上得到的产物(3g)在氮气氛下溶于无水THF(25mL)并加入DIEA(5．4mL)。加入二碳酸二叔丁酯(3．39g)的无水THF(20mL)溶液并将混合物于45℃搅拌3．5天。蒸除溶剂并将残余物加入乙酸乙酯中，依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机层干燥(硫酸镁)，过滤然后蒸发。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂己烷／乙酸乙酯4∶1)得到固体。将固体用己烷研制除去残余的二碳酸二叔丁酯分离得到N-叔丁氧羰基-4-溴-3，5-二甲氧基苯胺(3．67g)。
3)将NaH(60％，0．585g)加入到以上得到的产物的无水THF／DMF(100／6mL)溶液中并将混合物搅拌数分钟。加入烯丙基溴(1．13mL)并将混合物室温搅拌过夜，浓缩并将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂己烷／乙酸乙酯4∶1)得到标题化合物(3．96g)。苯甲酸的合成参考实施例244-氨基-2，6-二氯苯甲酸甲酯1)向2，6-二氯-4-硝基苯甲酸(12．8g，美国专利3423475)中加入无水二氯甲烷(60mL)和亚硫酰氯(40mL)，然后将形成的混合物回流19小时。将混合物冷却至室温然后蒸发。补加二氯甲烷(10mL)并将溶液蒸发。向残余物中加入甲醇(100mL)并将混合物回流17小时。将混合物冷却至室温并置于冰浴中。过滤收集析出的固体得到2，6-二氯-4-硝基苯甲酸甲酯(10．8g，80％)。
2)向以上得到的产物的乙醇(250mL)溶液中加入Na2S2O4(45g)的水(100mL)溶液。将混合物回流2小时，室温搅拌过夜，过滤然后浓缩。将残余物溶于1N盐酸(250mL)，搅拌2小时，用10％氢氧化钠中和并用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥(硫酸镁)，过滤然后蒸发。将残余物用乙酸乙酯／己烷重结晶得到标题化合物(7．48g)。参考实施例254-溴-2，6-二氯苯甲酸和4-溴-2，6-二氯苯甲酰氯1)将4-氨基-2，6-二氯苯甲酸甲酯(1．00g)悬浮在40％溴化氢水溶液中并将混合物冷却至0-5℃。小批量加入亚硝酸钠(376mg)后，将混合物搅拌约5分钟。加入铜(100mg)并将混合物升温至100℃。将混合物于100℃搅拌30分钟，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥(硫酸镁)，过滤然后蒸发。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂∶己烷和乙酸乙酯50∶1)得到4-溴-2，6-二氯苯甲酸甲酯(1．07g)。
2)将以上得到的产物(1．06g)溶于THF／甲醇(50mL，6∶1)并加入氢氧化锂(1M，7．47mL)。将混合物回流1天，蒸发，将残余物加入水(50mL)中并用1N盐酸酸化至pH＜2。将混合物用乙酸乙酯萃取，干燥(硫酸镁)，过滤然后蒸发得到4-溴-2，6-二氯苯甲酸(0．94g)。
3)向以上得到的产物的二氯甲烷(20mL)溶液中加入亚硫酰氯(2．51mL)。将混合物回流5小时，蒸发，与二氯甲烷共同蒸发得到4-溴-2，6-二氯苯甲酰氯。参考实施例262，6-二氯-4-羟基苯甲酸1)将4-氨基-2，6-二氯-苯甲酸甲酯(0．5g)悬浮在20％盐酸(25mL)中，搅拌30分钟然后冷却至0-5℃。缓慢加入NaNO2(188mg)后，将混合物在该温度下搅拌30分钟然后加至沸水(50mL)中。将混合物回流2小时，冷却至室温并用乙酸乙酯萃取，干燥(硫酸镁)，过滤然后蒸发。将残余物通过制备TLC纯化(硅胶；洗脱剂二氯甲烷)得到2，6-二氯-4-羟基苯甲酸甲酯(275mg)。
2)向以上得到的产物(265mg)的THF／甲醇(25mL，6∶1)溶液中加入1N氢氧化钠(3．6mL)，然后将混合物回流1天。补加1N氢氧化钠(3．6mL)并将混合物继续回流1天。将混合物蒸发并将残余物加入水中，用1N盐酸酸化至pH＜2并用含有少量甲醇的乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥(硫酸镁)，过滤然后蒸发得到标题化合物(248mg)。参考实施例272，6-二氯-4-氟苯甲酸将4-氨基-2，6-二氯-苯甲酸甲酯(0．5g)悬浮在15％盐酸(10mL)中，搅拌30分钟然后冷却至0-5℃。小批量地加入NaNO2(188mg)后，将混合物在该温度下搅拌30分钟。加入预先冷却的HBF4(0．46mL)并将混合物搅拌30分钟。滤出形成的沉淀并依次用冷水、甲醇和乙醚洗涤。将固体用浓硫酸在真空干燥器中干燥数天。将固体用本生灯加热至全部固体融化。在水上收集形成的烟雾(蒸馏装置)。然后将产物用乙醚回收。蒸除溶剂并将粗产物通过制备TLC纯化(硅胶；洗脱剂∶己烷／乙酸乙酯50∶1至20∶1)得到2，6-二氯-4-氟苯甲酸甲酯(241mg)。
2)向以上得到的产物(233mg)的四氯化碳溶液中加入TMSI(164mL)。然后将混合物在氮气氛下于50℃搅拌2天。将如水并将混合物搅拌1小时。加入1N盐酸(25mL)并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥(硫酸镁)，过滤然后蒸发。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂氯仿／甲醇梯度洗脱)得到标题化合物(38mg)。参考实施例282-氯-4-(2-噻唑啉基氨基)苯甲酸1)将4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯(0．5g)和2-氯乙基异硫氰酸酯(0．26mL)的混合物的THF(20mL)溶液回流24小时。蒸除THF并将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂∶己烷／乙酸乙酯3∶1-1∶1)得到2-氯-4-(2-噻唑啉基氨基)苯甲酸甲酯(74mg)。ESMSm／z 271(MH+)。
2)将以上得到的产物用氢氧化锂水解得到标题化合物(43mg)。ESMSm／z 257(MH+)。参考实施例292-氯-4-(2-噁唑啉基氨基)苯甲酸1)将4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯(0．5g)和2-氯乙基异氰酸酯(0．23mL)的混合物的THF(20mL)溶液回流24小时。蒸除THF并将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂己烷／乙酸乙酯3∶1-1∶1)得到4-[3-(2-氯乙基)脲基]-2-氯苯甲酸甲酯(0．63mg)。ESMSm／z 291(MH+)。
2)将甲醇钠(0．21g)加入到以上得到的产物(0．58g)的THF(20mL)溶液中并将混合物回流过夜。蒸除THF，将残余物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗涤，干燥(硫酸镁)然后蒸发。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂乙酸乙酯)得到2-氯-4-(2-噁唑啉基氨基)苯甲酸甲酯(0．46g)。ESMSm／z254(MH+)。
3)将以上得到的产物用氢氧化锂水解得到标题化合物。ESMSm／z240(MH+)。参考实施例302-氯-4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯甲酸1)0℃及氮气氛下，向4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯盐酸盐(0．52g)和DIEA(0．27mL)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入4-氯丁酰氯(0．3mL)并将混合物在该温度下搅拌4小时。加入DMAP(0．23mmol)并将混合物室温搅拌过夜。加入4-氯丁酰氯(0．3mL)和DIEA(0．09mL)并将混合物搅拌24小时。将混合物用二氯甲烷(100mL)稀释并将溶液依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥然后蒸发。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂己烷／乙酸乙酯3∶1)得到4-(4-氯丁酰基)氨基-2-氯苯甲酸甲酯(0．64g)。ESMSm／z290(MH+)。
2)将甲醇钠(0．33g)加入到以上得到的产物(0．64g)的THF(20mL)溶液中并将混合物回流3小时。蒸除THF并将残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。分出乙酸乙酯层，将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液干燥(硫酸镁)然后蒸发。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂己烷／乙酸乙酯1∶1)得到2-氯-4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯甲酸甲酯。ESMSm／z 254(MH+)。
3)将以上得到的产物用氢氧化锂水解得到标题化合物。ESMSm／z240(MH+)。参考实施例312-氯-4-(1-吡咯基)苯甲酸1)将4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯(0．46g)和2，5-二甲氧基四氢呋喃(0．33mL)的混合物的乙酸(16mL)溶液加热回流2小时。将混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤然后蒸发。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂己烷／乙酸乙酯5／1)得到0．48g 2-氯-4-(1-吡咯基)苯甲酸甲酯。ESMSm／z 236(MH+)。
2)将以上得到的产物用氢氧化锂水解得到标题化合物。ESMSm／z220(MH+)。参考实施例322-氯-4-(2-三氟乙酰基-1-吡咯基)苯甲酸1)将三氟乙酸酐(0．55mL)加入到2-氯-4-(1-吡咯基)苯甲酸甲酯(0．3g)的二氯甲烷(5mL)溶液中并将混合物室温搅拌4小时。将混合物用二氯甲烷稀释并将混合物与饱和碳酸氢钠一起搅拌30分钟。分出有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤然后蒸发。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂己烷／乙酸乙酯5／1)得到0．4g 2-氯-4-(2-三氟乙酰基-1-吡咯基)苯甲酸甲酯。ESMSm／z 330(M-1)。
2)将以上得到的产物用氢氧化锂水解得到标题化合物。ESMSm／z318(MH+)。参考实施例332-氯-4-(2，5-二氯-1-吡咯基)苯甲酸
1)将N-氯琥珀酰亚胺(0．56g)在氮气氛下加入到冰冷的2-氯-4-(1-吡咯基)苯甲酸甲酯(0．5g)的THF(7mL)溶液中。将混合物升温至室温并搅拌过夜。蒸除THF，将残余物用乙醚处理然后过滤。将滤液蒸发并将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂己烷／乙酸乙酯10／1)得到0．61g 2-氯-4-(2，5-二氯-1-吡咯基)苯甲酸甲酯。ESMSm／z 306(MH+)。
2)将以上得到的产物用氢氧化锂水解得到标题化合物。ESMSm／z29．0(MH+)。参考实施例342-氯-4-(2-甲酰基-1-吡咯基)苯甲酸1)氮气氛下，将DMF(0．1mL)的二氯甲烷(2mL)溶液于搅拌下滴加到-30℃的草酰氯(0．2mL)的二氯甲烷(16mL)溶液中。将混合物搅拌15分钟，然后加入2-氯-4-(1-吡咯基)苯甲酸甲酯(0．5g)的DMF(4mL)溶液。将混合物于该温度下搅拌3小时然后升温至室温。将混合物搅拌过夜然后蒸发。将残余物在乙酸乙酯和0．2M乙酸钠之间进行分配。分出乙酸乙酯层并将水溶液用乙酸乙酯萃取。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)然后蒸发。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂己烷／乙酸乙酯3／1)得到2-氯-4-(2-甲酰基-1-吡咯基)苯甲酸甲酯(0．41g)。ESMSm／z 264(MH+)。
2)将以上得到的产物用氢氧化锂水解得到标题化合物。ESMSm／z248(M-H)-。参考实施例352-氯-4-[N-甲基-N-(甲磺酰基)氨基]苯甲酸1)将二碳酸二叔丁酯(1．39g)的二氧六环(15mL)溶液滴加到冰冷的4-氨基-2-氯苯甲酸(1．0g)的1N氢氧化钠(12．8mL)溶液中。将混合物升温至室温并搅拌过夜。除去二氧六环并将水溶液用乙醚萃取。将水溶液用1N盐酸酸化至pH～2。过滤收集析出的固体，用1N盐酸和水洗涤，然后真空干燥得到4-(叔丁氧羰基氨基)-2-氯苯甲酸(1．13g)。ESMSm／z 294(MH+)。
2)氮气氛下，将甲醇钠(0．16g)加入到以上得到的产物(0．36g)的DMF(10mL)溶液中。将混合物冷却至0℃，然后加入碘甲烷(0．5mL)。将混合物室温搅拌过夜。补加甲醇钠(0．14g)和碘甲烷(0．55mL)并将混合物搅拌6小时。蒸除THF并将残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。分出乙酸乙酯层，将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的乙酸乙酯萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤然后蒸发。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂己烷／乙酸乙酯1／1)得到2-氯-4-[N-甲基-N-(叔丁氧羰基)氨基]苯甲酸甲酯(0．38g)。ESMSm／z 322(M+Na)+。
3)将以上得到的产物的二氯甲烷(10mL)溶液用TFA(5mL)处理2小时。将混合物蒸发并将残余物加入乙酸乙酯中。将乙酸乙酯溶液依次用10％碳酸钠和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤然后蒸发得到0．25g 2-氯-4-(甲基氨基)苯甲酸甲酯。ESMSm／z 200(MH+)。
4)氮气氛下，将甲磺酰氯(0．2mL)加入到以上得到的产物(0．25g)和吡啶(0．2mL)的二氯甲烷(20mL)溶液中并将混合物于40℃加热4小时。加入吡啶(0．2mL)和甲磺酰氯(0．2mL)并将混合物加热2小时。将混合物用二氯甲烷稀释并将溶液用1N盐酸和水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤然后蒸发。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂己烷／乙酸乙酯3／1-1／1)得到2-氯-4-[N-甲基-N-(甲磺酰基)氨基]苯甲酸甲酯(0．26g)。ESMSm／z 278(MH+)。
5)将以上得到的产物用氢氧化锂水解得到标题化合物。ESMSm／z264(MH+)。参考实施例362-氯-4-硫脲基苯甲酸1)通过将苯甲酰氯(0．31mL)和硫氰酸铵(0．20g)的丙酮(15mL)溶液回流30分钟制备苯甲酰基硫氰酸酯。向该溶液中加入4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯(0．5g)的乙腈(10mL)溶液并将混合物回流5小时。蒸除溶剂并将残余物在二氯甲烷和水之间进行分配。分出有机层，用盐水洗涤，干燥然后蒸发。将残余物通过柱色谱纯化得到2-氯-4-(3-苯甲酰基硫脲基)苯甲酸甲酯(0．71g)。ESMSm／z 349(MH+)。
2)将以上得到的产物用氢氧化锂水解得到标题化合物。ESMSm／z231(MH+)。参考实施例372，6-二氯-4-苯基苯甲酸
1)向2，6-二氯-4-溴苯甲酸甲酯(0．55g)的THF(10mL)溶液中加入苯硼酸(1．30g)、Pd(PPh3)4(0．16g)和2M碳酸钠(5mL)。将混合物在氮气氛下回流4小时。冷却后，将混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机层干燥(硫酸钠)，过滤然后浓缩。将残余物通过制备TLC(硅胶；洗脱剂己烷至乙酸乙酯／己烷1／1)纯化得到2，6-二氯-4-苯基苯甲酸甲酯粗品(0．57g)。ESMSm／z 281(MH+)。
2)将以上得到的产物用氢氧化锂水解得到标题化合物。ESMSm／z267(MH+)，265(M-H)-。参考实施例382，6-二氯-4-[2-(N-甲基)吡咯基]苯甲酸(药物化学杂志，41，2019(1998))1)按照与参考实施例37-1)所述类似的过程，用2-(叔丁氧羰基)吡咯硼酸代替苯硼酸制得2，6-二氯-4-[2-(N-叔丁氧羰基)吡咯基]苯甲酸甲酯。
2)向以上得到的产物的二氯甲烷(5mL)溶液中加入TFA(5mL)。氮气氛下2小时后，将混合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤然后浓缩得到2，6-二氯-4-(2-吡咯基)苯甲酸甲酯。
3)向以上得到的产物(0．20g)的THF(5mL)溶液中加入氢化钠(0．07g)和碘甲烷(0．14mL)。室温搅拌2小时后，将混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机层干燥(硫酸钠)，过滤然后浓缩。将残余物通过制备TLC(硅胶；洗脱剂乙酸乙酯／己烷1／10)纯化得到2，6-二氯-4-[2-(N-甲基)吡咯基]苯甲酸甲酯(0．088g)。
4)将以上得到的产物用氢氧化锂水解得到标题化合物。参考实施例393-溴-2，6-二氯苯甲酸1)向-10℃的2，6-二氯-4-氨基苯甲酸甲酯(2．80g)的二氯甲烷(20mL)溶液中于-10℃下滴加四丁基铵三溴化物(6．94g)的二氯甲烷(30mL)溶液。2小时后，将混合物升温至室温，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)、过滤然后浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂乙酸乙酯／己烷1∶4)得到2，6-二氯-3-溴-4-氨基苯甲酸甲酯(2．99g)。ESMSm／z 298(MH+)。
2)0℃下，向以上得到的产物(2．99g)在硫酸(10mL)和水(20mL)中的混合物中加入亚硝酸钠(0．73g)。15分钟后，将混合物用H3PO2处理。60分钟后，将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)、过滤然后浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂乙酸乙酯／己烷1∶10)得到2，6-二氯-3-溴苯甲酸甲酯(2．11g)。ESMSm／z 282(MH+)。
3)将以上得到的产物用氢氧化锂水解得到标题化合物。ESMSm／z268(MH+)和266(M--1)。参考实施例402-氯-4-(叔丁氧羰基)苯甲酸1)将3-氯-4-甲氧羰基苯甲酸(0．24g)在氮气氛下溶于DMF(2．5mL)，然后加入CDI(0．36g)并将形成的混合物于40℃搅拌2小时。加入叔丁醇(0．54mL)和DBU(0．33mL)并将形成的混合物于40℃搅拌2天。将混合物蒸发并将残余物加入乙酸乙酯中，用1N盐酸和饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤然后蒸发。将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂甲苯)得到2-氯-4-(叔丁氧羰基)苯甲酸甲酯(216mg)。
2)将以上得到的产物用氢氧化锂水解得到标题化合物。参考实施例414-(N，N-二甲基氨磺酰基)氨基-2-氯苯甲酸1)将吡啶(0．4mL)于0℃及氮气氛下加入到4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯(0．3g)的二氯甲烷(10mL)溶液中。加入N，N-二甲基氨磺酰氯(0．21mL)并将混合物室温搅拌16小时，然后回流5小时。加入DMAP(0．4g)并将混合物搅拌3小时。将混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，依次用1N盐酸、盐水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥然后蒸发。将残余物通过快速柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂乙酸乙酯／己烷1∶3)得到0．31g 4-(N，N-二甲基氨磺酰基)氨基-2-氯苯甲酸甲酯。ESMSm／z 293(MH+)。
2)将以上得到的产物用氢氧化锂按照与实施例1-5)所述类似的方式水解得到标题化合物。ESMSm／z 279(MH+)。参考实施例42三甲基-(2-氰基-3-噻吩基)锡将3-溴噻吩-2-甲腈(385mg)、六甲基二锡(615mg)和Pd(PPh3)4(116mg)在甲苯(8mL)中的混合物在氮气氛下于130℃搅拌16小时。减压蒸除有机溶剂，将残余物通过柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂乙酸乙酯-己烷1∶20)得到标题化合物(406mg)。参考实施例432，6-二(甲氧基甲氧基)苯硼酸1)将DIEA(26mL)和甲氧基甲氧基氯化物(8．20mL)在氮气氛下于0℃加入到间苯二酚(3．65g)的二氯甲烷(40mL)悬浮液中。将混合物在该温度下搅拌10分钟，然后室温搅拌16小时。向混合物中加入DIEA(13mL)和甲氧基甲氧基氯化物(4mL)然后将混合物搅拌1小时。将混合物加入水中并用氯仿萃取。将萃取液干燥(硫酸镁)然后蒸发，将残余物通过快速柱色谱纯化(硅胶；洗脱剂乙酸乙酯／己烷15％)得到1，3-二(甲氧基甲氧基)苯(2．44g)。
2)将以上得到的产物按照与实施例7-1)所述类似的过程处理得到标题化合物。RPMI-CS-1细胞粘着试验以下试验在代表性的体外系统中证实了本发明的化合物在抑制β7-介导的细胞粘着中的活性。该试验测定了已知可以表达α4β7的B-细胞系，RPMI(Erle等，免疫学杂志153517-528(1994))在试验化合物的存在下与称为CS-1的纤连蛋白的非此即彼的接合区的粘着相互作用。将试验化合物以逐渐增加的浓度加入到RPMI细胞中，然后将细胞-化合物的混合物加入到CS-1包被的微孔中。将平板温育，洗涤并定量粘着细胞的百分数。本试验直接证实了本发明化合物的细胞粘着抑制活性和粘着调节活性。RPMI-CS-1试验CS-1衍生的肽CLHPGEILDVPST和不规则(scrambled)对照肽CLHGPIELVSDPT由Tanabe Research Laboratories，USA，Inc．用t-BOC方法在Beckman 990合成仪上合成。按照文献中的描述将肽用杂双功能基交联剂3-(2-吡啶基二硫代)丙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(SPDP)固定在微滴定板上(Pierschbacher等，美国国家科学院院报(Proc．Natl．Acad．Sci．USA)801224-1227(1983))。将微滴定板用20μg／mL人血清白蛋白(HSA)在室温下包被2小时，用PBS洗涤一次然后用10μg／mL SPDP衍生化1小时。洗涤后，向孔中加入100μL的100μg／mL新溶解的含有半胱氨酸的肽溶液并使其在4℃下与平板交联过夜。用PBS洗涤从平板上除去未结合的肽。为了阻断未反应的位点，将平板用100μL的2．5mg／mL BSA的PBS溶液于37℃包被1小时。向肽包被的板中加入100μL在加有0．25％卵白蛋白的Dulbecco改进的Eagles培养基(DMEM)中的RPMI细胞(2．5×106细胞／孔)并于37℃温育1小时。温育后，将平板用PBS在EL404平板洗涤器中洗涤三次，然后通过测定内源性N-乙酰基-氨基己醣苷酶的酶活性来定量粘着细胞的数量(Landegren，免疫学方法(J．Immunol．Methods)67379-388(1984))。为此，将酶底物对-硝基苯基-N-乙酰基-β-D-glucoseaminide以7．5mM的浓度溶于0．1M柠檬酸盐缓冲液(pH5)中，然后与等体积的0．5％Triton X100混合。向平板中加入50μL底物溶液并将平板在37℃温育60分钟。加入100μL50mM甘氨酸、5mM EDTA缓冲液(pH10．4)终止反应。通过用垂直路径分光光度计在405nm测定光密度来定量释放的对-硝基苯酚的量，以定量粘着(VMAX动力学微平板读数器，分子装置，Menlo Park，CA)。该方法是以前公开的方法(Cardarelli等，生物化学杂志，26918668-18673(1994))的改进方法。
在该试验中，IC50值范围(μM)用A、B、C和D描述。这些范围如下。
D＞5≥C＞1≥B＞0．3≥A下表31说明了选定的本发明化合物在RPMI-CS-1试验中的IC50值。范围如上所述。
表31









权利要求
1．式[I]化合物或其可药用盐 其中环A是芳族烃环或杂环；Q是化学键、羰基、可被羟基或苯基取代的低级亚烷基、低级亚链烯基或-O-(低级亚烷基)-；n是0、1或2；W是氧原子、硫原子、-CH=CH-基团-或-N=CH-基团；Z是氧原子或硫原子；R1、R2和R3相同或不同，并且选自如下一组基团a)氢原子，b)卤原子，c)取代或未取代的低级烷基，d)取代或未取代的低级烷氧基，e)硝基，f)取代或未取代的氨基，g)羧基或其酰胺或酯，h)氰基，i)低级烷硫基，j)低级链烷磺酰，k)取代或未取代的氨磺酰基，l)取代或未取代的芳基，m)取代或未取代的杂环，和n)羟基，或者R1、R2和R3中的两个可以在其末端结合在一起形成低级亚烷二氧基；R4是四唑基、羧基、或其酰胺或酯；R5选自如下一组基团a)氢原子，b)硝基，c)取代或未取代的氨基，d)羟基，e)低级链烷酰基，f)取代或未取代的低级烷基，g)低级烷氧基，h)卤原子，和i)2-氧代吡咯烷基；R6选自如下一组基团a)取代或未取代的苯基，和b)取代或未取代的杂芳基；附带条件是，当环A是苯环时，该环在3-和5-位或2-和4-位不能被甲基取代。
2．权利要求1的化合物，其中的化学结构为式[I-A] 其中的各符号如上所定义。
3．权利要求1的化合物，附加条件是，当环A是苯环时，该环在2-和6-位中的至少一个位置上被取代。
4．权利要求1的化合物，其中的化学结构为式[I-B] 其中的各符号如上所定义。
5．权利要求4的化合物，其中R1是氢原子、卤原子、羧基、氨基甲酰基、硝基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的杂环；R2是氢原子、低级烷基或卤原子；R3是氢原子、低级烷基或卤原子；R6是苯基，所述苯基可以在其2-、4-和／或6-位被选自如下的基团所取代1)卤原子，2)取代或未取代的低级烷氧基，3)取代或未取代的低级烷基，4)取代或未取代的氨基，5)取代或未取代的氨基甲酰基，和6)取代或未取代的氨磺酰基。
6．权利要求1的化合物，其中环A是苯环、吡啶环、吡嗪环、呋喃环、异噁唑环、苯并呋喃环、噻吩环、吡咯环或吲哚环；R1、R2和R3选自如下一组基团a)氢原子，b)卤原子，c)可被卤原子或(卤代苯甲酰基)氨基取代的低级烷基，d)可被卤原子取代的低级烷氧基，e)硝基，f)可被1-2个取代基取代的氨基，所述取代基选自1)低级烷基，2)低级链烷酰基，3)卤代苯甲酰基，4)低级烷氧羰基，5)可被卤原子取代的低级链烷磺酰，6)可被低级烷基、三卤代低级烷基、卤原子或低级烷氧基取代的苯磺酰基，7)噻吩磺酰基，8)可被低级烷基、低级烷基-苯基取代的氨基甲酰基，9)可被低级烷基、苯基、苯基-低级烷基取代的硫代氨基甲酰基，10)噻唑啉基和11)可被低级烷基取代的氨磺酰基；g)羧基，h)可被低级链烷磺酰取代的氨基甲酰基，i)低级烷氧羰基，j)氰基，k)低级烷硫基，l)低级链烷磺酰，m)氨磺酰基，n)苯基，o)可被氧代基团取代的吡咯烷基，p)可被选自1)可被卤原子取代的低级链烷酰基，2)卤原子，3)甲酰基和4)可被羟基取代的低级烷基的取代基取代的吡咯基，q)噻吩基，r)可被低级烷基取代的异噁唑基，s)噻唑基，t)吡唑基，u)吡嗪基，v)吡啶基，和w)羟基；R4选自如下一组基团a)羧基，b)可被1)吡啶基，或2)可被低级烷基取代的氨基取代的低级烷氧羰基，c)低级环烷氧基羰基，d)可被羟基，或低级链烷磺酰取代的氨基甲酰基，和e)四唑基；R5选自如下一组基团a)氢原子，b)硝基，c)可被低级链烷酰基、低级烷氧羰基或低级链烷磺酰取代的氨基，d)羟基，e)低级链烷酰基，f)可被1)羟基或2)被羟基或低级烷氧基取代的亚氨基所取代的低级烷基，g)低级烷氧基，h)卤原子，和i)2-氧代吡咯烷基；R6选自如下一组基团a)可带有1-5个取代基的苯基，所述取代基选自如下一组基团1)卤原子，2)硝基，3)甲酰基，4)羟基，5)羧基，6)可被取代基取代的低级烷氧基，所述取代基选自如下一组基团i)羧基或其酰胺或酯，ii)羟基，iii)氰基，iv)卤原子，v)可被低级烷基取代的氨基，vi)吡啶基，vii)可被低级烷基取代的噻唑基，viii)可被低级烷基取代的异噁唑基，ix)可被低级烷基取代的哌啶基，x)可被低级烷基取代的吡咯烷基，xi)可被卤原子取代的苯基，xii)呋喃基，xiii)噻吩基和xiv)低级烷氧基，7)可被取代基取代的低级烷基，所述取代基选自如下一组基团i)卤原子，ii)羟基，iii)羧基或其酰胺或酯，iv)低级烷氧基，v)可被1-2个选自低级烷基、羟基-低级烷基、(低级烷基氨基)-低级烷基、苯基-低级烷基、苯基和吡啶基的基团取代的氨基，vi)可被低级亚烷二氧基、氧代或羟基取代的哌啶基，vii)可被低级烷基取代的吗啉基，viii)可被氧化的硫代吗啉基，ix)可被低级烷基、羟基-低级烷基、低级链烷酰基或苯基-低级烷基取代的哌嗪基，x)可被氧代基团取代的吡咯烷基，xi)可被1-3个选自低级烷基和氧代的基团取代的咪唑烷基，8)可被羧基或其酰胺或酯取代的低级链烯基，9)可被取代基取代的氨基，所述取代基选自i)苯基，ii)低级烷氧羰基，iii)低级链烷磺酰，iv)可被低级烷基或低级烷基-苯基取代的氨基甲酰基，v)低级链烷酰基，vi)低级烷基，vii)低级链烯基和viii)可被低级烷基取代的硫代氨基甲酰基，10)可被低级烷基、羟基-低级烷基、吗啉基-低级烷基、苯基-低级烷基或低级链烷磺酰取代的氨基甲酰基，11)可被选自i)低级烷基，ii)苯甲酰基，iii)低级烷氧羰基和iv)低级链烷酰基的基团取代的氨磺酰基，12)低级链烯基氧基，13)低级亚烷二氧基，14)可被低级烷基取代的哌嗪基羰基，15)低级链烷酰基，16)氰基，17)低级烷硫基，18)低级链烷磺酰，19)低级烷基亚磺酰基，和20)式-(CH2)q-O-的基团，其中q是2或3；b)可被低级烷基取代的吡啶基；c)可被取代基取代的噻吩基，所述取代基选自如下一组基团1)卤原子，2)可被羟基取代的低级烷基，3)氰基，4)甲酰基，5)低级烷氧基和6)低级链烷酰基；d)苯并呋喃基；e)可被低级烷氧基取代的嘧啶基；f)可被低级烷基取代的异噁唑基；g)可被低级烷氧羰基取代的吡咯基。
7．权利要求6的化合物，其中环A是苯环；Q是化学键；W是-CH=CH-基团；R1选自如下一组基团a)氢原子，b)卤原子，c)低级烷基，d)低级烷氧基，e)硝基，f)可被取代基取代的氨基，所述取代基选自1)低级烷基，2)低级链烷酰基，3)低级烷氧羰基，4)可被卤原子取代的低级链烷磺酰，5)可被低级烷基、三卤代-低级烷基、卤原子或低级烷氧基取代的苯磺酰基，6)噻吩磺酰基，7)可被低级烷基或低级烷基-苯基取代的氨基甲酰基，8)可被低级烷基取代的硫代氨基甲酰基，9)可被低级烷基取代的氨磺酰基；g)羧基，h)可被低级链烷磺酰取代的氨基甲酰基，i)低级链烷磺酰，j)氨磺酰基，k)苯基，l)可被氧代基团取代的吡咯烷基，l)可被低级烷基取代的吡咯基，m)噻吩基，n)可被低级烷基取代的异噁唑基，o)噻唑基，p)吡唑基，q)吡嗪基，r)吡啶基，和s)羟基；R2是氢原子或卤原子；R3是氢原子或卤原子；R4是a)羧基，b)可被低级烷基-氨基取代的低级烷氧羰基，c)可被低级链烷磺酰取代的氨基甲酰基；R5选自如下一组基团a)氢原子，b)可被低级链烷酰基、低级烷氧羰基或低级链烷磺酰取代的氨基，c)低级链烷酰基，d)可被1)羟基或2)被羟基或低级烷氧基取代的亚氨基所取代的低级烷基，e)低级烷氧基，和f)卤原子；R6是可带有1-5个取代基的苯基，所述取代基选自如下一组基团a)卤原子，b)甲酰基，c)羟基，d)可被1)羧基，2)羟基，3)氰基，4)卤原子，5)可被低级烷基取代的氨基，6)吡啶基，7)苯基，8)噻吩基或9)低级烷氧基取代的低级烷氧基，e)可被如下基团取代的低级烷基，1)可被低级烷基、羟基-低级烷基、(低级烷基氨基)-低级烷基或苯基取代的氨基，2)可被低级亚烷二氧基取代的哌啶基，3)可被低级烷基取代的吗啉基，4)其中的硫原子可被氧化的硫代吗啉基，5)可被低级烷基、羟基-低级烷基、低级链烷酰基或苯基-低级烷基取代的哌嗪基，6)可被氧代基团取代的吡咯烷基或7)可被1-3个选自低级烷基和氧代的基团取代的咪唑烷基，f)可被如下基团取代的氨基，1)低级烷氧羰基，2)低级链烷磺酰，3)可被低级烷基或低级烷基-苯基取代的氨基甲酰基，4)低级链烷酰基，5)低级烷基，6)低级链烯基或7)可被低级烷基取代的硫代氨基甲酰基，g)可被1)低级烷基，2)羟基-低级烷基，3)吗啉基-低级烷基，4)苯基-低级烷基或5)低级链烷磺酰h)可被低级烷基取代的氨磺酰基，i)低级链烯基氧基，j)低级亚烷二氧基，k)氰基，l)低级烷硫基，和m)低级链烷磺酰。
8．权利要求5或7的化合物，其中R1是1)氢原子，2)卤原子，3)低级链烷酰基氨基，4)低级烷氧羰基氨基，5)可被卤原子取代的低级链烷磺酰氨基，6)可被低级烷基、三卤代低级烷基、卤原子或低级烷氧基取代的苯磺酰氨基，7)噻吩磺酰氨基，8)可被低级烷基或低级烷基-苯基取代的脲基，9)低级烷基-硫脲基或10)低级烷基氨磺酰氨基；R2是卤原子；R3是氢原子或卤原子；R6是可带有1-3个取代基的苯基，所述取代基选自如下一组基团1)低级烷氧基，2)可被选自低级烷基氨基、羟基-低级烷基氨基、低级烷基氨基-低级烷基氨基、哌啶基、低级烷基-哌啶基、吗啉基、低级烷基-吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、低级烷基-哌嗪基、低级链烷酰基-哌嗪基和吡咯烷基的基团取代的低级烷基，3)可被低级烷基取代的氨磺酰基，4)可被低级烷基取代的氨基甲酰基。
9．权利要求8的化合物，其中R1是氢原子；R3是卤原子；R6是2-(低级烷氧基)苯基、2，6-二(低级烷氧基)苯基、2，6-二(低级烷氧基)-4-[[N，N-二(低级烷基)氨基]低级烷基]苯基、2，6-二(低级烷氧基)-4-[(4-低级烷基-1-哌嗪基)低级烷基]苯基、2，6-二(低级烷氧基)-4-[1-哌啶基-低级烷基]苯基、2，6-二(低级烷氧基)-4-[N，N-二(低级烷基)氨基甲酰基]苯基或2，6-二(低级烷氧基)-4-[(吗啉基)低级烷基]苯基。
10．权利要求9的化合物，其中的低级烷氧基是甲氧基。
11．N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(哌啶基甲基)苯基]-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪基)氨基]苯基]-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(吗啉基甲基)苯基]-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯基]-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯-4-羟基苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-乙基-6-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氟苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，3-亚甲二氧基-6-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲酰基)-3-(1-羟基乙基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，4，6-三甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-[2，6-二氯-4-[(三氟甲磺酰基)氨基]苯甲酰基]-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；或N-[2，6-二氯-4-[(2-噻吩基磺酰基)氨基]苯甲酰基]-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；或其低级烷基酯或可药用盐。
12．药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的式[I]化合物或其可药用盐以及可药用的载体或稀释剂 其中环A是芳族烃环或杂环；Q是化学键、羰基、可被羟基或苯基取代的低级亚烷基、低级亚链烯基或-O-(低级亚烷基)-；n是0、1或2；W是氧原子、硫原子、-CH=CH-基团-或-N=CH-基团；Z是氧原子或硫原子；R1、R2和R3相同或不同，并且选自如下一组基团a)氢原子，b)卤原子，c)取代或未取代的低级烷基，d)取代或未取代的低级烷氧基，e)硝基，f)取代或未取代的氨基，g)羧基或其酰胺或酯，h)氰基，i)低级烷硫基，j)低级链烷磺酰，k)取代或未取代的氨磺酰基，l)取代或未取代的芳基，m)取代或未取代的杂环，和n)羟基，或者R1、R2和R3中的两个可以在其末端结合在一起形成低级亚烷二氧基；R4是四唑基、羧基、或其酰胺或酯；R5选自如下一组基团a)氢原子，b)硝基，c)取代或未取代的氨基，d)羟基，e)低级链烷酰基，f)取代或未取代的低级烷基，g)低级烷氧基，h)卤原子，和i)2-氧代吡咯烷基；R6选自如下一组基团a)取代或未取代的苯基，b)取代或未取代的吡啶基，和c)取代或未取代的杂芳基。
13．权利要求12的药物组合物，其中的化学结构为式[I-A] 其中的各符号如上所定义。
14．权利要求12的药物组合物，条件是，当环A是苯环时，该环在3-和5-位或2-和4-位不能被甲基取代。
15．权利要求12的药物组合物，附加条件是，当环A是苯环时，该环在2-和6-位中的至少一个位置上被取代。
16．权利要求12的药物组合物，其中的化学结构为式[I-B] 其中的各符号如上所定义。
17．权利要求16的药物组合物，其中R1是氢原子、卤原子、羧基、氨基甲酰基、硝基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的杂环；R2是氢原子、低级烷基或卤原子；R3是氢原子、低级烷基或卤原子；R6是苯基，所述苯基可以在其2-、4-和／或6-位被选自如下的基团所取代1)卤原子，2)取代或未取代的低级烷氧基，3)取代或未取代的低级烷基，4)取代或未取代的氨基，5)取代或未取代的氨基甲酰基，和6)取代或未取代的氨磺酰基。
18．权利要求12的药物组合物，其中环A是苯环、吡啶环、吡嗪环、呋喃环、异噁唑环、苯并呋喃环、噻吩环、吡咯环或吲哚环；R1、R2和R3选自如下一组基团a)氢原子，b)卤原子，c)可被卤原子或(卤代苯甲酰基)氨基取代的低级烷基，d)可被卤原子取代的低级烷氧基，e)硝基，f)可被1-2个取代基取代的氨基，所述取代基选自1)低级烷基，2)低级链烷酰基，3)卤代苯甲酰基，4)低级烷氧羰基，5)可被卤原子取代的低级链烷磺酰，6)可被低级烷基、三卤代低级烷基、卤原子或低级烷氧基取代的苯磺酰基，7)噻吩磺酰基，8)可被低级烷基、低级烷基-苯基取代的氨基甲酰基，9)可被低级烷基、苯基、苯基-低级烷基取代的硫代氨基甲酰基，10)噻唑啉基和11)可被低级烷基取代的氨磺酰基；g)羧基，h)可被低级链烷磺酰取代的氨基甲酰基，i)低级烷氧羰基，j)氰基，k)低级烷硫基，l)低级链烷磺酰，m)氨磺酰基，n)苯基，o)可被氧代基团取代的吡咯烷基，p)可被选自如下取代基取代的吡咯基，1)可被卤原子取代的低级链烷酰基，2)卤原子，3)甲酰基和4)可被羟基取代的低级烷基，q)噻吩基，r)可被低级烷基取代的异噁唑基，s)噻唑基，t)吡唑基，u)吡嗪基，v)吡啶基，和w)羟基；R4选自如下一组基团a)羧基，b)可被1)吡啶基或2)可被低级烷基取代的氨基所取代的低级烷氧羰基，c)低级环烷氧基羰基，d)可被羟基或低级链烷磺酰取代的氨基甲酰基，和e)四唑基；R5选自如下一组基团a)氢原子，b)硝基，c)可被低级链烷酰基、低级烷氧羰基或低级链烷磺酰取代的氨基，d)羟基，e)低级链烷酰基，f)可被1)羟基或2)被羟基或低级烷氧基取代的亚氨基所取代的低级烷基，g)低级烷氧基，h)卤原子，和i)2-氧代吡咯烷基；R6选自如下一组基团a)可带有1-5个取代基的苯基，所述取代基选自如下一组基团1)卤原子，2)硝基，3)甲酰基，4)羟基，5)羧基，6)可被取代基取代的低级烷氧基，所述取代基选自如下一组基团i)羧基或其酰胺或酯，ii)羟基，iii)氰基，iv)卤原子，v)可被低级烷基取代的氨基，vi)吡啶基，vii)可被低级烷基取代的噻唑基，viii)可被低级烷基取代的异噁唑基，ix)可被低级烷基取代的哌啶基，x)可被低级烷基取代的吡咯烷基，xi)可被卤原子取代的苯基，xii)呋喃基，xiii)噻吩基和xiv)低级烷氧基，7)可被取代基取代的低级烷基，所述取代基选自如下一组基团i)卤原子，ii)羟基，iii)羧基或其酰胺或酯，iv)低级烷氧基，v)可被1-2个选自低级烷基、羟基-低级烷基、(低级烷基氨基)-低级烷基、苯基-低级烷基、苯基和吡啶基的基团所取代的氨基，vi)可被低级亚烷二氧基、氧代或羟基所取代的哌啶基，vii)可被低级烷基取代的吗啉基，viii)可被氧化的硫代吗啉基，ix)可被低级烷基、羟基-低级烷基、低级链烷酰基或苯基-低级烷基所取代的哌嗪基，x)可被氧代基团取代的吡咯烷基，xi)可被1-3个选自低级烷基和氧代的基团所取代的咪唑烷基，8)可被羧基或其酰胺或酯取代的低级链烯基，9)可被取代基取代的氨基，所述取代基选自i)苯基，ii)低级烷氧羰基，iii)低级链烷磺酰，iv)可被低级烷基或低级烷基-苯基取代的氨基甲酰基，v)低级链烷酰基，vi)低级烷基，vii)低级链烯基和viii)可被低级烷基取代的硫代氨基甲酰基，10)可被低级烷基、羟基-低级烷基、吗啉基-低级烷基、苯基-低级烷基或低级链烷磺酰取代的氨基甲酰基，11)可被选自i)低级烷基，ii)苯甲酰基，iii)低级烷氧羰基和iv)低级链烷酰基的基团取代的氨磺酰基，12)低级链烯基氧基，13)低级亚烷二氧基，14)可被低级烷基取代的哌嗪基羰基，15)低级链烷酰基，16)氰基，17)低级烷硫基，18)低级链烷磺酰，19)低级烷基亚磺酰基，和20)式-(CH2)q-O-的基团，其中q是2或3；b)可被低级烷基取代的吡啶基；c)可被取代基取代的噻吩基，所述取代基选自如下一组基团1)卤原子，2)可被羟基取代的低级烷基，3)氰基，4)甲酰基，5)低级烷氧基和6)低级链烷酰基；d)苯并呋喃基；e)可被低级烷氧基取代的嘧啶基；f)可被低级烷基取代的异噁唑基；g)可被低级烷氧羰基取代的吡咯基。
19．权利要求18的药物组合物，其中环A是苯环；Q是化学键；W是-CH=CH-基团；R1选自如下一组基团a)氢原子，b)卤原子，c)低级烷基，d)低级烷氧基，e)硝基，f)可被取代基取代的氨基，所述取代基选自1)低级烷基，2)低级链烷酰基，3)低级烷氧羰基，4)可被卤原子取代的低级链烷磺酰，5)可被低级烷基、三卤代低级烷基、卤原子或低级烷氧基取代的苯磺酰基，6)噻吩磺酰基，7)可被低级烷基或低级烷基-苯基取代的氨基甲酰基，8)可被低级烷基取代的硫代氨基甲酰基，9)可被低级烷基取代的氨磺酰基；g)羧基，h)可被低级链烷磺酰取代的氨基甲酰基，i)低级链烷磺酰，j)氨磺酰基，k)苯基，l)可被氧代基团取代的吡咯烷基，l)可被低级烷基取代的吡咯基，m)噻吩基，n)可被低级烷基取代的异噁唑基，o)噻唑基，p)吡唑基，q)吡嗪基，r)吡啶基，和s)羟基；R2是氢原子或卤原子；R3是氢原子或卤原子；R4是a)羧基，b)可被低级烷基-氨基取代的低级烷氧羰基，c)可被羟基或低级链烷磺酰取代的氨基甲酰基；R5选自如下一组基团a)氢原子，b)可被低级链烷酰基、低级烷氧羰基或低级链烷磺酰取代的氨基，c)低级链烷酰基，d)可被1)羟基或2)被羟基或低级烷氧基取代的亚氨基所取代的低级烷基，e)低级烷氧基，和f)卤原子；R6是可带有1-5个取代基的苯基，所述取代基选自如下一组基团a)卤原子，b)甲酰基，c)羟基，d)可被1)羧基，2)羟基，3)氰基，4)卤原子，5)可被低级烷基取代的氨基，6)吡啶基，7)苯基，8)噻吩基或9)低级烷氧基取代的低级烷氧基，e)可被如下取代基取代的低级烷基，1)可被低级烷基、羟基-低级烷基、(低级烷基氨基)-低级烷基或苯基取代的氨基，2)可被低级亚烷二氧基取代的哌啶基，3)可被低级烷基取代的吗啉基，4)其中的硫原子可被氧化的硫代吗啉基，5)可被低级烷基、羟基-低级烷基、低级链烷酰基或苯基-低级烷基取代的哌嗪基，6)可被氧代基团取代的吡咯烷基或7)可被1-3个选自低级烷基和氧代的基团取代的咪唑烷基，f)可被如下取代基取代的氨基，1)低级烷氧羰基，2)低级链烷磺酰，3)可被低级烷基或低级烷基-苯基取代的氨基甲酰基，4)低级链烷酰基，5)低级烷基，6)低级链烯基或7)可被低级烷基取代的硫代氨基甲酰基，g)可被如下取代基取代的氨基甲酰基，1)低级烷基，2)羟基-低级烷基，3)吗啉基-低级烷基，4)苯基-低级烷基或5)低级链烷磺酰，h)可被低级烷基取代的氨磺酰基，i)低级链烯基氧基，j)低级亚烷二氧基，k)氰基，l)低级烷硫基，和m)低级链烷磺酰。
20．权利要求17或19的药物组合物，其中R1是1)氢原子，2)卤原子，3)低级链烷酰基氨基，4)低级烷氧羰基氨基，5)可被卤原子取代的低级链烷磺酰氨基，6)可被低级烷基、三卤代-低级烷基、卤原子或低级烷氧基取代的苯磺酰氨基，7)噻吩磺酰氨基，8)可被低级烷基或低级烷基-苯基取代的脲基，9)低级烷基-硫脲基或10)低级烷基氨磺酰氨基；R2是卤原子；R3是氢原子或卤原子；R6是可带有1-3个取代基的苯基，所述取代基选自如下一组基团1)低级烷氧基，2)可被选自低级烷基氨基、羟基-低级烷基氨基、低级烷基氨基-低级烷基氨基、哌啶基、低级烷基-哌啶基、吗啉基、低级烷基-吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、低级烷基-哌嗪基、低级链烷酰基-哌嗪基和吡咯烷基的基团所取代的低级烷基，3)可被低级烷基取代的氨磺酰基，4)可被低级烷基取代的氨基甲酰基。
21．权利要求20的药物组合物，其中R1是氢原子；R3是卤原子；R6是2-(低级烷氧基)苯基、2，6-二(低级烷氧基)苯基、2，6-二(低级烷氧基)-4-[[N，N-二(低级烷基)氨基]低级烷基]苯基、2，6-二(低级烷氧基)-4-[(4-低级烷基-1-哌嗪基)低级烷基]苯基、2，6-二(低级烷氧基)-4-[1-哌啶基-低级烷基]苯基、2，6-二(低级烷氧基)-4-[N，N-二(低级烷基)氨基甲酰基]苯基或2，6-二(低级烷氧基)-4-[(吗啉基)低级烷基]苯基。
22．权利要求21的药物组合物，其中的低级烷氧基是甲氧基。
23．药物组合物，其含有治疗有效量的如下物质或其低级烷基酯或可药用盐N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(哌啶基甲基)苯基]-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪基)氨基]苯基]-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(吗啉基甲基)苯基]-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯基]-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯-4-羟基苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-乙基-6-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氟苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，3-亚甲二氧基-6-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲酰基)-3-(1-羟基乙基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，4，6-三甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-[2，6-二氯-4-[(三氟甲磺酰基)氨基]苯甲酰基]-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；或N-[2，6-二氯-4-[(2-噻吩基磺酰基)氨基]苯甲酰基]-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；以及可药用的载体或稀释剂。
24．在患者中治疗或预防由α4介导的细胞粘着所引起的病症的方法，该方法包括，向所述患者施用有效量的式[I]化合物或其可药用盐 其中环A是芳族烃环或杂环；Q是化学键、羰基、可被羟基或苯基取代的低级亚烷基、低级亚链烯基或-O-(低级亚烷基)-；n是0、1或2；W是氧原子、硫原子、-CH=CH-基团-或-N=CH-基团；Z是氧原子或硫原子；R1、R2和R3相同或不同，并且选自如下一组基团a)氢原子，b)卤原子，c)取代或未取代的低级烷基，d)取代或未取代的低级烷氧基，e)硝基，f)取代或未取代的氨基，g)羧基或其酰胺或酯，h)氰基，i)低级烷硫基，j)低级链烷磺酰，k)取代或未取代的氨磺酰基，l)取代或未取代的芳基，m)取代或未取代的杂环，和n)羟基，或者R1、R2和R3中的两个可以在其末端结合在一起形成低级亚烷二氧基；R4是四唑基、羧基、或其酰胺或酯；R5选自如下一组基团a)氢原子，b)硝基，c)取代或未取代的氨基，d)羟基，e)低级链烷酰基，f)取代或未取代的低级烷基，g)低级烷氧基，h)卤原子，和i)2-氧代吡咯烷基；R6选自如下一组基团a)取代或未取代的苯基，和b)取代或未取代的杂芳基。
25．权利要求24的方法，其中的化学结构为式[I-A] 其中的各符号如上所定义。
26．权利要求25的方法，条件是，当环A是苯环时，该环在3-和5-位或2-和4-位不能被甲基取代。
27．权利要求25的方法，附加条件是，当环A是苯环时，该环在2-和6-位中的至少一个位置上被取代。
28．权利要求25的方法，其中的化学结构为式[I-B] 其中的各符号如上所定义。
29．权利要求28的方法，其中R1是氢原子、卤原子、羧基、氨基甲酰基、硝基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的杂环；R2是氢原子、低级烷基或卤原子；R3是氢原子、低级烷基或卤原子；R6是苯基，所述苯基可以在其2-、4-和／或6-位被选自如下的基团所取代1)卤原子，2)取代或未取代的低级烷氧基，3)取代或未取代的低级烷基，4)取代或未取代的氨基，5)取代或未取代的氨基甲酰基，和6)取代或未取代的氨磺酰基。
30．权利要求24的方法，其中环A是苯环、吡啶环、吡嗪环、呋喃环、异噁唑环、苯并呋喃环、噻吩环、吡咯环或吲哚环；R1、R2和R3选自如下一组基团a)氢原子，b)卤原子，c)可被卤原子或(卤代苯甲酰基)氨基取代的低级烷基，d)可被卤原子取代的低级烷氧基，e)硝基，f)可被1-2个取代基取代的氨基，所述取代基选自1)低级烷基，2)低级链烷酰基，3)卤代苯甲酰基，4)低级烷氧羰基，5)可被卤原子取代的低级链烷磺酰，6)可被低级烷基、三卤代低级烷基、卤原子或低级烷氧基取代的苯磺酰基，7)噻吩磺酰基，8)可被低级烷基、低级烷基-苯基取代的氨基甲酰基，9)可被低级烷基、苯基、苯基-低级烷基取代的硫代氨基甲酰基，10)噻唑啉基和11)可被低级烷基取代的氨磺酰基；g)羧基，h)可被低级链烷磺酰取代的氨基甲酰基，i)低级烷氧羰基，j)氰基，k)低级烷硫基，l)低级链烷磺酰，m)氨磺酰基，n)苯基，o)可被氧代基团取代的吡咯烷基，p)可被选自1)可被卤原子取代的低级链烷酰基，2)卤原子，3)甲酰基和4)可被羟基取代的低级烷基的取代基所取代的吡咯基，q)噻吩基，r)可被低级烷基取代的异噁唑基，s)噻唑基，t)吡唑基，u)吡嗪基，v)吡啶基，和w)羟基；R4选自如下一组基团a)羧基，b)可被1)吡啶基或2)可被低级烷基取代的氨基所取代的低级烷氧羰基，c)低级环烷氧基羰基，d)可被羟基或低级链烷磺酰取代的氨基甲酰基，和e)四唑基；R5选自如下一组基团a)氢原子，b)硝基，c)可被低级链烷酰基、低级烷氧羰基或低级链烷磺酰取代的氨基，d)羟基，e)低级链烷酰基，f)可被1)羟基或2)被羟基或低级烷氧基取代的亚氨基所取代的低级烷基，g)低级烷氧基，h)卤原子，和i)2-氧代吡咯烷基；R6选自如下一组基团a)可带有1-5个取代基的苯基，所述取代基选自如下一组基团1)卤原子，2)硝基，3)甲酰基，4)羟基，5)羧基，6)可被取代基取代的低级烷氧基，所述取代基选自如下一组基团i)羧基或其酰胺或酯，ii)羟基，iii)氰基，iv)卤原子，v)可被低级烷基取代的氨基，vi)吡啶基，vii)可被低级烷基取代的噻唑基，viii)可被低级烷基取代的异噁唑基，ix)可被低级烷基取代的哌啶基，x)可被低级烷基取代的吡咯烷基，xi)可被卤原子取代的苯基，xii)呋喃基，xiii)噻吩基和xiv)低级烷氧基，7)可被取代基取代的低级烷基，所述取代基选自如下一组基团i)卤原子，ii)羟基，iii)羧基或其酰胺或酯，iv)低级烷氧基，v)可被1-2个选自低级烷基、羟基-低级烷基、(低级烷基氨基)-低级烷基、苯基-低级烷基、苯基和吡啶基的基团取代的氨基，vi)可被低级亚烷二氧基、氧代或羟基取代的哌啶基，vii)可被低级烷基取代的吗啉基，viii)可被氧化的硫代吗啉基，ix)可被低级烷基、羟基-低级烷基、低级链烷酰基或苯基-低级烷基取代的哌嗪基，x)可被氧代基团取代的吡咯烷基，xi)可被1-3个选自低级烷基和氧代的基团取代的咪唑烷基，8)可被羧基或其酰胺或酯取代的低级链烯基，9)可被取代基取代的氨基，所述取代基选自i)苯基，ii)低级烷氧羰基，iii)低级链烷磺酰，iv)可被低级烷基或低级烷基-苯基取代的氨基甲酰基，v)低级链烷酰基，vi)低级烷基，vii)低级链烯基和viii)可被低级烷基取代的硫代氨基甲酰基，10)可被低级烷基、羟基-低级烷基、吗啉基-低级烷基、苯基-低级烷基或低级链烷磺酰取代的氨基甲酰基，11)可被选自i)低级烷基，ii)苯甲酰基，iii)低级烷氧羰基和iv)低级链烷酰基的基团取代的氨磺酰基，12)低级链烯基氧基，13)低级亚烷二氧基，14)可被低级烷基取代的哌嗪基羰基，15)低级链烷酰基，16)氰基，17)低级烷硫基，18)低级链烷磺酰，19)低级烷基亚磺酰基，和20)式-(CH2)q-O-的基团，其中q是2或3；b)可被低级烷基取代的吡啶基；c)可被取代基取代的噻吩基，所述取代基选自如下一组基团1)卤原子，2)可被羟基取代的低级烷基，3)氰基，4)甲酰基，5)低级烷氧基和6)低级链烷酰基；d)苯并呋喃基；e)可被低级烷氧基取代的嘧啶基；f)可被低级烷基取代的异噁唑基；g)可被低级烷氧羰基取代的吡咯基。
31．权利要求30的方法，其中环A是苯环；Q是化学键；W是-CH=CH-基团；R1选自如下一组基团a)氢原子，b)卤原子，c)低级烷基，d)低级烷氧基，e)硝基，f)可被取代基取代的氨基，所述取代基选自1)低级烷基，2)低级链烷酰基，3)低级烷氧羰基，4)可被卤原子取代的低级链烷磺酰，5)可被低级烷基、三卤代低级烷基、卤原子或低级烷氧基取代的苯磺酰基，6)噻吩磺酰基，7)可被低级烷基或低级烷基-苯基取代的氨基甲酰基，8)可被低级烷基取代的硫代氨基甲酰基，9)可被低级烷基取代的氨磺酰基；g)羧基，h)可被低级链烷磺酰取代的氨基甲酰基，i)低级链烷磺酰，j)氨磺酰基，k)苯基，l)可被氧代基团取代的吡咯烷基，l)可被低级烷基取代的吡咯基，m)噻吩基，n)可被低级烷基取代的异噁唑基，o)噻唑基，p)吡唑基，q)吡嗪基，r)吡啶基，和s)羟基；R2是氢原子或卤原子；R3是氢原子或卤原子；R4是a)羧基，b)可被低级烷基-氨基取代的低级烷氧羰基，c)可被羟基或低级链烷磺酰取代的氨基甲酰基；R5选自如下一组基团a)氢原子，b)可被低级链烷酰基、低级烷氧羰基或低级链烷磺酰取代的氨基，c)低级链烷酰基，d)可被1)羟基或2)被羟基或低级烷氧基取代的亚氨基所取代的低级烷基，g)低级烷氧基，和h)卤原子；R6是可带有1-5个取代基的苯基，所述取代基选自如下一组基团a)卤原子，b)甲酰基，c)羟基，d)可被1)羧基，2)羟基，3)氰基，4)卤原子，5)可被低级烷基取代的氨基，6)吡啶基，7)苯基，8)噻吩基或9)低级烷氧基取代的低级烷氧基，e)可被1)可被低级烷基、羟基-低级烷基、(低级烷基氨基)-低级烷基或苯基取代的氨基，2)可被低级亚烷二氧基取代的哌啶基，3)可被低级烷基取代的吗啉基，4)其中的硫原子可被氧化的硫代吗啉基，5)可被低级烷基、羟基-低级烷基、低级链烷酰基或苯基-低级烷基取代的哌嗪基，6)可被氧代基团取代的吡咯烷基或7)可被1-3个选自低级烷基和氧代的基团取代的咪唑烷基所取代的低级烷基，f)可被1)低级烷氧羰基，2)低级链烷磺酰，3)可被低级烷基或低级烷基-苯基取代的氨基甲酰基，4)低级链烷酰基，5)低级烷基，6)低级链烯基或7)可被低级烷基取代的硫代氨基甲酰基所取代的氨基，g)可被1)低级烷基，2)羟基-低级烷基，3)吗啉基-低级烷基，4)苯基-低级烷基或5)低级链烷磺酰取代的氨基甲酰基，h)可被低级烷基取代的氨磺酰基，i)低级链烯基氧基，j)低级亚烷二氧基，k)氰基，l)低级烷硫基，和m)低级链烷磺酰。
32．权利要求29或31的方法，其中R1是1)氢原子，2)卤原子，3)低级链烷酰基氨基，4)低级烷氧羰基氨基，5)可被卤原子取代的低级链烷磺酰氨基，6)可被低级烷基、三卤代低级烷基、卤原子或低级烷氧基取代的苯磺酰氨基，7)噻吩磺酰氨基，8)可被低级烷基或低级烷基-苯基取代的脲基，9)低级烷基-硫脲基或10)低级烷基氨磺酰氨基；R2是卤原子；R3是氢原子或卤原子；R6是可带有1-3个取代基的苯基，所述取代基选自如下一组基团1)低级烷氧基，2)可被选自低级烷基氨基、羟基-低级烷基氨基、低级烷基氨基-低级烷基氨基、哌啶基、低级烷基-哌啶基、吗啉基、低级烷基-吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、低级烷基-哌嗪基、低级链烷酰基-哌嗪基和吡咯烷基的基团取代的低级烷基，3)可被低级烷基取代的氨磺酰基，4)可被低级烷基取代的氨基甲酰基。
33．权利要求32的方法，其中R1是氢原子；R3是卤原子；R6是2-(低级烷氧基)苯基、2，6-二(低级烷氧基)苯基、2，6-二(低级烷氧基)-4-[[N，N-二(低级烷基)氨基]低级烷基]苯基、2，6-二(低级烷氧基)-4-[(4-低级烷基-1-哌嗪基)低级烷基]苯基、2，6-二(低级烷氧基)-4-[1-哌啶基-低级烷基]苯基、2，6-二(低级烷氧基)-4-[N，N-二(低级烷基)氨基甲酰基]苯基或2，6-二(低级烷氧基)-4-[(吗啉基)低级烷基]苯基。
34．权利要求33的方法，其中的低级烷氧基是甲氧基。
35．在患者中治疗或预防由α4介导的细胞粘着所引起的疾病的方法，该方法包括，向所述患者施用有效量的N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(哌啶基甲基)苯基]-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪基)氨基]苯基]-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(吗啉基甲基)苯基]-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[2，6-二甲氧基-4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯基]-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯-4-羟基苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2-乙基-6-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氟苯甲酰基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，3-亚甲二氧基-6-甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲酰基)-3-(1-羟基乙基)-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(2，4，6-三甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；N-[2，6-二氯-4-[(三氟甲磺酰基)氨基]苯甲酰基]-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；或N-[2，6-二氯-4-[(2-噻吩基磺酰基)氨基]苯甲酰基]-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸；或其低级烷基酯或可药用盐。
36．权利要求24-35中任意一项所述的方法，其中，所述病症选自类风湿性关节炎、哮喘、牛皮癣、湿疹、接触性皮炎和其它皮肤炎性疾病、糖尿病、多发性硬化、系统性红斑狼疮(SLE)、炎性肠疾病，包括溃疡性结肠炎和节段性回肠炎、涉及胃肠道或其它上皮组织如皮肤、尿道、呼吸道和关节滑膜的白细胞浸润的其它疾病。
37．权利要求36的方法，其中，所述疾病是炎性肠疾病，包括溃疡性结肠炎和节段性回肠炎。
38．式[I]化合物或其可药用盐的制备方法 其中环A是芳族烃环或杂环；Q是化学键、羰基、可被羟基或苯基取代的低级亚烷基、低级亚链烯基或-O-(低级亚烷基)-；n是0、1或2；W是氧原子、硫原子、-CH=CH-基团-或-N=CH-基团；Z是氧原子或硫原子；R1、R2和R3相同或不同，并且选自如下一组基团a)氢原子，b)卤原子，c)取代或未取代的低级烷基，d)取代或未取代的低级烷氧基，e)硝基，f)取代或未取代的氨基，g)羧基或其酰胺或酯，h)氰基，i)低级烷硫基，j)低级链烷磺酰，k)取代或未取代的氨磺酰基，l)取代或未取代的芳基，m)取代或未取代的杂环，和n)羟基，或者R1、R2和R3中的两个可以在其末端结合在一起形成低级亚烷二氧基；R4是四唑基、羧基、或其酰胺或酯；R5选自如下一组基团a)氢原子，b)硝基，c)取代或未取代的氨基，d)羟基，e)低级链烷酰基，f)取代或未取代的低级烷基，g)低级烷氧基，h)卤原子，和i)2-氧代吡咯烷基；R6选自如下一组基团a)取代或未取代的苯基，和b)取代或未取代的杂芳基；条件是，当环A是苯环时，该环在3-和5-位或2-和4-位不能被甲基取代；所述方法包括(1)将式[II]化合物、其盐或其活泼的衍生物 其中的符号如上所定义，与式[III]化合物或其盐缩合 其中R4a是酯基，其它符号如上所定义，(2)如需要，将酯基转变成羧基，然后(3)如需要，将所得化合物的羧基转变成酯基、酰胺基团、四唑基或其可药用盐。
39．式[I]化合物或其可药用盐的制备方法 其中环A是芳族烃环或杂环；Q是化学键、羰基、可被羟基或苯基取代的低级亚烷基、低级亚链烯基或-O-(低级亚烷基)-；n是0、1或2；W是氧原子、硫原子、-CH=CH-基团-或-N=CH-基团；Z是氧原子或硫原子；R1、R2和R3相同或不同，并且选自如下一组基团a)氢原子，b)卤原子，c)取代或未取代的低级烷基，d)取代或未取代的低级烷氧基，e)硝基，f)取代或未取代的氨基，g)羧基或其酰胺或酯，h)氰基，i)低级烷硫基，j)低级链烷磺酰，k)取代或未取代的氨磺酰基，l)取代或未取代的芳基，m)取代或未取代的杂环，和n)羟基，或者R1、R2和R3中的两个可以在其末端结合在一起形成低级亚烷二氧基；R4是四唑基、羧基、或其酰胺或酯；R5选自如下一组基团a)氢原子，b)硝基，c)取代或未取代的氨基，d)羟基，e)低级链烷酰基，f)取代或未取代的低级烷基，g)低级烷氧基，h)卤原子，和i)2-氧代吡咯烷基；R6选自如下一组基团a)取代或未取代的苯基，和b)取代或未取代的杂芳基；条件是，当环A是苯环时，该环在3-和5-位或2-和4-位不能被甲基取代；所述方法包括(1)将式[IV]化合物 其中X1是离去基，R4a是酯基，其它符号如上所定义，与式[V]化合物反应 其中的符号如上所定义，(2)如需要，将酯基转变成羧基，然后(3)如需要，将所得化合物的羧基转变成酯基、酰胺基团或其可药用盐。
40．式[I]化合物或其可药用盐的制备方法 其中环A是芳族烃环或杂环；Q是化学键、羰基、可被羟基或苯基取代的低级亚烷基、低级亚链烯基或-O-(低级亚烷基)-；n是0、1或2；W是氧原子、硫原子、-CH=CH-基团-或-N=CH-基团；Z是氧原子或硫原子；R1、R2和R3相同或不同，并且选自如下一组基团a)氢原子，b)卤原子，c)取代或未取代的低级烷基，d)取代或未取代的低级烷氧基，e)硝基，f)取代或未取代的氨基，g)羧基或其酰胺或酯，h)氰基，i)低级烷硫基，j)低级链烷磺酰，k)取代或未取代的氨磺酰基，l)取代或未取代的芳基，m)取代或未取代的杂环，和n)羟基，或者R1、R2和R3中的两个可以在其末端结合在一起形成低级亚烷二氧基；R4是四唑基、羧基、或其酰胺或酯；R5选自如下一组基团a)氢原子，b)硝基，c)取代或未取代的氨基，d)羟基，e)低级链烷酰基，f)取代或未取代的低级烷基，g)低级烷氧基，h)卤原子，和i)2-氧代吡咯烷基；R6选自如下一组基团a)取代或未取代的苯基，和b)取代或未取代的杂芳基；条件是，当环A是苯环时，该环在3-和5-位或2-和4-位不能被甲基取代；所述方法包括(1)将式[IV]化合物 其中X1是离去基，R4a是酯基，其它符号如上所定义，转变成相应的有机锡化合物，(2)将有机锡化合物与式[VIII]的化合物反应R6-X[VIII]其中X是离去基，R6如上所定义，(3)如需要，将式[Ia]化合物的酯基转变成羧基，然后(4)如需要，将所得化合物的羧基转变成酯基、酰胺基团或其可药用盐。
全文摘要
本发明涉及含有式(Ⅰ)化合物或其可药用盐作为活性成分的药物组合物,其中,环A是芳环或杂环;Q是化学键、羰基、低级亚烷基、低级亚链烯基、－O－(低级亚烷基)－等;n是0、1或2;Z是氧或硫;W是氧、硫、－CH=CH－、－NH－或－N=CH－;R
文档编号C07D261/08GK1288457SQ99802238
公开日2001年3月21日 申请日期1999年1月19日 优先权日1998年1月20日
发明者伊拉·瑟卡, 克雷斯特杰·S·古德玛德森, 里查德·马丁 申请人:田边制药株式会社