专利名称：用于治疗蛋白积聚病症的环己烷多元醇制剂的制作方法
技术领域：
本发明一般涉及适于产生用于治疗蛋白积聚病症的环己烷多元醇化合物的有益药动学特征的制剂、剂型、药物递送系统或技术和方法。
背景技术：
对于环己烷多元醇化合物保持着阿尔茨海默病(AD)的疾病调节治疗的可能性。当对阿尔茨海默病(AD)的转基因小鼠模型口服给药时，肌醇立体异构体抑制脑中淀粉样蛋白￠-肽(AP)的积聚，并且改善模型中几种AD-样表型，包括认知受损、改变的突触生理学、脑淀粉样蛋白P和死亡率提高。无论是在AD-样表型发生之前给予还是在发生之后给予，这些效果都会出现。这些化合物在体外和体内优先靶向A3的可溶性低聚物，并且对于淀粉样前体蛋白加工没有影响(参见US出版的申请20040204387)。发明概述本发明一般涉及产生环己烷多元醇化合物，特别是青蟹肌醇(scyIlo-cycIohexanehexoI)化合物和表肌醇(ep1-cyclohexanehexol)化合物的有益药动学特征(pharmacokinetic profile)的剂型、制剂和方法,所述环己烧多元醇化合物可用于治疗本文描述的病症和/或疾病，特别是其中蛋白折叠和/或积聚、和/或淀粉样蛋白形成、沉积、聚集或持续的病症。在一些方面，本发明提供了制剂，所述制剂包含一种或多种环己烷多元醇化合物(例如青蟹肌醇化合物或 表肌醇化合物)，所述制剂提供有益的药动学特征，包括但不限于治疗后持续的药动学特征。本发明还提供了用于对个体给药以提供有益的药动学特征，包括但不限于持续的药动学特征的制剂，所述制剂包含纯或基本上纯的环己烷多元醇化合物，特别是纯或基本上纯的青蟹肌醇化合物或表肌醇化合物，并且任选包含一种或多种可药用载体、赋形剂或辅料。本发明还提供了用于治疗本文公开的病症和/或疾病的制剂，所述制剂在可药用载体、赋形剂或辅料中包含有效量的环己烷多元醇化合物，特别是青蟹肌醇化合物或表肌醇化合物，以提供有益的药动学特征，包括但不限于持续的药动学特征。在一个方面，本发明提供了包含环己烷多元醇化合物，特别是青蟹肌醇化合物或表肌醇化合物的制剂，所述制剂呈适于对个体给药以提供有益的药动学特征，包括但不限于持续的药动学特征来治疗本文公开的病症和/或疾病的形式或者被调整以适于所述目的。在一个实施方案中，提供剂型，使得将该剂型对患有本文公开的病症和/或疾病的个体给药能够提供有益的药动学特征，包括但不限于持续的药动学特征，在给药期间带来疗效，包括但不限于抑制、减轻或逆转以下一种或多种A3原纤维装配或积聚；A3毒性；异常蛋白折叠、积聚、淀粉样蛋白形成、沉积、聚集或持久，和/或淀粉样蛋白脂质相互作用；和加快以前形成的原纤维的分解。特别是，组合物呈这样的形式，其适于提供有益的药动学特征，包括但不限于持续的药动学特征，在给药期间的持续时间内在个体中产生一种或多种下列效果聚集的AP或々0低聚物的分裂；提高或恢复的长期加强；保持突触功能；降低的淀粉样蛋白P的脑积聚；脑淀粉样蛋白斑的沉积减轻；脑中可溶性AP低聚物的减少；降低神经胶质活性；减轻炎症；和/或减轻认知衰退或提高认知能力。在一个方面，本发明涉及包含一定量环己烷多元醇化合物的剂型，所述剂型适于对个体给药以在使用环境中提供有效浓度，特别是治疗有效浓度的化合物，或在预防、治疗或控制病症在蛋白折叠和/或积聚和/或淀粉样蛋白形成、沉积、聚集或持久方面的症状中产生疗效的有效剂量。在一些方面，使用环境是脑，特别是细胞外或间质脑组织。在其他方面，使用环境是血浆和/或脑脊髓液(CSF)。在一个方面，本发明涉及包含一定量环己烷多元醇化合物的剂型，所述剂型适于对个体给药以在血浆、脑和/或脑脊髓液中提供有效浓度，特别是治疗有效浓度的化合物，或在预防、治疗或控制病症在蛋白折叠和/或积聚和/或淀粉样蛋白形成、沉积、聚集或持久方面的症状中产生疗效的有效剂量。在一个方面，本发明涉及包含一定量环己烷多元醇化合物的剂型，所述剂型适于对个体给药以在血浆、脑和/或脑脊髓液中提供治疗有效浓度的化合物，或提供至少一个在预防、治疗或控制病症在蛋白折叠和/或积聚和/或淀粉样蛋白形成、沉积、聚集或持久方面的症状中的治疗效果。在另一个方面，本发明提 供了剂型，其中疗效是在给药期间一种或多种以下效果在个体中抑制、减轻或逆转以下一种或多种A3原纤维装配和/或积聚；A3毒性；异常蛋白折叠、异常蛋白积聚、淀粉样蛋白形成、沉积、聚集和/或持久，淀粉样蛋白脂质相互作用；和加快以前形成的原纤维的分解。在特别的方面，本发明的剂型将化合物保持于在个体中带来疗效的有效血浆或CSF浓度内。在另一个方面，本发明提供了包含一定量环己烷多元醇化合物和可药用载体、稀释剂或赋形剂的剂型，所述剂型适于对个体给药以提供化合物在血浆、脑和/或脑脊髓液中的治疗有效浓度，其中当制剂以500、1000、2000、3500、5000或7000mg所述环己烷多元醇的剂量给药时，获得了平均血衆浓度特征(mean plasma concentration profile),平均血浆浓度特征具有分别为 43±20% ii gii gy g h/mL、467 ±20% ii g h/mL、507±20% y g h/mL 或 885 ±20% U g h/mL 的 AUCchinf，以及具有分别为 5.8±20% ii g/mL、17±20% y g/mL、33±20% y g/mL、75±20% y g/mL、110±20%U g/mL 或 155 ±20% u g/mL 的平均 Cmax。在另一个方面，本发明涉及包含环己烷多元醇化合物，特别是青蟹肌醇化合物或表肌醇化合物的制剂，所述制剂在特别是淀粉样蛋白沉积的病症和/或疾病，更特别是阿尔茨海默病的治疗中提供了有益的药动学特征，包括但不限于持续的药动学特征。在一个方面，本发明涉及适于每日给药一次或两次的制剂或剂型以治疗个体中本文所述病症和/或疾病的制剂或剂型，所述制剂或剂型包含其量能在给药期间有效提供有益的药动学特征，包括但不限于持续的药动学特征的一种或多种环己烷多元醇化合物。在另一个方面，本发明涉及包含一种或多种环己烷多元醇化合物，特别是一种或多种青蟹肌醇化合物或表肌醇化合物的剂型，其中所述化合物的量能够有效保持在个体中带来疗效的有效血浆药物浓度。
在另一个方面，本发明提供了包含一种或多种环己烷多元醇化合物，特别是一种或多种青蟹肌醇化合物或表肌醇化合物的剂型，其中所述化合物的量能够有效保持在个体中带来疗效的有效CSF药物浓度。在另一个方面，本发明提供了包含一种或多种环己烷多元醇化合物，特别是一种或多种青蟹肌醇化合物或表肌醇化合物的剂型，其中所述化合物的量能够有效保持在个体中带来疗效的脑中有效药物浓度。在另一个方面，本发明涉及环己烷多元醇化合物的持续释放剂型，所述剂型提供了有益药动学特征。剂型的释放特征(release profile)可以表现出不同的释放速度和持续时间，并且可以是连续或脉动式的。连续释放特征包括这样的释放特征，其中一定量的一种或多种药物化合物在整个给药间隔期间以恒定或可变速度连续释放。脉动式释放特征包括这样的释放特征，其中至少两个不连续量的一种或多种药物化合物以不同速度和/或经由不同时间框架来释放。对于任何给定的药物化合物或这样的化合物的组合，给定剂型的释放特征在患者中带来有关血衆特征(plasma profile)。当剂型的两种或多种组分具有不同释放特征时，作为一个整体的剂型的释放特征是单独释放特征的组合，一般可以描述为“多模式的”。其中每种组分具有不同释放特征的双组分剂型的释放特征可以描述为“双模式的”，其中每种组分具有不同释放特征的三组分剂型的释放特征可以描述为“三模式的”。这些剂型的整个作用是提供基本上持续的释放特征，因为作为一个整体的剂型的释放特征是单独释放特征的组合。与适用于释放特征的变量类似，患者中的有关血浆特征在作用持续期间可表现出恒定或可变的药物化合物血浆浓度水平，并且可以是连续或脉动式的。连续血浆特征包括所有速度和持续时间的血浆特征，其表现出一个血浆浓度最大值，该最大值至少部分取决于剂型中包括的药物化合物的药动学性质，以及剂型的各个单独组分的释放特征，在施用给患者后，多模式释放 特征可以带来连续或脉动式血浆特征。来自脉动式释放制剂的优选释放特征是基本上连续释放特征的那些。本发明涉及环己烷多元醇化合物的剂型，所述剂型提供了零级或接近零级的释放特征。本发明还涉及环己烷多元醇化合物的剂型，所述剂型提供了遵循零级或一级动力学以外的机理的释放特征，例如但不限于，还涉及时间释放特征(time release profile)的平方根。在另一个方面，本发明涉及环己烷多元醇化合物的剂型，所述剂型提供了由任何上述释放特征的组合产生的释放特征。在另一个方面，本发明涉及环己烷多元醇化合物的剂型，所述剂型提供了零级或接近零级的释放特征。本发明还涉及制备包含一种或多种环己烷多元醇化合物，特别是青蟹肌醇化合物或表肌醇化合物的稳定制剂或剂型的方法，所述制剂适于在治疗后提供有益药动学特征，特别是持续的药动学特征。在另一个方面，本发明提供了制备稳定剂型的方法，所述方法包括将一定量的环己烷多元醇化合物与可药用载体、赋形剂或稀释剂混合，所述混合物适于提供特征如下的平均血浆浓度特征分别为43±20% ii gh/mL、130±20% U gh/mL、215±20% y gh/mL、467±20 % y gh/mL、507±20 % y gh/mL 或 885±20 % U gh/mL 的AUCchinf，以及分别为 5. 8±20% ii g/mL、17±20% y g/mL、33±20% y g/mL、75±20% u g/mL、110±20% ii g/mL或155±20% U g/mL的平均Cmax。制得制剂后，可以将他们放置在合适的容器中，并且贴上有关治疗适应症的标签。为了给药本发明制剂，这样的标签将包括给药的量、频率和方法。在另一个方面，本发明提供了制备含有环己烷多元醇化合物，特别是青蟹肌醇化合物或表肌醇化合物的市售制剂的方法，所述制剂在本文所述病症和/或疾病的治疗中提供了有益药动学特征，特别是持续的药动学特征。在另一个方面，本发明涉及至少一种环己烷多元醇化合物，特别是青蟹肌醇化合物或表肌醇化合物在制备用于提供有益药动学特征，特别是持续的药动学特征以预防和/或治疗本文所述病症和/或疾病的药物中的应用。在另一个方面，本发明涉及至少一种环己烷多元醇化合物在制备药物中的应用，其中当所述药物以500、1000、2000、3500、5000或7000mg所述环己烷多元醇的剂量给药时，所述药物提供平均血浆浓度特征，该平均血浆浓度特征具有分别为43±20% ugh/mL、130±20 % ii gh/mL、215±20 % y gh/mL、467±20 % y gh/mL、507±20 % y gh/mL 或885 ±20 % u gh/mL 的 AUCchinf,以及具有分别为 5. 8 ±20 % u g/mL、17 ±20 % u g/mL、33 ±20% ii g/mL、75 ±20% y g/mL、110 ±20% y g/mL 或 155 ±20% U g/mL 的平均 Cniax，由此预防和/或治疗其中蛋白折叠和/或积聚、和/或淀粉样蛋白形成、沉积、聚集或持续的病症。本发明制剂可以治疗性或预防性地给药以治疗本文所述病症和/或疾病，特别是与淀粉样蛋白形成、聚集或沉积有关的病症和/或疾病。因此，本发明提供了治疗和/或预防个体中本文所述病症和/或疾病的方法，所述方法包括给个体施用有效量的本发明制剂或剂型。在另一个方面，本发明提供了治疗和/或预防个体中病症和/或疾病的方法，所述方法包括给个体施用一个或多个，特别是两个剂量的制剂，所述制剂包含一种或多种环己烷多元醇化合物，特别是一种或多种青蟹肌醇化合物或表肌醇化合物，所述化合物的量能有效保持化合物在个体中带来疗效的有效血浆药物浓度。在另一个方面，本发明提供了治疗和/或预防个体中病症和/或疾病的方法，所述方法包括给个体施用一个或多个，特别是两个剂量的制剂，所述制剂包含一种或多种环己烷多元醇化合物，特别是一种或多种青蟹肌醇化合物或表肌醇化合物，所述化合物的量能有效保持化合物在个体中带来疗效的有效CSF或脑药物浓度。在另一个方面，本发明提供了治疗和/或预防个体中病症和/或疾病的方法，所述方法包括给个体施用一种或多种环己烷多元醇化合物，特别是一种或多种青蟹肌醇化合物或表肌醇化合物的持续释放剂型。在另一个方面，本发明提供了治疗和/或预防个体中病症和/或疾病的方法，所述方法包括施用一种或多种环己烷多元醇化合物，特别是一种或多种青蟹肌醇化合物或表肌醇化合物的剂型，所述剂型提供零级或接 近零级的释放特征。更通常地，本发明提供了在有此需要的患者中治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括施用一种或多种环己烷多元醇化合物，特别是一种或多种青蟹肌醇化合物或表肌醇化合物的剂型，所述剂型提供恒定或可变速度的连续释放特征以及脉动式释放特征。在另一个方面，本发明提供了药盒，所述药盒包括一种或多种环己烷多元醇化合物，特别是青蟹肌醇化合物或表肌醇化合物，或适于提供有益药动学特征，特别是持续的药动学特征的本发明制剂。在一个方面，本发明提供了用于预防和/或治疗本文所述病症和/或疾病的药盒，所述药盒包括本发明制剂或剂型、容器以及关于使用的说明书。通过下面的附图和详述，对于本领域技术人员来说，本发明的这些和其他方面、特征和优点应当是显而易见的。附图描述参照附 图可以更好地理解本发明，其中
图1显示了 15、50和150mg/kg单剂量的青蟹肌醇(AZD103)在大鼠中的log血浆浓度。图2显示了 15、50和150mg/kg单剂量的青蟹肌醇(AZD103)在狗中的log血浆浓度。图3显示了在狗中以80mg/kg 口服和静脉内给药后青蟹肌醇的log血浆浓度。图4显示了在大鼠中以15、50和150mg/kg每日两次给药，28天后，青蟹肌醇的log血浆浓度。图5显示了在狗中以15、50和150mg/kg每日两次给药，14天后，青蟹肌醇的log血浆浓度。图6显示了在狗中单次口服给予240mg/kg以后，青蟹肌醇在血浆和CSF中的log浓度。图7显示了用青蟹肌醇或肌-肌醇(myo-cyclohexanehexol)任意给药I个月后，以及在未治疗的动物中，青蟹肌醇和肌-肌醇的CSF和脑水平。图8显示的是检测磷脂酰肌醇脂质的肌醇成分的GCMS分析的代表性微量成分，所述磷脂酰肌醇脂质得自已经接受任意给药的青蟹肌醇一个月的小鼠以及未治疗小鼠的脑。图9显示了青蟹肌醇对于TgCRND8小鼠的认知功能的剂量反应作用。给3_4月龄的小鼠施用所指示的剂量水平。图10 :青蟹肌醇治疗性地减轻了 AP -依赖性认知损害。在5-6月龄的接受指示治疗的转基因(Tg)和非转基因(nTg)动物中评估在Morris Water Maze试验中的游泳路线长度。在6个月时评估动物。图11 :在认知损害治疗和降低斑负荷(斑负荷)中青蟹肌醇的剂量反应。对于Morris Water Maze试验中的游泳路线长度,任意给药数据是历史数据。图12 :青蟹肌醇剂量反应证实淀粉样蛋白减少。将TgCRND8小鼠用指示剂量水平的青蟹肌醇治疗5-6个月。图13 :青蟹肌醇治疗有效地降低了 TgCRNDS斑(plaque)水平，对于斑尺寸没有任何优先。给TgCRNDS小鼠施用2个月的青蟹肌醇，在5个月龄时开始治疗。(a)在青蟹肌醇治疗的动物中，与对照组相比，被斑覆盖的脑面积百分比显著减小。* = p < 0.0001。(b)与对照动物(黑色条)相比，青蟹肌醇治疗(灰色条)减少了所观察到的斑的数目，无论斑尺寸。将斑分类为在尺寸上< 100、100-250、250-500或> 500iim2。图14 :在未治疗或者任意用肌-肌醇(myo-1nositol)或青蟹肌醇治疗的CSF (a)和脑(b)中的肌-肌醇和青蟹肌醇浓度。使用D-手性-肌醇(D-chiro-1nositol)作为GC/MS测定的内标。(a)任意的肌-肌醇治疗没有显著改变CSF中的肌醇(黑色条)或青蟹肌醇(灰色条)水平，然而，青蟹肌醇治疗显著提高了 CSF青蟹肌醇。(b)与未治疗组相t匕，任意的肌-肌醇治疗显著降低了脑中的青蟹肌醇水平。相反，与未治疗组相比，青蟹肌醇显著提高了脑青蟹肌醇水平。*，* = p < 0. 001 (每次治疗n = 5只动物)。图15 :未治疗、任意或每日一次青蟹肌醇治疗的小鼠的CSF中的青蟹肌醇浓度。每日一次治疗是通过管饲法给予10mg/kg、30mg/kg或100mg/kg青蟹肌醇,并且将小鼠在最后一次治疗后8小时处死。当与所有其他组相比时，任意治疗带来CSF和脑中青蟹肌醇浓度的显著增加。与所有其他组相比* = P < 0. 001 (每组n = 4)。图16 :使用口服给予的含氚肌醇摄取试验测定的青蟹肌醇(实线)和肌-肌醇(虚线)在血浆和脑中的生物利用度。肌-肌醇和青蟹肌醇的血浆水平分别在给药后2小时和12小时迅速达到峰值。脑水平也迅速增加，并且分别在8小时和32小时达到最大值。图17 :测定单次口服管饲剂量后肌-肌醇与青蟹肌醇(scyllo-1nositol)竞争的竞争测定。(A)共同给予0、50、200或400i!g肌-肌醇后3H-青蟹肌醇的血浆水平。肌醇载荷似乎以剂量依赖性方式改变口服青蟹肌醇的动力学。(B)给药肌-肌醇4小时后青蟹肌醇的脑水平。青蟹肌醇水平在给药肌-肌醇后没有显著改变。
图18 GC/MS.肌-肌醇、青蟹肌醇和手性肌醇(chiro-1nositol)的衍生化和检测。图19 :未治疗、任意或每日一次治疗的小鼠的脑和CSF中的青蟹肌醇浓度。每日一次治疗是通过管饲法给予10mg/kg、30mg/kg或100mg/kg青蟹肌醇,并且将小鼠在最后一次治疗后8小时处死。当与所有其他组相比时，任意治疗带来CSF和脑中青蟹肌醇水平的显著增加。与所有其他组相比* = p < 0. 001。图20 :在未治疗小鼠(A)对青蟹肌醇治疗的小鼠⑶中，从磷脂酰肌醇分离的肌-肌醇与青蟹肌醇的GC/MS特征。将肌醇化合物衍生化，加入手性肌醇作为内标，并且使用单质量离子m/zl68来定量测定肌醇。很容易地检测到了肌-肌醇，但是在任何样本中都不能检测到青蟹肌醇。图21显示了用于在健康男性志愿者中评估口服剂量的AZD-103的I期单上升剂量、双盲、随机、安慰剂对照的试验的平均浓度-时间特征。图22显示了用于在健康男性志愿者中评估口服剂量的AZD-103的I期单上升剂量、双盲、随机、安慰剂对照的试验的平均log浓度-时间特征。实施方案的详细描述术语集本文通过终点描述的数值范围包括归入该范围内的所有数字和分数(例如1-5包括1、1. 5、2、2. 75,3,3. 90、4和5)。还应当理解，所有数字及其分数假定都通过术语“约”来修饰。术语“约”是指其所修饰数值的± 0. 1-50 %、土 5-50 %或± 10-40 %，优选土 10-20 %，更优选±10%或15%。此外，应当理解，“一个”、“一种”以及“该”包括复数，除非内容清楚地指出。因此，当提及含有“一种化合物”的组合物时，其包括两种或多种化合物的混合物。术语“给药”和“施用”是指将治疗有效量的本文所述制剂或剂型递送给个体以治疗，包括预防目的的方法。组合物和制剂是依据良好医疗实践，考虑个体临床病症、年龄、性别、体重以及医生已知的其他因素而给予的。术语“治疗”是指逆转、减轻或抑制剂本文所述病症和/或疾病的一种或多种症状或该术语所应用的病症和/或疾病的一种或多种症状。根据个体的病症，该术语还指预防疾病，并且包括预防疾病的开始，或者预防与疾病有关的症状。治疗可以以急性或慢性途径来进行。该术语还指在受该疾病折磨之前减轻疾病的严重程度或者减轻与这样的疾病有关的症状。在折磨之前这样的预防或减轻疾病严重程度是指不在受疾病折磨的给药时间给个体施用本发明制剂或剂型。“预防”还指预防疾病或者与这样的疾病有关的一种或多种症状的复发。术语“治疗”和“治疗性地”是指治疗的行为，其中治疗如上所定义。术语“治疗”和“预防”还可以在本文中独立地使用，以分别指逆转、减轻或抑制剂病症和/或疾病的进展或症状，或者预防疾病的开始或症状。术语“受治疗者”、“个体”或“患者”在本文中是可互换地使用，并且是指动物，包括温血动物例如哺乳动物,其患有或者怀疑患有或者正容易患有本文所述病症和/或疾病。哺乳动物包括但不限于哺乳动物的任何成员。在本发明的一些方面，术语是指人。该术语还包括用于食用或作为宠物的驯养动物，包括马、母牛、绵羊、家禽、鱼、猪、猫、狗和动物园动物、山羊、无尾猿(例如大猩猩或黑猩猩)，以及啮齿动物例如大鼠和小鼠。对于治疗，典型个体包括容易患有、正在患有或者已经患有本文所述病症和/或疾病的人。患者可以具有或者可以不具有对于本文所述病症和/或疾病例如阿尔茨海默病的遗传素因。在本发明的实施方案中，个体容易患有或者患有阿尔茨海默病。在某些方面，个体表现出认真缺陷征状以及淀粉样蛋白斑神经病理学。术语“有益药动学特征”是指血浆和/或脑脊髓液中环己烷多元醇化合物的水平，在血浆和/或脑脊髓液中提供一定水平化合物的环己烷多元醇化合物的量或剂量，或者在本文所述疾病和/或病症的症状 的预防、治疗或控制中带来疗效的所需剂量。本文所用术语“持续的药动学特征”是指生物活性环己烷多元醇化合物的有效水平在其使用环境中所保持的时间长度。持续的药动学特征优选是这样的，每天一次或两次给药，优选每天两次给药足够预防、治疗或控制本文所述疾病和/或病症的症状。还优选地，化合物的有效水平在血浆、脑和/或CSF中保持约12小时-约36小时，更优选12小时-约24小时，最优选约20小时-约24小时。“疗效”是指本文公开的制剂、剂型、药物递送技术或方法的作用，包括改善的生物活性和效力。疗效可以是在给药治疗期间，特别是持续的给药治疗期间与环己烷多元醇化合物的基本上恒定的血浆、脑和/或CSF浓度有关的持续疗效。依据环己烷多元醇化合物，特别是青蟹肌醇化合物或表肌醇化合物的作用对没有化合物的作用的统计学分析，疗效可以是统计学显著作用。“统计学显著的”或“显著不同的”作用或水平可以代表比标准高或低的水平。在本发明的实施方案中，差异可以是，与没有环己烷多元醇化合物而获得的作用相比，高或低1. 5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25 或 50 倍。在一个实施方案中，其中疾病是阿尔茨海默病，本发明制剂、剂型或方法的疗效可以表现为至少I个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、12个、13个、14个、15个或所有下列表现，特别是5或10个或更多个，更特别是15或更多个下列表现a)在对具有阿尔茨海默病症状的个体给药后，阻止、增加或恢复相对于不存在本文公开的制剂或剂型时的水平的长期增强。在本发明的一些方面，制剂或剂型在个体中诱导至少约 0. 05%,0. 1%,0. 5%,1%>2%,5%,10%,15%,20%,30%,33%,35%,40%,45%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或 99% 的长期增强的增加。b)在对具有阿尔茨海默病症状的个体给药后，阻止、增加或保持相对于不存在本文公开的制剂或剂型时的突触功能水平的突触功能。在本发明的一些方面，制剂或剂型在个体中诱导至少约 0. 05%,0. 1%,0. 5%U%>2%,5%,10%,15%,20%,30%,33%,35%,40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%、100%、125%、150%、175%或 200% 的突触功能提高。c)突触素(synaptophysin)的增加。在本发明的一些方面，突出素增加了至少约 2%、5%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%、100%、125%、150%、175% 或 200% od)突出素反应结和细胞体的增加。在本发明的一些方面，突出素反应结和细胞体增加了至少约 2%,5%,10%,15%,20%,30%,40%, 50%,60%,70%,80%,90%,95%,99%、100%、125%、150%、175%或 200%，更特别是约 100-150%或 140-150% e)对具有阿尔茨海默病症状的个体给药后，预防、减轻或消除炎症，特别是诱导的炎症反应的症状。f)在具有阿尔茨海默病症状的个体中，相对于在没有本发明制剂或剂型存在的情况下测定的水平，阻止、降低脑中AP的积聚。在本发明的一些方面，制剂或剂型使得脑中
的积聚降低了至少约 2%,5%,10%,15%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%^；90%。g)在具有阿尔茨海默病症状的个体中，相对于在没有本发明制剂或剂型存在的情况下测定的水平，阻止、降低脑中淀粉样蛋白斑的沉积。在本发明的一些方面，制剂或剂型使得脑中淀粉样蛋白斑 的沉积降低了至少约2%、5%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或 90%。h)减少斑的数目。在本发明的一些方面，本发明制剂或剂型使得斑数目减少至少约2%、5%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。在特别的方面，本发明制剂或剂型使得斑数目减少5-15%或10-15%。i)降低斑的大小。在本发明的一些方面，本发明制剂或剂型使得斑的大小降低至少约2%、5%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。在特别的方面，本发明制剂或剂型使得斑的大小降低5-15%或10-15%。j)降低被斑覆盖的脑面积百分比。在本发明的一些方面，本发明制剂或剂型使得被斑覆盖的脑面积百分比降低了至少约2%、5%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。在特别的方面，本发明制剂或剂型使得被斑覆盖的脑面积百分比降低了5-15%或 10-15%。k)在具有阿尔茨海默病症状的个体中，相对于在没有本发明制剂或剂型存在的情况下测定的水平，减少脑中可溶性A3低聚物。在本发明的一些方面，本发明制剂或剂型使得可溶性 AP 低聚物减少了约 2%、5%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或 90%。I)降低AP 40的脑水平。在本发明的一些方面，本发明制剂或剂型使得AP 40降低了至少约 2%、5%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或 90%。在特别的方面，本发明制剂或剂型使得A￠40的脑水平降低了 10-50%、20-45%或25-35%。m)降低AP 42的脑水平。在本发明的一些方面，本发明制剂或剂型使得AP 42降低了至少约 2%、5%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。在特别的方面，本发明制剂或剂型使得AP 42的脑水平降低了 10-50%、15-40%或20-25%。n)在具有阿尔茨海默病症状的个体中，相对于在没有本发明制剂或剂型存在的情况下测定的水平，降低脑中的神经胶质活性。优选地，本发明制剂或剂型使得神经胶质活性降低约 2%、5%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或 90%。0)在治疗后长时间内将突触功能保持在正常水平，特别是在治疗后至少5周、6周、8周、10周、12周、14周、16周、20周、24周、30周、40周、52周或78周，更特别是2至4周、2至5周、3至5周、2至6周、2至8周、2至10周、2至12周、2至16周、2至20周、2至24周、2周至12个月或2周至24个月。p)减轻或减缓患有阿尔茨海默病的个体中疾病进展的速度。特别是减轻或减缓患有阿尔茨海默病的个体中的认知功能衰退。q)预防、减轻或减缓认知功能缺陷或改善认知能力。r)预防、减轻或减缓淀粉样蛋白血管病。s)降低提高的死亡率。t)提高具有阿尔茨海默病症状的个体中的存活。在本发明的一些方面，本发明的制剂、剂型或治疗的疗效可以表现为(a)和(b)；
(a)、(b)和(c)； (a)、(b)、(e)、(f)和(g) ； (a)、(b)、(e)、(f)至(h) ； (a)、(b)、(e)、(f)至⑴；(a)、(b)、(e)、(f)至 Q) ； (a)、(b)、(e)、(f)至(k) ； (a)、(b)、(e)、(f)至(I) ； (a)、
(b)、(e)、(f)至(m)； (a)、(b)、(e)、(f)至(n) ； (a)、(b)、(e)、(f)至(o) ； (a)、(b)、(e)、(f)至(P) ; (a)、(b)、(e)、(f)至(q) ； (a)、(b)、(e)、(f)至(r) ； (a)、(b)、(e)、(f)至(s)；(a)、(b)、(e)、(f)至(t) ； (a)至(d) ； (a)至(e) ； (a)至(f) ； (a)至(g) ； (a)至(h) ； (a)至⑴；(a)至 q) ； (a)至(k) ； (a)至⑴；(a)至(m) ； (a)至(n) ； (a)至(o) ； (a)至(p)；(a)至(q) ； (a)至(r) ； (a)至(s);和(a)至(t).“治疗有效量”是指将提供或带来有益药动学特征，更特别是持续的药动学特征的制剂或剂型中环己烷多元醇化合物的剂量。“治疗有效浓度”是指能够提供有益药动学特征，更特别是持续的药动学特征，或只是一种疗效的血浆、脑和/或脑脊髓液中环己烷多元醇化合物的水平。术语“纯” 一般是指大于90%、92%、95%、97%、98%或99%的纯度，“基本上纯”是指合成的化合物，所述化合物可以被考虑用于本发明的制剂或剂型，并且仅具有不能通过常规纯化方法容易地或适当地除去的杂质。应当理解，“环己烷多元醇化合物”是指任何化合物，其完全或部分、直接或间接提供一种或多种本文描述的有益效果，并且包括本文描述的式1、I1、III或IV化合物，或其类似物或衍生物。在本发明的一些方面，环己烷多元醇化合物是肌醇。环己烷多元醇化合物包括可药用盐。“可药用盐”是指这样的盐， 其是可药用的，并且具有所希望的药动学性质。可药用盐是指适于与个体或患者的组织接触，而没有不适当的毒性、刺激、变态反应等，并且与合理的利益/风险比例相称。可药用盐描述在例如S. M. Berge,等人，J. PharmaceuticalSciences, 1977,66 I中。合适的盐包括其中化合物内的酸性质子能够与无机碱或有机碱反应而形成的盐。合适的无机盐包括与碱金属例如钠和钾、镁、钙和铝形成的盐。合适的有机盐包括与有机碱形成的盐，所述有机碱是例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、丁三醇胺、N-甲基葡糖胺等。合适的盐还包括与无机酸(例如盐酸)和有机酸(例如乙酸、柠檬酸、马来酸以及烷烃-和芳烃-磺酸例如甲磺酸和苯磺酸)形成的酸加成盐。当存在两个酸性基团时，可药用盐可以是单酸-单盐或二盐；并且类似地，当存在两个以上酸性基团时，某些或所有这样的基团可以盐化。环己烷多元醇化合物包括功能衍生物。“功能衍生物”是指这样的化合物，其具有与本文公开的化合物的生物活性基本上类似的生物活性(在功能或结构上)。术语“功能衍生物”包括环己烷多元醇化合物的“变型”、“类似物”或“化学衍生物”。术语“变型”是指在结构和功能上与环己烷多元醇化合物或其部分基本上类似的分子。如果两个分子具有基本上类似的结构或者如果两个分子具有类似的生物活性，则该分子与环己烷多元醇化合物“基本上类似”。术语“类似物”是指在功能上与环己烷多元醇化合物基本上类似的分子。术语“化学衍生物”描述了含有通常不是基本分子的部分的另外的化学部分的分子。环己烷多元醇化 合物包括可以作为多晶型物存在的晶形。该术语还包括化合物与水或常规有机溶剂形成的溶剂化物。此外，本发明包括化合物及其盐的水合物形式。该术语也包括环己烷多元醇化合物的前药。术语“溶剂化物”是指化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合物或者由溶质(例如本发明化合物)与溶剂例如水、乙醇或乙酸形成的具有不同立体化学的复合物。该物理缔合可以涉及不同程度的离子和共价键合，包括氢键。在一些情况下，溶剂化物能够被分离出来，例如，当一个或多个溶剂分子掺入到晶状固体的晶格内时。所选择的溶剂一般不干扰溶质的生物活性。溶剂化物包括溶液相和可分离的溶剂化物。代表性溶剂化物包括水合物、乙醇合物、甲醇合物等。还包括本发明化合物的脱水形式、共晶体形式、无水形式或非晶形。术语“水合物”是指这样的溶剂化物，其中溶剂分子是H2O,包括其单水合物、二水合物和各种多水合物。溶剂化物可以使用本领域已知的溶剂化物形成。溶剂化物可以使用本领域已知的各种不同方法来形成。本发明的结晶化合物可以呈游离碱、盐或共晶体的形式。游离碱化合物可以在合适的溶剂存在下结晶以形成溶剂化物。本发明化合物的酸式盐(例如HCl、HBr、苯甲酸)可以用于制备溶剂化物。例如，溶剂化物可以通过使用乙酸或乙酸乙酯来形成。溶剂化物分子可以经由氢键、范德华力或分散力，或任何两种或所有三种力的组合。用于制备溶剂化物的溶剂的量可以通过常规测试来确定。例如，本发明化合物的单水合物将具有约I当量溶剂(H2O)/当量本发明化合物。然而，根据所需的溶剂选择，可以使用更多或更少的溶剂。本发明化合物可以是非晶形的，或者可以具有不同的结晶多晶型物，可能以不同溶剂化或水合状态存在。通过改变药物形式，能够改变其物理性质。例如，结晶多晶型物通常具有彼此不同的溶解度，这样，热力学较稳定的多晶型物的溶解度小于热力学较不稳定的多晶型物。作为药物的多晶型物还可以在性质例如保存期、生物利用度、形态学、蒸气压、密度、颜色和可压缩性方面不同。术语“前药”是指母化合物或活性药物的共价键合的衍生物或载体，前药在表现出药理作用之前经历至少某些生物转化。这样的前药一般具有可代谢裂解的基团，并且在体内迅速转化以产生母化合物，例如通过在血液中水解来转化，并且通常包括母化合物的酯和酰胺类似物。制备前药的目的是提高化学稳定性、提高患者接受性和顺从性、提高生物利用度、延长作用持续时间、提高器官选择性、提高配制性(例如提高水溶性)和/或降低副作用(例如毒性)。前药自身一般具有弱的生物活性或者没有生物活性，并且在常规条件下是稳定的。前药可以容易地由母化合物使用本领域已知的方法制得，例如在以下文献中描述的方法A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen和 H. Bundgaard (eds. )，Gordon & Breach，1991，particularly Chapter 5 :‘‘Designand Applications of Prodrugs，，；Design of Prodrugs, H. Bundgaard(ed.), Elsevier,1985 ；Prodrugs Topical and Ocular Drug Delivery, K. B. Sloan(ed.), Marcel Dekker,1998 ；Methods in Enzymology, K. Widder 等人(eds.)，Vol. 42，Academic Press,1985，特别是 PP. 309-396 ;Burger' s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed.，M.Wolff (ed. ), John Wiley & Sons,1995, particularly Vol.1 andpp.172 178 andpp. 949982 ；Pro~Drugs as Novel Delivery Systems, T.Higuchi and V. Stella(eds.)，Am. Chem. Soc,1975 ；和 Bioreversible Carriers in Drug Design, E. B. Roche(ed.),Elsevien 1987，每一文献都全文引入本文以供参考。前药的实例包括但不限于本发明化合物上的羟基官能团的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)等。通常，所有物理形式都在本发明范围内。在本发明的一些方面，环己烷多元醇化合物包括具有式I的基本结构的化合物，尤其是基本上纯的式I化合物。
权利要求
1.包含一定量环己烷多元醇化合物的剂型，所述剂型适于对个体给药以在血浆、脑和/或脑脊髓液中提供治疗有效浓度的化合物，或在预防、治疗或控制病症在蛋白折叠和/或积聚和/或淀粉样蛋白形成、沉积、聚集或持久方面的症状中提供至少一种疗效。
2.权利要求1的剂型，其中所述剂型将化合物保持在治疗有效血浆浓度内。
3.权利要求2的剂型，其中所述化合物的血浆浓度是至少约0.05 u M0
4.前述权利要求任一项的剂型，其中所述化合物的血浆浓度是至少约1-50iiM、1-20 u M、1-10 ii M、1-6 ii M 或 1-5 u M。
5.权利要求1的剂型，其中所述剂型将化合物保持在治疗有效脑脊液(CSF)浓度内。
6.权利要求5的剂型，其中所述化合物的CSF浓度是至少约0.05 u M0
7.权利要求6的剂型，其中所述化合物的CSF的浓度是至少约1-50PM、1-20 PM、l-10iiM、l-6iiM 或 1-5 u Mo
8.前述权利要求任一项的剂型，所述剂型是用于每天给药一次或两次，并且包含一定剂量的化合物，所述剂型提供与通过每日给药三次或更多次该化合物的剂型所提供的吸收相等的吸收范围，所述吸收是通过曲线下面积(AUC)定义的。
9.前述权利要求任一项的剂型，所述剂型包含一定剂量的化合物，并且提供化合物的最小浓度Cmin,所述化合物的Cmin与通过在给药期间每日给药两次以上剂型所获得的Gmin没有统计学显著不同。
10.前述权利要求任一项的剂型，所述剂型包含一定剂量的化合物，并且提供1-35小时的T1/2。
11.前述权利要求任一项的剂型，所述剂型是用于每天给药两次，并且如通过AUC测定的其生物利用度是每日单次给药剂型的生物利用度的至少50 %、60 %、65 %、70 %、75 %、80%、85%或 90%。
12.前述权利要求任一项的剂型，其中环己烷多元醇化合物是以提供约401、35 1,30 1、25 1,20 I或15 1，优选25 I的环己烷多元醇化合物与淀粉样蛋白肽的化学计量关系的剂量存在。
13.包含一定量环己烷多元醇化合物和可药用载体、稀释剂或赋形剂的剂型，所述剂型适于对个体给药以提供化合物在血浆、脑和/或脑脊髓液中的治疗有效浓度，其中当剂型以500、1000、2000、3500、5000或7000mg所述环己烷多元醇化合物的剂量给药时，获得了具有分别为 43±20% ii g h/mL、130±20% y g h/mL、215±20% y g h/mL、467±20%U g h/mL、507±20 % ug* h/mL 或 885±20 % u g h/mL 的 AUCchinf,以及具有分别为5. 8±20% ii g/mL、17±20% y g/mL、33±20% y g/mL、75±20% y g/mL、110±20% u g/mL或155 ±20% u g/mL的平均Cmax的平均血浆浓度特征。
14.权利要求1的剂型，其中所述剂型适于每日给药一次或两次。
15.前述权利要求任一项的剂型，其中所述剂型适于口服给药。
16.前述权利要求任一项的剂型，其中所述剂型是持续释放剂型。
17.前述权利要求任一项的剂型，其中所述剂型适于每日给药一次或两次，并且化合物以足以使剂型表现出有利或改善的体外溶解特征的量存在。
18.前述权利要求任一项的剂型，其中所述剂型适于每日给药一次。
19.前述权利要求任一项的剂型，其中所述剂型提供了零级或接近零级的释放特征。
20.前述权利要求任一项的剂型，其中所述剂型适于每日给药两次。
21.包含环己烷多元醇化合物的剂型，所述剂型包括用于在给药期间的第一个时间点给药的第一个剂量和用于在给药期间的第二个时间点给药的第二个剂量，其中所述剂型包含足以提供有益药动学特征的量的化合物，并且在给药期间，化合物在血浆、脑或CSF中的浓度或峰值浓度不显著改变。
22.包含环己烷多元醇化合物的剂型，所述剂型包括用于在给药期间的第一个时间点对个体给药的第一个剂量和用于在给药期间的第二个时间点对个体给药的第二个剂量，其中所述剂型包含足以提供如下Cmin的量的化合物在第二个时间点之后提供的在血浆、脑或CSF中的Cmin大于在第一个时间点之后的Cmin。
23.前述权利要求任一项的剂型，其中所述环己烷多元醇化合物是青蟹肌醇化合物。
24.前述权利要求任一项的剂型，其中所述环己烷多元醇化合物是表-肌醇化合物。
25.治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用前述权利要求任一项的剂型。
26.制备权利要求1的稳定剂型的方法，所述方法包括将一定量环己烷多元醇化合物与可药用载体、赋形剂或稀释剂混合，所述混合物适于提供所述平均血浆浓度特征。
27.至少一种环己烷多元醇化合物在制备药物中的应用，其中当所述药物以500、.1000、2000、3500、5000或7000mg所述环己烷多元醇化合物的剂量给药时，获得了具有分别为 43±20% μ g .h/mL、130±20% μ g .h/mL、215±20% μ g .h/mL、467±20% μ g .h/mL、507±20% μ g .h/mL 或 885±20% μ g h/mL 的 AUC0-INF，以及具有分别为 5. 8±20% μg/mL、17±20% μ g/mL、33±20% μ g/mL、75±20% μ g/mL、110±20%μ g/mL 或 155±20%μ g/mL的平均Cmax的平均血浆浓度特征，以由此预防和/或治疗其中蛋白折叠和/或积聚、和/或淀粉样蛋白形成、沉积、聚集或持续的病症。
全文摘要
本发明提供了包括环己烷多元醇化合物的制剂、剂型和治疗，其在治疗病症和/或疾病，包括其中蛋白折叠和/或积聚、和/或淀粉样蛋白形成、沉积、聚集或持续的病症中提供有益药动学特征。在本发明的一些方面，提供了包含一定量环己烷多元醇化合物和可药用载体、稀释剂或赋形剂的剂型，所述剂型适于对个体给药以提供化合物在血浆、脑和/或脑脊髓液中的治疗有效浓度。制剂可以以500、1000、2000、3500、5000或7000mg环己烷多元醇化合物的剂量给药，以获得具有分别为43±20％μg·h/mL、130±20％μg·h/mL、215±20％μg·h/mL、467±20％μg·h/mL、507±20％μg·h/mL或885±20％μg·h/mL的AUC0-INF，以及具有分别为5.8±20％μg/mL、17±20％μg/mL、33±20％μg/mL、75±20％μg/mL、110±20％μg/mL或155±20％μg/mL的平均Cmax的平均血浆浓度特征。
文档编号A61P25/28GK103054837SQ20121025702
公开日2013年4月24日 申请日期2007年3月9日 优先权日2006年3月9日
发明者乔安妮·麦克劳林, A.克鲁斯 申请人:瓦拉塔药品公司, 乔安妮·麦克劳林