专利名称：一种高溶出度非诺贝特分散片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种降血脂疗效极佳的非诺贝特片剂及其制备方法，具体涉及一种崩解迅速，分散均匀，高溶出度，服用方便的非诺贝特分散片。
背景技术：
非诺贝特是一种白色或类白色结晶性粉末，无臭，无味，于1975年发布临床试验用药报告，后由法国Fournier公司首度开发并于1998年在美国上市。非诺贝特作为一种常用的降血脂药，其反复用药无蓄积性，使得其相较于同类降血脂药物更安全有效，而且非诺贝特在调节血脂的同时，能够有效的维持白细胞脂质代谢的平衡，并且调节炎性细胞因子的产生，自上市以来在临床上得到了广泛的应用。随着人类生活水平的提高，伴随着的是各种血脂类疾病的发生率也增加，故非诺贝特作为调节血脂疗效极佳的药物进行深层次开发并投入市场，具有极大的经济价值和社会效应。但是非诺贝特难溶的属性以及溶出度差、·使得非诺贝特的生物利用度低，如何在保证安全有效的情况下提高非诺贝特溶出度，从而提高其生物利用度，一直是制药领域研究的一个重大课题。目前，国内许多制药公司常用微粉化、与表面活性剂共微粉化及固体分散体技术、缓释制剂和纳米颗粒制剂的方法来提高非诺贝特生物利用度。其中代表性的中国专利00810146. 9，采用微粉化的非诺贝特与作为增容助剂的粘合性纤维衍生物以及表面活性剂的结合来提高活性成分的量从而提高生物利用度。中国专利20081016197. 2公开了一种自微乳的液态非诺贝特制剂其组成为非诺贝特、MCT、油酸、EL-35U, 2-丙二醇(5:20:20:40:20, W/W),其采用大量的表面活性剂，存在对胃肠道的刺激及毒性问题，文件CN98801884. 5与CN102188398A都通过采用与表面活性剂共微粉化技术适度提高了非诺贝特的生物利用度，但是药物的纳米颗粒制造技术以及大量的表面活性剂的使用给现代企业的规模化生产和患者的药品顺应性带来了极大的难题。对比文件CN101502497B公开了一种非诺贝特药物组合物，其处方为非诺贝特，聚乙二醇6000或泊洛沙姆，山嵛酸甘油酯或甘油棕榈酸酯，聚乙二醇月桂酸油酯或乙二醇单乙基醚，聚氧乙烯氢化蓖麻油或聚氧乙烯蓖麻油。该发明利用原辅料本身的物理化学性质，通过把药物微粒化与微粒化药物分散相结合，再经过超声振荡或高压均质技术获得非诺贝特片剂。该方法的出发点思路很好，但是工艺设备要求高，生产成本高昂，不适应企业规模化生产需求。对比文件CN102424653A公开了一种非诺贝特药物组合物，其组合物包括阿托伐他汀钙、非诺贝特、明胶、可压性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、麦芽糖糊精、月桂基硫酸钠、硬脂酸镁、碳酸氢钠。该发明采用粉末X射线衍射测定法和直接压片的工艺，工艺操作简便，但是对设备要求有严格的限制，产品有较好的崩解时限和溶出度，但是处方复杂，直接压片对设备要求高。对比文件CN102188398A公开了一种非诺贝特药物组合物，非诺贝特的固体制剂，其通过添加水溶性载体材料如聚乙二醇类、聚维酮类、含有聚氧乙烯基的表面活性剂、水溶性纤维素衍生物、有机酸类和糖类及醇类等从而提高非诺贝特的生物利用度，但是该技术大量的水溶性载体材料的使用，对非诺贝特的疗效有一定的影响。基于此现状，在减少表面活性剂及其他添加物的前提下，研发出一种制作工艺简单、高溶出度、服用方便的非诺贝特制剂势在必行。
发明内容
本发明的目的在于降低非诺贝特生产成本的同时，研制并生产出一种崩解迅速，分散均匀，高溶出度，服用方便的非诺贝特分散片。
为实现上述发明目的，本发明人通过认真研究筛选处方，在使用微量的增溶剂的情况下，严格把控制备工艺，克服了现有工艺通过添加大量活性剂、悬浮稳定剂带来的不良药效，从而得出如下非诺贝特分散片制备技术方案。本发明非诺贝特分散片由非诺贝特和辅料组成，其中非诺贝特分散片处方以百分·比计如下
非诺贝特(折干折纯)63 71% 崩解剂9 10% 填充剂12 16%
增溶剂5 8% 润滑剂0. 9 1% 粘合剂I 2%。本发明所述一种高溶出度非诺贝特分散片制备方法的实践操作包含以下步骤
1、将非诺贝特置于粉碎机中通过100目筛皮磨粉，辅料直接用100目筛网过筛；
2、增溶剂溶解于粘合剂中，原辅料处理好后干混5分钟搅拌均匀，加入粘合剂制软材；
3、取上述软材置于摇摆式颗粒机中通过18目尼龙筛制粒；
4、将上述湿颗粒送入沸腾干燥中，使干颗粒含水量达到规定范围。一般干燥温度进风温度55— 60°C，料温50 55°C烤I. 5小时，出料时温度30— 35°C ；
5、将干燥颗粒置于旋振筛中用18目筛网整粒，将已整粒颗粒置于V型混合机中，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，混合时间为30分钟，中间体检验后用￠7. 5mm浅凹冲模压片；
6、待包品检验合格后采用优异阻隔性能的复合泡罩薄膜材料包装，其优异的热拉伸性使包装时设备加热温度较一般包材温度低10-30°C，所得产品外观精美，避光、防潮性能好，确保产品贮藏期间质量稳定。本发明所述的一种高溶出度非诺贝特分散片及其制备方法，所选崩解剂为羧甲淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素中的一种或多种。本发明所述的一种高溶出度非诺贝特分散片及其制备方法，所选填充剂为淀粉、微晶纤维素、可压性淀粉中的一种或多种。本发明所述的一种高溶出度非诺贝特分散片及其制备方法，所选增溶剂为药用增溶型吐温-80、十二烷基硫酸钠中的一种或多种。本发明所述的一种高溶出度非诺贝特分散片及其制备方法，所选润滑剂为硬脂酸镁、微粉娃胶中的一种或多种。本发明所述的一种高溶出度非诺贝特分散片及其制备方法，其特征在于，该方法所选粘合剂为交联羧甲基纤维素钠溶液、聚维酮溶液中的一种或多种。与现有技术相比，本发明具有以下优点
1、本发明原辅料经过严格配比，辅料选用品种少，药品安全性提高；
2、本品为分散片，缩短了崩解时间，加快了有效成分的吸收，普通片在15分钟至30分钟崩解，本产品3分钟内即完全崩解，大大提高了药物的吸收度； 3、本品为分散片，可快速溶散于温水中，特别适合吞服固体药物困难者；
4、本分散片溶出度比普通片剂溶出度提高了20%以上，较好的改进了非诺贝特溶出度难题；
5、生产工艺简化，生产成本减低，适合企业规模化生产。
具体实施例方式下面的实施仅为了更详细的说明本发明，但不以任何形式限制本发明。实施例I :
处方(规格IOOmg)· 非诺贝特IOOOg (折干折纯)活性成分
微晶纤维素250g填充剂
羟丙纤维素55g崩解剂
羧甲淀粉钠150 g崩解剂
十二烷基硫酸钠30g增溶剂
聚维酮溶液适量粘合剂
硬脂酸镁_15_E_润滑剂
共制成10000片
实施例2
处方(规格IOOmg)
非诺贝特IOOOg (折干折纯)活性成分
微晶纤维素250g填充剂
羧甲基纤维素钠55 g崩解剂
羧甲淀粉钠150 g崩解剂
吐温-8030g增溶剂
聚维酮溶液适量粘合剂
硬脂酸镁_15_￡_润滑剂
共制成10000片
实施例3
处方(规格10mg)
非诺贝特IOOOg (折干折纯)活性成分
微晶纤维素200g填充剂
可压性淀粉60g填充剂
羟丙纤维素55g崩解剂
羧甲淀粉钠150 g崩解剂
吐温-8030g增溶剂
交联羧甲基纤维素钠溶液适量粘合剂
硬脂酸镁_15_￡_润滑剂
共制成10000片实施例4
处方(规格10mg)
非诺贝特IOOOg (折干折纯)活性成分
微晶纤维素250g填充剂
淀粉55g崩解剂
羧甲淀粉钠150 g崩解剂
吐温-8030g增溶剂
交联羧甲基纤维素钠溶液适量粘合剂·
硬脂酸镁_15_E_润滑剂
共制成10000片
实施例1-4的制备方法
1、将非诺贝特置于粉碎机中通过100目筛皮磨粉，辅料直接用100目筛网过筛；
2、增溶剂溶解于粘合剂中，原辅料处理好后干混5分钟搅拌均匀，加入粘合剂制软材；
3、取上述软材置于摇摆式颗粒机中通过18目尼龙筛制粒；
4、将上述湿颗粒送入沸腾干燥中，使干颗粒含水量达到规定范围。一般干燥温度进风温度55— 60°C，料温50 55°C烤I. 5小时，出料时温度30— 35°C ；
5、将干燥颗粒置于旋振筛中用18目筛网整粒，将已整粒颗粒置于V型混合机中，力口入处方量的硬脂酸镁，混匀，混合时间为30分钟，中间体检验后用7. 5mm浅凹冲模压片；
6、待包品检验合格后采用优异阻隔性能的复合泡罩薄膜材料包装。
对上述I 4实施例样品进行溶出度试验，结果如下
样品I崩解时间(分钟)I溶出度(2010年中国药典规定不低于标示量的60%)
普通片Ti 分 30 秒i9.5、60.3、60.6、61.4、61.9、69.3，平均63.8%
分散片实施例I W 10秒全部崩解并全部通过2号筛88. 5、90. 1、87.9、88. 6、86. 2、87. 5，平均88. 1%~
分散片实施例2 20秒全部崩解并全部通过2号筛89. 5、89. 1、90. 9、91. 6、92. 2、89. 5，平均90.5%~
分散片实施例3 W 8秒全部崩解并全部通过2号筛88. 3、90. 7、89. 7、91. 6、87. 2、89. 5，平均89. 5%_
分散片实施例4|2分15秒全部崩解并全部通过2号筛|89. 5、92. 1、91. 9、88. 7、87. 2、87. 9，平均89. 6%
从以上数据可以看出，本发明生产的分散片均可在3分钟内全部崩解并通过2号筛，分散均匀性符合药典规定的要求。溶出速度比普通片剂快20%以上，较好的改进了本品溶出度难题。
权利要求
1.一种高溶出度非诺贝特分散片及其制备方法，其特征在于，该方法制备的非诺贝特分散片处方以百分比计如下 非诺贝特63 71%崩解剂9 10% 填充剂12 16% 增溶剂5、％润滑剂O. 9 1% 粘合剂I 2%。
2.根据权利要求I所述的一种高溶出度非诺贝特分散片及其制备方法，其特征在于，该制备方法包含以下步骤 ①将非诺贝特置于粉碎机中通过100目筛皮磨粉，辅料直接用100目筛网过筛； ②增溶剂溶解于粘合剂中，原辅料处理好后干混5分钟搅拌均匀，加入粘合剂制成软材，检验软材质量使之手捏成团，搓之即散为宜； ③取上述软材置于摇摆式颗粒机中通过18目尼龙筛制粒； ④将上述湿颗粒送入沸腾干燥中，使干颗粒含水量达到规定范围；一般干燥温度进风温度55 60°C，料温50 55°C烤I. 5小时，出料时温度30 35°C ； ⑤将干燥颗粒置于旋振筛中用18目筛网整粒，将已整粒颗粒置于V型混合机中，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，混合时间为30分钟，中间体检验后用Φ7.5πιπι浅凹冲模压片； ⑥待包品检验合格后采用优异阻隔性能的复合泡罩薄膜材料包装。
3.根据权利要求I所述的一种高溶出度非诺贝特分散片及其制备方法，其特征在于，该方法所选崩解剂为羧甲淀粉钠、羧甲纤维素钠、羟丙纤维素其中的一种或多种。
4.根据权利要求I所述的一种高溶出度非诺贝特分散片及其制备方法，其特征在于，该方法所选填充剂为淀粉、微晶纤维素、可压性淀粉中的一种或多种。
5.根据权利要求I所述的一种高溶出度非诺贝特分散片及其制备方法，其特征在于，该方法所选增溶剂为增溶型吐温-80、十二烷基硫酸钠中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的增溶剂，其特征在于增溶剂溶解于粘合剂中。
7.根据权利要求I所述的一种高溶出度非诺贝特分散片及其制备方法，其特征在于，该方法所选粘合剂为交联羧甲基纤维素钠溶液、聚维酮溶液中的一种或多种。
8.根据权利要求I所述的一种高溶出度非诺贝特分散片及其制备方法，其特征在于，该方法所选润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或多种。
9.根据权利要求2所述非诺贝特的制备方法，其特征在于步骤④干燥温度的控制具体为，进风温度55 60°C，料温50 55°C，出料时温度30 35°C。
全文摘要
本发明公开一种高溶出度非诺贝特分散片及其制备方法，该分散片包含主药、填充剂、崩解剂、增溶剂、润滑剂及适量粘合剂。本发明制作工艺简单，所生产的分散片崩解迅速，分散均匀，服用方便，溶出度比普通片剂高20%以上。
文档编号A61K31/216GK102784116SQ20121025824
公开日2012年11月21日 申请日期2012年7月25日 优先权日2012年7月25日
发明者刘娟, 吴健民, 姜勇, 张静, 曾培安, 贺莲 申请人:康普药业股份有限公司