专利名称：一种治疗非感染性炎症性皮肤病的乳膏及制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗对皮质类固醇有效的非感染性炎症性皮肤病的卤美他松乳膏。
背景技术：
卤美他松(Halometasone)化学名为2_ 氯 _6 a，9-二氟-11 P，17，21-三羟基-16 a-甲基留烷-1，4-二烯-3，20-二酮一水合物，又名卤米松。卤美他松通过与留体受体结合，改变与病因相应的蛋白质的合成；或作用于炎症细胞及溶酶体，调节炎症反应。目前市售的卤美他松为乳膏剂，临床用于对皮质类固醇治疗有效的非感染性炎症性皮肤病，如脂溢性皮炎、接触性皮炎、异位性皮炎、局限性神经性皮炎、钱币状皮炎和寻常型银屑病。 市售的卤美他松乳膏(商品名澳能)处方中所使用的辅料为三硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇、鲸蜡、白凡士林、十二烷基硫酸钠、依地酸钠、丙二醇、甘油等。在对市售乳膏进行加速试验过程中发现，该乳膏的有关物质升高速度快，这势必对产品的安全性和有效性产生影响。因此，制备一种稳定性好的卤美他松乳膏具有很好的临床价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗非感染性炎症性皮肤病的乳膏，解决此半固体制剂中杂质升高问题，提高制剂的稳定性和安全有效性，使其更有效地发挥治疗作用。本发明的另一个目的是提供一种制备上述含有卤美他松的乳膏的方法。因此，本发明提供了一种治疗非感染性炎症性皮肤病的乳膏，每100重量份的乳膏中包括0. 025-0. 2重量份的卤美他松或其水合物；2. 5-25重量份的聚乙二醇-7硬脂酸酯；在本发明的一个优选实例中，每100重量份的乳骨含有0. 05-0. 2重量份的齒美他松或其水合物和5-20重量份的聚乙二醇-7硬脂酸酯。本发明的一个优选实例中，所述卤美他松乳膏还包括药学上可接受的其它添加齐U，所述添加剂包括药学上可接受的稠度调节剂、药学上可接受的酸性物质、药学上可接受的防腐剂、药学上可接受的碱性PH调节剂中的一种或几种。在本发明的一个优选实例中，每100重量份的所述卤美他松乳膏包括 0. 025重量份的卤美他松；20重量份的聚乙二醇-7硬脂酸酯。在本发明的另一个优选实例中，每100重量份的所述卤美他松乳膏包括0. 05重量份的卤美他松一水合物；8重量份的聚乙二醇-7硬脂酸酯；4重量份的液体石蜡；8重量份的硬脂酸聚烃氧40酯；
8. 9重量份的十六醇；0. 05重量份的柠檬酸；I重量份的苯氧乙醇。在本发明的另一个优选实例中，每100重量份的所述卤美他松乳膏包括0. 2重量份的卤美他松一水合物；8重量份的聚乙二醇-7硬脂酸酯；4重量份的液体石蜡；8重量份的硬脂酸聚烃氧40酯； 5重量份的十六醇；0. 25重量份的酒石酸；0.2重量份的苯氧乙醇。在本发明的另一个优选实例中，每100重量份的所述卤美他松乳膏包括0.1重量份的卤美他松；10重量份的聚乙二醇-7硬脂酸酯；6重量份的液体石蜡；7重量份的硬脂酸聚烃氧40酯；7重量份的十六醇；0. 01重量份的乙二胺四乙酸二钠；0. 01重量份的盐酸半胱氨酸；5重量份的苯氧乙醇。本发明另一方面，提供了一种制备卤美他松乳膏的方法，它包括步骤(a)将聚乙二醇-7硬脂酸酯置50-90度熔化；(b)将纯化水加热至(a)相同的温度；(c)在持续搅拌下，将步骤(a)与步骤(b)得到的物质混合，温度控制在50-90°C;(d)将步骤(C)得到的混合物在25-50度搅拌，加入药物搅拌均匀；(e)分装得到卤美他松乳膏。在所述步骤(a)中还可加入1-20重量份的药学上可接受的稠度调节剂；在所述步骤(b)中还可加入1-20重量份的药学上可接受的稠度调节剂、0. 01-0. 25重量份的药学上可接受的酸性物质和0. 01-5重量份的药学上可接受的防腐剂；在所述步骤(d)中还可加入药学上可接受的碱性pH调节剂。
具体实施例方式本发明人在研究卤美他松乳膏时，经过大量摸索和深入研究，发现使用聚乙二醇-7硬脂酸酯制备的卤美他松乳膏具有更佳的化学稳定性，可有效防止乳膏中有关物质的升闻。一方面，本发明每100重量份的卤美他松乳膏中含有0. 025-0. 2重量份的卤美他松或其水合物和2. 5-25重量份的聚乙二醇-7硬脂酸酯。在本发明中卤美他松可以是卤美他松，也可以是其水合物，包括但不限于卤美他松一水合物。
在本发明的组合物中，每100重量份的卤美他松乳膏中聚乙二醇-7硬脂酸酯的含量应为2. 5-25重量份，优选为5-20重量份，最优选为8-15重量份。在本发明中，上述聚乙二醇-7硬脂酸酯具体是购自法国佳法赛(Gattefosse)公司的商品Tefose 。所述聚乙二醇-7硬脂酸酯是通过聚乙二醇300、聚乙二醇1500和乙二醇与50%的硬脂酸通过酯化反应获得，最终产物中乙二醇的平均聚合度约为7。聚乙二醇-7硬脂酸酯收载于美国FDA辅料指南中(英文名Pegoxol 7Stearate),是一种药学上允许的辅料。Tefose 类型通常包括Tefose 63和Tefose 1500。上述聚乙二醇_7硬脂酸酯外观为腊状固体，Tefose 63 熔点约 49°C，HLB = 9-10 ;TefoSe 1500 熔点约 44°C，HLB = 10-12。除了乳膏剂中含有的纯化水以外，在本发明的卤美他松乳膏中，还可包括其他药学上可接受的添加剂。对于所述添加剂的类型并没有任何限制，可以是本领域中常规的添加剂，具体是选自药学上可接受的稠度调节剂、药学上可接受的酸性物质、药学上可接受的 防腐剂、药学上可接受的碱性PH调节剂中的一种或几种。在本发明中，对于其他添加剂的用量并没有任何限制。在本发明的一个优选实例中，每100重量份的乳膏中含有所述添加剂的含量为1-40重量份，优选为3-35重量份，最优选为5-30重量份。在本发明中，对于药学上可接受的稠度调节剂的类型并没有任何限制，它可以是本领域中常用的稠度调节剂。能调节乳膏稠度的稠度调节剂包括可以与水混溶而在制备过程中加入至水相中的稠度调节剂，也包括不能与水混溶而在制备过程中加入至油相中的稠度调节剂。稠度调节剂选自液体石蜡、十六醇、硬脂酸聚烃氧40酯、十八醇、凡士林、单硬脂酸甘油酯或其组合。在本发明的一个优选实例中，所述稠度调节剂选自液体石蜡、十六醇、硬脂酸聚烃氧40酯或其组合。在本发明中，对于稠度调节剂的用量并没有任何限制，它可以是本领域中的常规用量。在本发明的一个优选实例中，每100重量份的乳膏中所述稠度调节剂的含量为1-40重量份，优选为3-35重量份，最优选为8-30重量份。通过加入稠度调节剂，将所述卤美他松乳膏粘度调节至20-200帕 秒为好，又以其粘度为20-100帕 秒更佳。在本发明中，对于药学上可接受的酸性物质的类型并没有任何限制，它可以是本领域中常用的酸性物质。所述药理允许的酸性物质选自有机酸、酸性氨基酸或其组合。其中有机酸选自酒石酸、柠檬酸、苹果酸、富马酸、马来酸、乳酸、山梨酸，优选为酒石酸、柠檬酸、苹果酸，更优选为柠檬酸、酒石酸；酸性氨基酸选自盐酸半胱氨酸、L-天冬氨酸、谷氨酸，优选为盐酸半胱氨酸、L-天冬氨酸，更优选为盐酸半胱氨酸。在本发明的一个优选实例中，每100重量份的乳膏中所述酸性物质的含量为0. 01-0. 25重量份。在本发明中，对于药学上可接受的防腐剂的类型并没有任何限制，它可以是本领域中常用的防腐剂。在本发明的一个优选实例中，所述防腐剂选自苯氧乙醇、乙二胺四乙酸二钠或其组合。在本发明中，对于防腐剂的用量并没有任何限制，它可以是本领域中的常规用量。在本发明的一个优选实例中，每100重量份的乳膏中所述防腐剂的含量为0. 01-5重量份，优选为0. 2-2重量份。在本发明中，对于药学上可接受的碱性pH调节剂的类型并没有任何限制，它可以是本领域中常用的PH调节剂。在本发明的一个优选实例中，所述pH调节剂选自氢氧化钠、三乙醇胺或其组合。在本发明中，对于pH调节剂的用量并没有任何限制，它可以是本领域中的常规用量。通过加入PH调节剂将所述卤美他松乳膏的pH值调节至2. 5-7. 0为好，又以其pH值为3. 5-6. O更佳。在本发明中，所用术语“药学上可接受的添加剂”是指药学上可接受的加强制剂性能的添加剂。此类添加剂是本领域技术人员所熟知的，包括稠度调节剂、酸性物质、防腐剂、碱性PH调节剂及其他。其中稠度调节剂为液体石蜡、固体石蜡、十六醇、十八醇、单硬脂酸甘油酯等；酸性物质为柠檬酸、酒石酸、盐酸半胱氨酸等；防腐剂为苯氧乙醇、苯甲酸、丁基羟基茴香醚、乙二胺四乙酸二钠等；pH调节剂为氢氧化钠、三乙醇胺等。
本发明另一方面，提供了一种制备卤美他松乳膏的方法，它包括步骤(a)将聚乙二醇-7硬脂酸酯置50-90度熔化；(b)将纯化水加热至(a)相同的温度；(c)在持续搅拌下，将步骤(a)与步骤(b)得到的物质混合，温度控制在50-90°C;(d)将步骤(C)得到的混合物在25-50度搅拌，加入药物搅拌均匀；(e)分装得到卤美他松乳膏。在所述步骤(a)中还可加入1-20重量份的药学上可接受的稠度调节剂；在所述步骤(b)中还可加入1-20重量份的药学上可接受的稠度调节剂、0. 01-0. 25重量份的药学上可接受的酸性物质和0. 01-5重量份的药学上可接受的防腐剂；在所述步骤(d)中还可加入药学上可接受的碱性pH调节剂。本发明的组合物可显著降低含有卤美他松的乳膏制剂的降解速率和程度，显著提高制剂的稳定性，使其具有更好的临床治疗作用和安全性。下面通过具体的实施例进一步描述本发明，但并没有限制本发明的范围。有关物质测定方法取本品约2. 5g，精密称定，置60ml分液漏斗中，加正己烷25ml，强烈振摇，静置I小时后，再次强烈振摇，分别用乙腈7. 5ml, 7. 5ml与5ml分三次提取，合并提取液，置25ml量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀，0. 22um微孔有机滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液；取Iml供试品溶液，置IOOml量瓶内，用乙腈稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定。以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；检测波长244nm;柱温30—C;以乙腈-水-冰醋酸(37 63 0.1)为流动相；精密量取供试品溶液和对照品溶液各20 1，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至卤美他松峰保留时间的2倍，供试品溶液色谱图中如显杂质峰，计算单一杂质和总杂质。实施例I乳膏I的配方
组成用量
卤美他松0.025g
聚乙二醇-7硬脂酸酯20g
纯化水加至IOOg制备过程(a)将聚乙二醇-7硬脂酸酯置60度熔化；(b)将纯化水加热至60度；(c)在持续800转/分钟搅拌下，将热的纯化水转入聚乙二醇-7硬脂酸酯液体中，搅拌20分钟；(d)将混合物降温至30度，800转/分钟左右连续搅拌15分钟，加入卤美他松搅拌均匀；(e)灌装，得到卤美他松乳膏。实施例2
乳膏2的配方
组成用量
卤美他松一水合物0.05g
聚乙二醇-7硬脂酸酯8g
液体石蜡4g
硬脂酸聚烃氧40酯8g
十六醇8.9g
柠檬酸0.05g
苯氧乙醇Ig
纯化水加至IOOg制备过程(a)将聚乙二醇-7硬脂酸酯、十六醇、液体石蜡置60度熔化；(b)将纯化水加热至60度，加入苯氧乙醇、硬脂酸聚烃氧40酯、柠檬酸溶解；(c)在持续1200转/分钟搅拌下，将(b)转入(a)中，搅拌20分钟；(d)将混合物降温至35度，1200转/分钟连续搅拌15分钟，加入卤美他松一水合物搅拌均匀，再加入lmol/L氢氧化钠溶液调节pH值至4. 0-6. 0 ；(e)灌装，得到卤美他松乳膏。实施例3乳膏3的配方
组成用量
卤美他松一水合物0.2g
聚乙二醇-7硬脂酸酯8g
液体石蜡4g
硬脂酸聚烃氧40酯8g
十六醇5g
酒石酸0.25g
苯氧乙醇0_2g
纯化水加至IOOg制备过程(a)将聚乙二醇-7硬脂酸酯、十六醇、液体石蜡置60度熔化；
(b)将纯化水加热至60度，加入苯氧乙醇、硬脂酸聚烃氧40酯、酒石酸溶解；(c)在持续1200转/分钟搅拌下，将(b)转入(a)中，搅拌20分钟；(d)将混合物降温至35度，1200转/分钟连续搅拌15分钟，加入卤美他松一水合物搅拌均匀，再加入氢氧化钠溶液调节PH值至4. 0-7. 0 ；(e)灌装，得到卤美他松乳膏。实施例4乳膏4的配方
组成用量
卤美他松O.lg
聚乙二醇-7硬脂酸酯IOg
液体石蜡6g
硬脂酸聚烃氧40酯7g
十六醇7g
乙二胺四乙酸二钠O.Olg
盐酸半胱氨酸O.Olg
苯氧乙醇5g
纯化水加至IOOg制备过程(a)将聚乙二醇-7硬脂酸酯、十六醇、液体石蜡置60度熔化；(b)将纯化水加热至60度，加入苯氧乙醇、乙二胺四乙酸二钠、硬脂酸聚烃氧40酯、盐酸半胱氨酸溶解；(c)在持续1200转/分钟搅拌下，将(b)转入(a)中，搅拌20分钟；(d)将混合物降温至35度，1200转/分钟连续搅拌15分钟，加入卤美他松搅拌均匀，再加入氢氧化钠溶液调节PH值至5. 0-7. 0 ；(e)灌装，得到卤美他松乳膏。将实施例2-4分别于30°C、60%相对湿度条件下进行加速实验，并分别于0天，第1，2，3月取样测定有关物质，结果见下表I表I实施例2-4与市售乳膏(批号1104513，香港澳美制药)加速试验有关物质测
定结果实施例2实施例3实施例4市售乳""膏
时目单个最总有关单个最总有关单个最总有关单个最总有关
大杂质物质大杂质物质大染质物质人杂质物质 O 月 ////////
加速 I 月 / /0.15 0.210.16 0.230.13 0.25
加速 2 月 / /0.16 0.260.14 0.250.57 1.18
加速 3 月 0.25 0.250.27 0.340.30 0.301.03 1.35 由表I可知，经过三个月的加速试验后，实施例2-4较市售乳膏的有关物质变化明显小，表明按照本发明实施例所得的乳膏比市售乳膏的稳定性显著提高。
权利要求
1.一种治疗非感染性炎症性皮肤病的乳膏，其特征在干，每100重量份的乳膏含有0.025-0. 2重量份的卤美他松或其水合物和2. 5-25重量份的聚こニ醇_7硬脂酸酷。
2.根据权利要求I所述的治疗非感染性炎症性皮肤病的乳膏，其特征在于，还含有药学上可接受的稠度调节剂，所使用的稠度调节剂为液体石蜡、硬脂酸聚烃氧40酷、十六醇或其组合，稠度调节剂在每100重量份的乳膏中的含量为1-40重量份。
3.根据权利要求I所述的治疗非感染性炎症性皮肤病的乳膏，其特征在于，还含有药学上可接受的酸性物质，所使用酸性物质为柠檬酸、酒石酸、盐酸半胱氨酸或其组合，酸性物质在每100重量份的乳膏中的含量为0. 01-0. 25重量份。
4.如权利要求I所述的治疗非感染性炎症性皮肤病的乳膏，其特征在干，每100重量份的乳膏中包括 ·0.05重量份的卤美他松一水合物； 8重量份的聚こニ醇_7硬脂酸酯； 4重量份的液体石蜡； 8重量份的硬脂酸聚烃氧40酷； ·8.9重量份的十六醇； ·0.05重量份的朽1檬酸； I重量份的苯氧こ醇。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗非感染性炎症性皮肤病的乳膏。本发明每100重量份的乳膏中含有0.025-0.2重量份的卤美他松或其水合物和2.5-25重量份的聚乙二醇-7硬脂酸酯。还包括药学上可接受的稠度调节剂、药学上可接受的酸性物质、药学上可接受的防腐剂、药学上可接受的碱性pH调节剂中的一种或几种。本发明能够显著抑制乳膏中有关物质的升高，使其较市售品具有更好的热稳定性。
文档编号A61K9/06GK102727426SQ201210257900
公开日2012年10月17日 申请日期2012年7月25日 优先权日2012年7月25日
发明者张建军, 赵媛媛, 高缘 申请人:中国药科大学