专利名称：低聚物-蛋白酶抑制剂偶联物的制作方法
技术领域：
本发明提供了化学修饰的小分子蛋白酶抑制剂，其具有超过缺少该化学修饰的小分子蛋白酶抑制剂的某些优势。本文描述的化学修饰的小分子蛋白酶抑制剂涉及并/或应用于(除其他以外)药物开发、药物疗法、生理学、有机化学和高分子化学领域。
背景技术：
自从1981年报告了获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的第一个病例，人类免疫缺陷病毒的感染已经增长到大流行的比例，导致估计有6500万感染以及2500万死亡。参见2006年8月11日MMWR迪(31) :841-844(疾病控制和预防中心)。蛋白酶抑制剂代表了用于治疗HIV感染的个体的重要的一类化合物，尽管这些化合物还可治疗患有其他病毒感染(例如丙肝)的个体。就HIV而言,蛋白酶抑制剂用于抑制病毒蛋白酶,该病毒蛋白酶是gag和gag/pol融合多肽的蛋白酶切所需的，而gag和gag/pol融合多肽是感染性病毒颗粒产生所需的。因此，通过抑制这一蛋白酶切，蛋白酶抑制剂降低了较大HIV-融合多肽前体形成有效病毒复制所需的蛋白质的成熟形式的能力。McQuade等人(1990) ScienceMZ(4941) :454-456。基于蛋白酶抑制剂的治疗被认为是对表现出有症状的HIV疾病的患者以及CD4细胞计数低于350/ii L但高于200/ii L的水平的无症状的患者的初始治疗。Hammer等人(2006)JAMA296(7) : 827-843。在这种情况下，基于蛋白酶抑制剂的方案将包括蛋白酶抑制齐IJ(通常用利托那韦促进)连同两种核苷(或核苷酸)逆转录酶抑制剂的组合。同上。尽管蛋白酶抑制剂在治疗患有HIV的患者中起到重要的作用，但它们的使用已经被与(除其他事情外)极差的水溶性和强代谢(extensive metabolism)相关的困难所妨碍。为解决这些缺点而提出的一种方法包括制备蛋白酶抑制剂的前药形式，诸如含有酰基和氨基甲酰基(carbamotoyl)葡萄糖的前药(Rouquayrol等人(2001)Carbohydr.Res. 336:161-180)和相对大的基于 PEG 的前药(Gunaseelan 等人(2004)BioconjugateChem.垃:1322-1333)。尽管前药方法可能解决与蛋白酶抑制剂相关的缺点中的一些，但该方法必然导致原始分子的还原(return)，通常伴随着其相关的缺点。例如，认为前药方法不会充分地解决通常用蛋白酶抑制剂所观察到的与强代谢相关的问题。本发明试图解决本领域的这一需求和其他需求
发明内容
在一个或多个实施方案中，提供了一种化合物，该化合物包含直接或通过一个或多个原子经稳定的键合共价连接于水溶性非肽低聚物的蛋白酶抑制剂的残基。 在一个或多个实施方案中，提供了一种化合物，该化合物包含直接或通过一个或多个原子经稳定的键合共价连接于水溶性非肽低聚物的蛋白酶抑制剂的残基，其中所述蛋白酶抑制剂由式I涵盖。在一个或多个实施方案中，提供了一种化合物，该化合物包含直接或通过一个或多个原子经稳定的键合共价连接于水溶性非肽低聚物的蛋白酶抑制剂的残基，其中所述蛋白酶抑制剂由式II涵盖。在一个或多个实施方案中，提供了一种化合物，该化合物包含直接或通过一个或多个原子经稳定的键合共价连接于水溶性非肽低聚物的蛋白酶抑制剂的残基，其中所述蛋 白酶抑制剂由式III涵盖。在一个或多个实施方案中，提供了一种化合物，该化合物包含直接或通过一个或多个原子经稳定的键合共价连接于水溶性非肽低聚物的蛋白酶抑制剂的残基，其中所述蛋白酶抑制剂由式IV涵盖。在一个或多个实施方案中，提供了一种化合物，该化合物包含直接或通过一个或多个原子经稳定的键合共价连接于水溶性非肽低聚物的蛋白酶抑制剂的残基，其中所述蛋白酶抑制剂由式V涵盖。在一个或多个实施方案中，提供了一种化合物，该化合物包含直接或通过一个或多个原子经稳定的键合共价连接于水溶性非肽低聚物的蛋白酶抑制剂的残基，其中所述蛋白酶抑制剂由式VI涵盖。在一个或多个实施方案中，提供了一种化合物，该化合物包含直接或通过一个或多个原子经稳定的键合共价连接于水溶性非肽低聚物的蛋白酶抑制剂的残基，其中所述蛋白酶抑制剂由式VII涵盖。在一个或多个实施方案中，提供了一种化合物，该化合物具有以下结构
IImm蒼昌酶評碼顧I-" 一 X-POLYILI a其中j蛋白酶抑制■是小分子蛋白酶抑制剂的残基;(a)是值为I到3的整数，包含I和3 ;X每次出现时，是稳定的键合；且POLY每次出现时，是水溶性非肽低聚物。在本发明的一个或多个实施方案中，提供了一种组合物，该组合物包含化合物，其包含直接或通过一个或多个原子经稳定的键合共价连接于水溶性非肽低聚物的蛋白酶抑制剂的残基；和任选地，药学上可接受的赋形剂。在本发明的一个或多个实施方案中，提供了一种组合物，该组合物包含(i)具有以下结构的化合物
权利要求
1.一种化合物，其包含小分子蛋白酶抑制剂的残基，该残基共价连接于水溶性非肽低聚物，其中所述小分子蛋白酶抑制剂来自氮杂己烷衍生物类的小分子蛋白酶抑制剂。
2.权利要求I所述的化合物，其中所述小分子蛋白酶抑制剂是阿扎那韦。
3.权利要求I和2中任一项所述的化合物，其中所述水溶性非肽低聚物是聚(环氧烧)。
4.权利要求3所述的化合物，其中所述聚(环氧烷)是聚(环氧乙烷)。
5.权利要求1、2、3和4中任一项所述的化合物，其中所述水溶性非肽低聚物由I 30个单体组成。
6.权利要求5所述的化合物，其中所述水溶性非肽低聚物由I 10个单体组成。
7.权利要求3所述的化合物，其中所述聚(环氧烷)包括烷氧基或羟基封端部分。
8.权利要求1、2、3和4中任一项所述的化合物，其中单个水溶性非肽低聚物共价地连接于所述小分子蛋白酶抑制剂的残基。
9.权利要求1、2、3和4中任一项所述的化合物，其中多于一个水溶性非肽低聚物共价地连接于所述小分子蛋白酶抑制剂的残基。
10.权利要求1、2、3和4中任一项所述的化合物，其中所述小分子蛋白酶抑制剂的残基经稳定的键合共价地连接。
11.权利要求1、2、3和4中任一项所述的化合物，其中所述小分子蛋白酶抑制剂的残基经可降解的键合共价地连接。
12.权利要求I所述的化合物，其中所述小分子蛋白酶抑制剂的残基经醚键合共价地连接于所述水溶性非肽低聚物。
13.权利要求I所述的化合物，其中所述小分子蛋白酶抑制剂的残基经酰胺键合共价地连接于所述水溶性非肽低聚物。
14.权利要求I所述的化合物，其中所述小分子蛋白酶抑制剂的残基经氨基甲酸酯键合共价地连接于所述水溶性非肽低聚物。
15.权利要求I所述的化合物，其中所述小分子蛋白酶抑制剂的残基经胺键合共价地连接于所述水溶性非肽低聚物。
16.权利要求I所述的化合物，其具有如下结构0 t(ch3)3 oh9 IT I οH3CO 人 fCHYNHY^N、NH 人 CH,NH YO-(CH2CH2O)n-CH3C(CH3)3 ° 其中η是2 30的整数。
17.权利要求16所述的化合物，其中η是2 7。
18.权利要求I所述的化合物，其具有如下结构
19.权利要求18所述的化合物，其中η是2 7。
20.权利要求I所述的化合物，其具有如下结构
21.权利要求20所述的化合物，其中η是2 7。
22.—种组合物，其包含权利要求I 21任一项所述的化合物，以及任选地，药学上可接受的赋形剂。
23.—种物质组合物，其包含权利要求I 21任一项所述的化合物，其中该物质组合物以一种剂型存在。
全文摘要
本发明涉及低聚物-蛋白酶抑制剂偶联物。本发明的偶联物当通过许多施用途径中的任何一种来施用时，显示出不同于没有连接到水溶性低聚物的小分子的特征。
文档编号A61K47/48GK102816111SQ20121025765
公开日2012年12月12日 申请日期2008年3月12日 优先权日2007年3月12日
发明者J·里吉斯-索希尔, 成林, T·X·维加斯, X·顾, F·J·杜阿特, 张文 申请人:尼克塔治疗公司