专利名称：酰胺衍生物、其制备方法、药物组合物和应用的制作方法
技术领域：
本发明具体的涉及一种酰胺衍生物、其制备方法、药物组合物和应用。
背景技术：
糖皮质激素在糖、蛋白质、脂肪、水盐代谢及应激反应中发挥着重要作用。糖皮质激素过多或者缺乏都会给机体带来异常。糖皮质激素可以诱导胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的中心环节。局部组织器官中糖皮质激素的水平与11 P -羟基类固醇脱氢酶(IIP HSD)的活性及2种亚型的比例有关。其中I型IlP-羟基类固醇脱氢酶(Il^HSDl)活性的变化与胰岛素抵抗(IR)、2型糖尿病等的发展有密切联系。在肝脏，11 ^ HSDl为专一的还原酶，它能够增强糖皮质激素的活性，而糖皮质激 素有激活肝细胞中糖异生的关键酶如磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)及葡萄糖-6-磷酸酶的作用，使糖异生加快；它还可以通过下调细胞内受体蛋白的表达，直接抑制胰岛G细胞的分泌功能，从而引起胰岛素抵抗和损害胰岛B细胞功能。对糖尿病患者使用皮质类固醇激素后可以加重患者的高血糖，约20%的Cushing综合征的患者合并糖耐量异常或糖尿病，其病理生理是过量的糖皮质激素可引起高胰岛素血症、糖耐量异常、高血压、腹型肥胖，最后可发展成糖尿病。在肥胖人群的脂肪组织如皮下脂肪组织和内脏脂肪组织中，发现11 ^ HSDlmRNA的水平升高，可能是代谢综合征发病机制中的重要因素。使用11 ^ HSDl抑制剂可下调不同组织中糖皮质激素的浓度，在不影响循环中的糖皮质激素水平的情况下，实现对糖尿病、肥胖、代谢综合征等代谢疾病的治疗。11 ^ HSDl还存在于脑组织，它在神经元发育、代谢、神经递质的分泌及结构方面有重要的调节作用。大脑中糖皮质激素通过负反馈调节它们的分泌而作用于学习、记忆和恐惧行为等方面，给予11 PHSDl抑制剂，对糖皮质激素过多引起的认知功能障碍有所恢复。本发明人经过大量艰苦的实验研究，发现了一类对11PHSD1有抑制作用的新的酰胺衍生物，完成了本发明。本发明人在完成发明的过程中曾检到国际专利申请W09926615，其作为现有技术公开了与本发明具有类似结构的化合物(例如Example 13所披露的化合物)，但由于该文献中的化合物所针对靶点为与细胞粘附相关的VLA-4及a 7，均涉及炎症、免疫等领域，与本发明化合物的靶点和用途完全不同，因此本发明不包括被国际专利申请W09926615所公开的并且落入式(I)所示通式范围的化合物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供了一种与现有技术完全不同的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其制备方法，药物组合物以及其应用。本发明的酰胺衍生物是11-0羟基类固醇脱氢酶I型(11PHSD1)的抑制剂，其可以用于治疗与11PHSD1的表达或活性有关的多种疾病。因此，本发明涉及一种如式(I)所示的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物；
权利要求
1.一种如式(I)所示的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物；
2.如权利要求I所述的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于当Ar为取代或未取代的C6 Cltl芳基时，所述C6 Cltl芳基为苯基或萘基；和/或，当Ar为取代或未取代的C3 C12杂芳基时，所述的C3 C12杂芳基为噻吩基、吡啶基、喹啉基或异喹啉 基。
3.如权利要求2所述的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于当Ar为取代或未取代的C6 Cltl芳基时，所述C6 Cltl芳基为萘基时，所述的萘基为I-萘基； 和/或，当Ar为取代或未取代的C3 C12杂芳基，所述的C3 C12杂芳基为噻吩基时，所述的噻吩基为2-噻吩基； 和/或，当Ar为取代或未取代的C3 C12杂芳基，所述的C3 C12杂芳基为吡啶基时，所述的吡啶基为吡啶-3-基； 和/或，当Ar为取代或未取代的C3 C12杂芳基，所述的C3 C12杂芳基为喹啉基时，所述的喹啉基为8-喹啉基。
和/或，当Ar为取代或未取代的C3 C12杂芳基，所述的C3 C12杂芳基为异喹啉基时，所述的异喹啉基为8-异喹啉基或5-异喹啉基。
4.如权利要求I所述的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于所述的Ra和Rb及其相连的I位N原子和2位季碳原子共同构成5或6元饱和杂环，该杂环中的杂原子数为1、2或3个。
5.如权利要求I所述的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于化合物(I)中的2位碳的绝对构型如下所示
6.如权利要求I所述的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于当所述的R2为取代或未取代的直链或支链C1 C6烃基时，所述的直链或支链C1 C6烃基为甲基、乙基或稀丙基。
7.如权利要求I所述的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于当所述的R4为取代或未取代的C3 C12环烃基时，所述的C3 C12环烃基为C5 Cltl环烃基；和/或，当所述的R4为取代或未取代的C3 C12杂环烃基时，所述的C3 C12杂环烃基为C5 Cltl杂环烃基；和/或，当所述的R4为取代或未取代的C5 C2tl桥环烃基时，所述的C5 C2tl桥环经基为C5 Cltl桥环经基。
8.如权利要求7所述的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于当所述的R4为C5 Cltl环烃基时，所述的C5 Cltl环烃基为环己基； 和/或，当所述的R4为取代或未取代的C5 Cltl杂环烃基时，杂原子为O，所述的C5 C10杂环烃基为C8杂环烃基； 和/或，当所述的R4为取代或未取代的C5 Cltl桥环烃基时，所述的C5 Cltl桥环烃基为金刚烧~4~基、金刚烧~2~基或金刚烧-I-基。
9.如权利要求I所述的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于当R1选自卤素时，所述的卤素为F、C1或Br ;和/或，当R1为取代的C1 C4烃基，所述的C1 C4烃基被-OR'卤代烷基和卤素中的一种或多种取代时，所述的-OR'为-0H，所述的卤素或卤代烧基中的卤素为F、Cl>Br或I,所述的卤代烧基为三氟甲基。
10.如权利要求I所述的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于当R1为取代或未取代的C1 C4烃基时，其中的C1 C4烃基为甲基、丙基或叔丁基。
11.如权利要求10所述的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于当R1为取代或未取代的C1 C4烃基，其中C1 C4烃基为丙基且其被-ORi和/或卤素取代时，取代的丙基为I，I，I- 二氟-2-轻基-2-丙基。
12.如权利要求10所述的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于当R1为未取代的C1 C4烃基，所述的未取代的C1 C4烃基为叔丁基时，所述的叔丁基为4-叔丁基。
13.如权利要求I所述的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于当Ar为萘基，R1为-NR' R"时，-NR' R"在萘基的5位。
14.如权利要求I所述的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于当R4为取代或未取代的C3 C12环烃基，所述的C3 C12环烃基为环己基时；或者R4为取代或未取代的C5 C2tl桥环烃基，所述的C5 C2tl桥环烃基为取代或未取代的金刚烷基时，所述的取代中，-OR'为在环己烷基上取代的4-0R'，在金刚烷基上取代的I位OR'基或者金刚烷基上取代的3-0R'。
15.如权利要求I所述的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于当R4为取代或未取代的C3 C12杂环烃基，所述的杂环烃基为氧代双环[3. 3. I]壬烷时，所述的取代中，-C(O) OR1为氧代双环[3. 3. I]壬烷上取代的7位-C(O)OR'。
16.如权利要求I 15任一项所述的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于所述的化合物(I)为如下任一化合物 (R)-I-(3-氯-2-甲基苯基磺酰基)-N-(金刚烷-2-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺； (R)-I-(3-氯-2-甲基苯基磺酰基)-N-((反式)-I-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烧-2-甲酰胺； (R)-I-(3-氯-2-甲基苯基磺酰基)-N-((反式)-4-羟基环己基)-2-甲基吡咯烧-2-甲酰胺； (R)-I-(3-氯-2-甲基苯基磺酰基)-N-环己基-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺； (R)-l-(3-氯-2-甲基苯基磺酰基)-N-((反式)-4-甲氧基环己基)-2-甲基吡咯烧-2-甲酰胺； (R)-I-(3-氯-2-甲基苯基磺酰基)-N-(3-羟基-I-金刚烷基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺； (R)-I-(3-氯-2-甲基苯基磺酰基)-N- ({Ir, 9r) -3-氧代双环[3. 3. I]壬烷-7-甲氧羰基-9-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺； (S)-I-(3-氯-2-甲基苯基磺酰基)-N-(金刚烷-2-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺； (S)-I-(3-氯-2-甲基苯基磺酰基)-N-((反式)-I-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烧-2-甲酰胺； (S)-I-(3-氯-2-甲基苯基磺酰基)-N-((反式)-4-羟基环己基)-2-甲基吡咯烧-2-甲酰胺； (S)-I-(3-氯-2-甲基苯基磺酰基)-N-环己基-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺； (S)-I-(3-氯-2-甲基苯基磺酰基)-N-((反式)-4-甲氧基-I-环己基)-2-甲基吡咯烧-2-甲酰胺； (R)-I-(4-乙酰苯基磺酰基)-N-((反式)-1_羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烧-2-甲酰胺； (R)-I-(2-噻吩基磺酰基)-N-((反式)-I-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺； (R)-I-(5-溴-2-噻吩基磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烧-2-甲酰胺； (R)-I-(8-喹啉基磺酰基)-N-((反式)-I-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺； (R)-I-(5- 二甲胺基-I-萘基磺酰基)-N-((反式)-I-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺； (R)-I-(3,4- 二甲氧基苯基磺酰基)-N-((反式)-I-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烧-2-甲酰胺； (R) -I- (4-叔丁基苯基磺酰基)-N-((反式)-I-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烧-2-甲酰胺； (R)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-N-((反式)- I-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺； (R)-l_(联苯-4-基磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺； (R)-I-(联苯-4-基磺酰基)-N-((反式)-I-羟基金刚烷-4-基)-2-乙基吡咯烷-2-甲酰胺； (R)-I-(2-噻吩磺酰基)-N-((反式)-I-羟基金刚烷-4-基)-2-乙基吡咯烷-2-甲酰胺； (S)-I-((4-叔丁基苯磺酰基)-N-((反式)-I-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基哌啶-2-甲酰胺； (S)-I-(5- 二甲胺基-I-萘磺酰基)-N-((反式)-I-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基哌啶-2-甲酰胺；(S)-I-(联苯-4-基磺酰基)-N-((反式)-I-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基哌啶-2-甲酰胺； (R)-I-(2-氯-4-氰基苯磺酰基)-N-((反式)-I-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烧-2-甲酰胺； (R)-I-(2-氰基苯磺酰基)-N-((反式)-I-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺； (R)-l-(5-二甲胺基萘磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-乙基吡咯烧-2-甲酰胺； (R)-I-(8-喹啉磺酰基)-N-((反式)-I-羟基金刚烷-4-基)-2-乙基吡咯烷-2-甲酰胺； (R)-l-(4-(l’ -羟基-I’ -三氟甲基)乙基)苯磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺； (R)-l-(4-(r -羟基-I’ -三氟甲基)乙基)苯磺酰基)-N-((反式)-1-氰基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺； (R)-1-(1-奈磺酰基)-N-((反式)-I-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺； (R)-I-(4-(Γ -羟基-I’ -三氟甲基)乙基)苯磺酰基)-N-((反式)-I-甲氧羰基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺； (R)-l-(2-硝基苯基磺酰基)-N-((反式)-1_羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烧-2-甲酰胺； (R)-l-(2-硝基苯基磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烧-2-甲酰胺； (R)-l-(2-氨基苯基磺酰基)-N-((反式)-1-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烧-2-甲酰胺； (R) -I-(4-甲基-3-硝基苯基磺酰基)-N-((反式)-I-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺； (R)-I-(4-甲基-3-硝基苯基磺酰基)-N-((反式)-I-氰基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺； (R)-l-(3-硝基苯基磺酰基)-N-((反式)-1_羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烧-2-甲酰胺； (R)-I-(3-氨基-4-甲基苯基磺酰基)-N-((反式)-I-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺； (R)-l_(3-氨基苯基磺酰基)-N-((反式)-1_羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；(R) - I- (3-甲基-8-喹啉磺酰基)-N-(反式-I-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烧-2-甲酰胺； (R)-I-(5-异喹啉磺酰基)-N-(反式-I-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺； (R)-I-(4-氟苯磺酰基)-N-(反式-I-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基哌啶-2-甲酰胺； (R)-I-(8-喹啉磺酰基)-N-(反式-I-氰基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺； (R)-I-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-N-(反式-I-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基哌啶_2_甲酰胺； (R)-I-(5-异喹啉磺酰基)-N-(反式-I-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基哌啶-2-甲酰胺； (R)-I-(8-异喹啉磺酰基)-N-(反式-I-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺； (R)-I-(3-氨基苯磺酰基)-N-(反式-I-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基哌啶-2-甲酰胺； (R)-I-(4-氨基苯磺酰基)-N-(反式-I-羟基金刚烷-4-基)-2-甲基哌啶-2-甲酰胺； (R)-1-(1-萘磺酰基)-N-(反式-I-羟基金刚烷-4-基)-2-乙基吡咯烷-2-甲酰胺； (S)-I-(4-氟苯磺酰基)-N-(反式-I-羟基金刚烷-4-基)-2-烯丙基吡咯烷-2-甲酰胺； (R)-I-(4-氟苯磺酰基)-N-(反式-I-羟基金刚烷-4-基)-2-乙基吡咯烷-2-甲酰胺； (S)-I-(8-喹啉磺酰基)-N-(反式-I-羟基金刚烷-4-基)-2-烯丙基吡咯烷-2-甲酰胺； (R)-I-(4-硝基-2-甲基苯磺酰基)-N-(反式-I-羟基金刚烷-4-基)-2-乙基吡咯烧-2-甲酰胺； (2R)-l-(4-硝基-2-甲基苯磺酰基)-N-(反式-I-羟基金刚烷-4-基)_2_甲基哌啶-2-甲酰胺； 或者(2R)-I-(4-硝基-2-甲氧基苯磺酰基)-N-(反式-I-羟基金刚烷-4-基)_2_甲基哌唳-2-甲酰胺。
17.如权利要求I 16任一项所述的化合物(I)的制备方法，其为下述任一种方法 方法一将化合物II或其酸式盐和ArSO2X进行如下所示的缩合反应，即可；
18.含有如权利要求I 16任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的可药用的组合物。
19.如权利要求要求I 16任一项所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或者权利要求18所述的可药用的组合物在制备人用药物中的应用，所述的人用药物为治疗或预防需要调节11 β HSDl活性的疾病的人用药物。
20.如权利要求要求I 16任一项所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或者权利要求18所述的可药用的组合物在制备用来治疗或预防肥胖症、糖尿病、匍萄糖耐受不良、膜岛素抵抗、闻血糖、闻血压、闻脂血症、认知缺损、抑郁症、老年痴呆、青光眼、骨质疏松症、炎症、动脉粥样硬化、心绞痛、心力衰竭、中风、不良血脂症、高胆固醇血症、高甘油三脂血症、高脂蛋白血症、代谢综合征或一般性醛固酮相关的靶器官损伤疾病的人用药物中的用途。
全文摘要
本发明公开了一种如式(I)所示的酰胺衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物。本发明还公开了其制备方法，以及含其的药物组合物，及其用途。本发明的酰胺衍生物是11-β羟基类固醇脱氢酶I型(11βHSD1)的抑制剂，其可以用于治疗与11βHSD1的表达或活性有关的多种疾病。
文档编号A61K31/4025GK102952059SQ20121025801
公开日2013年3月6日 申请日期2012年7月16日 优先权日2011年8月9日
发明者夏广新, 余建鑫, 沈竞康, 郑常春, 许振民 申请人:上海医药集团股份有限公司