专利名称：一种盐酸丙哌维林与α受体拮抗剂复方制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，特别涉及一种盐酸丙哌维林与a受体拮抗剂复方制剂及其应用。
背景技术：
下尿路症状(low urinary tract sympyoms,LUTS)是指包括尿频、尿急、夜尿等膀胱储存症状，以及尿流无力、排尿费力、尿流间歇、尿后残尿感等排尿的症状的统称。LUTS在老年男性中十分常见，良性前列腺梗阻(BPO)是LUTS的常见病因。在前列腺及膀胧颈部平滑肌中存在着丰富的受体，其中90%以上为a I受体。故可缓解功能性尿路梗阻的a受体拮抗剂是最广泛使用的治疗BPO的药物。a受体拮抗剂包括非选择性a受体拮抗剂(如酚苄明)、选择性a I受体拮抗剂(如多沙唑嗪、阿呋唑嗪、特拉唑嗪)和超选择性a I受体拮抗剂(选择性a IA受体拮抗剂，如坦洛新)，第一类药物因副作用较大，目前很少用于治疗BP0，而后两类药物的应用较多。良性前列腺肥大(BPH)的组织学定义为由尿道周围的前列腺基质与上皮细胞的增殖，造成前列腺体积变大，进而造成尿流阻塞以及逼尿肌过渡活跃；前列腺平滑肌的收缩也可能造成尿流的阻塞。前列腺患者可能出现下这些泌尿道症状不仅损害了患者的健康水平，还可干扰患者的日常活动与夜间睡眠，影响生活品质。BPH是中老年男性的常见疾病，其患病率随着人们生活水平的提高、生活方式的改变以及期望寿命的延长而不断提高。我国51 60岁、61 70岁、71 80岁男性BPH的患病率分别为37. 6%,57. 5%,66. 6%，80岁以上的患病率可高达81. 8%。老年良性前列腺增生(BPH)患者下尿路症状(LUTS)不仅由良性前列腺梗阻(BPO)引起，还与膀胱功能改变密切相关，膀胱过度活动(OAB)是膀胱功能改变的重要表现。膀胱过度活动症(Overactive Bladder, 0AB)是一种以尿急症状为特征的征候群，常伴有尿频和夜尿症状，可伴或不伴有急迫性尿失禁；尿动力学上可表现为逼尿肌过度活动(Detrusor instability, or detrusor overactivity),也可为其它形式的尿道一膀胱功能障碍。其发病机理包括逼尿肌反射亢进和不稳定膀胱，而发病原因则是多方面的。其在症状学方面是以尿频、尿急和紧迫性尿失禁为主的一组症状，这些症状可单独出现或以任何组合形式出现。在尿动力学方面是在膀胱储尿过程中出现逼尿肌无抑制性收缩(uninhibited contraction)同时伴有频繁的尿意。据统计,膀胱过度活动症的总发病率为16. 6%，且随年龄的增长而增高，成年女性总发病率为16. 8%，男性为7%。但在男性中因BPH伴发膀胱活动过度(OAB)导致不稳定膀胱的发生率高达50% 80%。对于BPO伴OAB的患者，单独服用a受体拮抗剂往往不能缓解患者尿频、尿急、急迫性尿失禁等症状。OAB症状的产生与膀胱逼尿肌内胆碱能毒蕈碱受体(M受体)受刺激而导致逼尿肌过度频繁收缩有关，药物治疗的机制主要是抑制毒蕈碱受体。M受体阻滞剂作为当今治疗OAB的主要手段和首选药物，其有效率已经达到75%。盐酸丙哌维林是一种新型的取代苯乙酸酯类M受体阻滞剂，能通过钙调蛋白抑制肌动蛋白的ATP酶活性，产生对膀胱平滑肌的直接解痉作用，母药及其代谢产物还可抑制乙酰胆碱及氯化钙的收缩作用，达到抑制排尿运动作用。动物实验显示其具有增加膀胱容量和抑制各种刺激引起的膀胱异常收缩的作用。国外广泛用于各种原因引起的尿频、尿急、尿失禁的临床治疗。 OAB的发生率随年龄增长而显著增 加的现象与BPO类似，大量LUTS的男性存在储尿和排泄症状，表明可能同时存在BPO和逼尿肌过度活动(D0)。有调查显示，50% 70%的BPO男性同时存在0AB。虽然a受体拮抗剂能够缓解BPO的排尿和储尿症状，然而对OAB症状的疗效有限。根据Lee等人的报告，单独使用多沙唑嗪片(a受体拮抗剂)治疗BPO伴发OAB的男性患者，有效率仅为三分之一，而联合使用托特罗定片(M受体阻滞剂)和多沙唑嗪片，有效率为四分之三。曾认为对BPO男性患者使用抗毒蕈碱类药物可能由于抗毒蕈碱类药物对膀胱收缩的抑制作用导致急性尿潴留，故以往不倾向于将这类药物用于BPO男性患者。然而，近来的研究发现除非抗毒蕈碱类药物剂量非常高，否则它们不会损害膀胱收缩，不会导致排尿压和尿流率的减小。目前临床上常用的a受体阻滞剂是针对引起膀胱出口梗阻的平滑肌细胞张力增加的动力因素。大量临床研究显示，a受体阻滞剂类药物能有效缓解BPH引起的LUTS。但是，临床工作中发现有时单一服用这种药物的疗效不佳，因此联合药物治疗成为目前BPH药物治疗的研究热点。
发明内容
本发明的目的是提供一种复方制剂，主药为盐酸丙哌维林和a受体拮抗剂，以单位制剂的含药量计，盐酸丙哌维林为5-40mg，a受体拮抗剂为0. 1-lOmg，所述复方制剂治疗OAB合并BPO患者疗效和患者治疗满意度显著提高。作为优选，本发明所述复方制剂中盐酸丙哌维林和a受体拮抗剂的质量比为5-100:1。作为优选，本发明所述复方制剂中，所述a受体拮抗剂为咪唑类，氯代烷胺类或选择性a I受体拮抗剂。所述a受体拮抗剂包括但不限于哌唑嗪、吲哚拉明、多沙唑嗪、坦洛新、特拉唑嗪和阿呋唑嗪，或其可药用盐。在本发明的具体实施方式
中，所述复方制剂中盐酸丙哌维林为1_8%，a受体拮抗剂为0. 02-2% ;所用辅料为无水枸橼酸30 60%，聚维酮3 10%，乳糖一水合物I 20%，滑石粉3 15%，枸橼酸三乙酯0. 5 I. 5%，硬脂酸镁0. n. 6%，异丁烯酸-异丁烯酸甲酯共聚物(1:1)0. 5 1.0%，异丁烯酸-异丁烯酸甲酯共聚物(1:2)21%，异丁烯酸铵盐共聚物A0. 5^1. 5%，异丁烯酸铵盐共聚物3%。其中无水枸橼酸为晶种、pH调节剂，聚维酮为结合剂、乳糖一水合物为填充剂、滑石粉和硬脂酸镁为润滑剂、枸橼酸三乙酯为增塑剂、异丁烯酸-异丁烯酸甲酯共聚物(I: I)(Eudragit I/)和异丁烯酸-异丁烯酸甲酯共聚物(1:2) (Eudragit S*)为肠溶衣材料。作为优选，所述复方制剂为片剂、丸剂、胶囊剂或颗粒剂。更优选地，所述复方制剂为缓释片剂。缓释包衣材料包括但不限于异丁烯酸铵盐共聚物A和异丁烯酸铵盐共聚物B。在本发明的具体实施方式
中、异丁烯酸甲酯共聚物(1:1)商品名为Eudragit L ,异丁烯酸-异丁烯酸甲酯共聚物(1:2)商品名为Eudragit S ，制备本发明所述复方制剂的缓释片剂过程中，丙酮、异丙醇和纯化水作为溶剂使用，其为挥发性成分，干燥后移除。本发明所述复方制剂治疗膀胱过度活动症(OAB)合并良性前列腺梗阻(BPO)Wi善了患者的生活质量，提高了患者对药物治疗 的依从性。临床试验显示，与单一 a受体拮抗剂用药组甲磺酸多沙唑嗪比较，丙哌维林多沙唑嗪复方制剂组对OAB合并BPO患者的疗效和治疗满意度显著提高，不良反应有所减轻；与联合用药组比较，丙哌维林多沙唑嗪复方制剂组的疗效较为明显，虽疗效差异无统计学显著性，但是用药的依从性明显提高，患者的治疗满意度和生命质量明显较好。与单一 a受体拮抗剂(坦洛新)相比，盐酸丙哌维林和a受体拮抗剂的复方制剂可以更大程度地减轻BPO合并OAB患者的下尿路症状，同时未影响患者最大尿流率、残余尿量或增加尿潴留。膀胱过度活动(OAB)合并良性前列腺梗阻(BPO)的治疗单用a肾上腺素受体拮抗剂常难以有效地改善OAB症状，单用抗胆碱能药物则可能加重排尿困难。本发明研究结果可见，盐酸丙哌维林与a受体拮抗剂组成的复方制剂对OAB合并BPO患者具有良好的协同治疗效应，同时显著改善了 OAB合并BPO患者的储尿和排尿症状，这对于仅允许低用药量的a受:体措抗剂的疗效发挥尤为有利，便于在提闻疗效的同时，减少不良反应的发生。
具体实施例方式本发明公开了一种盐酸丙哌维林与a受体拮抗剂复方制剂，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。实施例I :本发明所述复方制剂处方表I、本发明所述复方制剂处方
成分I质量比(％)
主药
盐酸丙哌维林[T3B
a受体拮抗剂0.02 权利要求
1.一种复方制剂，其特征在于，主药为盐酸丙哌维林和a受体拮抗剂，以单位制剂的含药量计，盐酸丙哌维林为5-40mg，a受体拮抗剂为0. l_10mg。
2.据权利要求I所述的复方制剂，其特征在于，盐酸丙哌维林和a受体拮抗剂的质量比为 5-100:1。
3.根据权利要求I所述的复方制剂，其特征在于，所述a受体拮抗剂为咪唑类，氯代烷胺类或选择性a I受体拮抗剂。
4.根据权利要求I所述的复方制剂，其特征在于，所述a受体拮抗剂包括但不限于哌唑嗪、吲哚拉明、多沙唑嗪、坦洛新、特拉唑嗪和阿呋唑嗪，或其可药用盐。
5.根据权利要求1-4任一项所述的复方制剂，其特征在于，所述复方制剂中盐酸丙哌维林为1_8%，a受体拮抗剂为0. 02-2% ;所用辅料为无水枸橼酸30 60%，聚维酮3 10%，乳糖一水合物广20%，滑石粉3 15%，枸橼酸三乙酯0. 5 I. 5%，硬脂酸镁0. ri. 6%，异丁烯酸-异丁烯酸甲酯共聚物(1:1)0. 5 1.0%，异丁烯酸-异丁烯酸甲酯共聚物(1:2)21%，异丁烯酸铵盐共聚物A0. 5^1. 5%，异丁烯酸铵盐共聚物Bf 3%。
6.根据权利要求I所述的复方制剂，其特征在于，所述复方制剂为片剂、丸剂、胶囊剂或颗粒剂。
7.根据权利要求I所述的复方制剂，其特征在于，所述复方制剂为缓释片剂。
8.根据权利要求7所述的复方制剂，其特征在于，缓释包衣材料包括但不限于异丁烯酸铵盐共聚物A和异丁烯酸铵盐共聚物B。
9.权利要求1-8任一项所述复方制剂在制备治疗膀胱过度活动症(OAB)合并良性前列腺梗阻(BPO)的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及医药领域，公开了一种盐酸丙哌维林与α受体拮抗剂复方制剂及其应用，本发明所述复方制剂主药为盐酸丙哌维林和α受体拮抗剂，以单位制剂的含药量计，盐酸丙哌维林为5-40mg，α受体拮抗剂为0.1-10mg。本发明所述复方制剂治疗膀胱过度活动症合并良性前列腺梗阻，可显著改善患者的生活质量，提高患者对药物治疗的依从性，具有良好的临床应用前景。
文档编号A61P13/08GK102743756SQ20121025817
公开日2012年10月24日 申请日期2012年7月24日 优先权日2012年7月24日
发明者凌娟, 张国辉, 戴向荣, 李小羿, 胡代娣 申请人:兆科药业(广州)有限公司