专利名称：一种乐卡地平和阿托伐他汀复方制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，特别涉及一种乐卡地平和阿托伐他汀复方制剂。
背景技术：
高血压是我国人群中最常见的心血管疾病，是导致脑卒中的主要原因，是冠心病的重要危险因素。2009年11月，美国高血压协会(ASH)将高血压的定义更新为“一种由多种病因相互作用所致的、复杂的、进行性的心血管(CV)综合症”。研究发现，高血压是一种代谢异常综合症，最为常见的是伴随高血压的糖脂代谢紊乱。高血脂与冠心病和其他动脉粥样硬化性疾病的患病率及病死率密切相关，高血脂症是脑卒中、冠心病、心肌梗死、猝死的危险因素，也是促进高血压、糖耐量异常、糖尿病的一个重要危险因素。据流行病学统计资料，我国高脂血症的发病率目前达10%以上，全国超过I亿的人口需要接受调脂治疗，且欧美人的血脂紊乱及胆固醇水平高于中国人群。大量研究证实，血胆固醇水平与血压之间存在正向关系。在一组1032例高血压患者研究中，其中147例为单纯性高血压，仅占14. 3% ；而合并有各种紊乱的高血压有885例，占85. 7%，其中高血压合并血脂紊乱为15. 0%。35岁以上的人群中，高血压合并血脂异常的患者多达3700万(30% 50%伴有高血脂)。并且在同一血压水平，血胆固醇水平与血压之间存在正相关关系。Tromso研究中，对8081名20-54岁的男性和7663名20-49岁的女性进行分析后，发现无论男女，其总胆固醇和非高密度脂蛋白胆固醇水平均随收缩压和舒张压的增高而显著升高。高血压合并血脂异常患者的心血管危险不是简单的二者相加，而是1+1>2的关系，目前人们已充分认识到高血压合并高血脂的危险性，因此，应在积极降压的同时接受降脂治疗。乐卡地平(Iercanidipine),是由意大利Recordati公司研制开发的第三代二氢吡啶类钙通道拮抗剂。盐酸乐卡地平作用机制与其相似，即可逆地阻滞血管平滑肌细胞膜L型钙通道的Ca2+内流，扩张外周血管而降低血压。盐酸乐卡地平亲脂性较高，因此起效时间较慢，而作用持续时间较长。体内外试验表明，盐酸乐卡地平选择性血管扩张作用所致的负性肌力作用较硝苯地平、尼群地平和非洛地平弱；而血管选择性强于氨氯地平、非洛地平、尼群地平及拉西地平。此外，盐酸乐卡地平还具有抗动脉粥样硬化和保护终末器官作用。盐酸乐卡地平在治疗剂量时不干扰高血压患者的正常心脏兴奋性和传导性。动物实验表明，该品对肾脏有保护作用，其机制可能与血流动力学无关。盐酸乐卡地平与同类药相比具有较强的血管选择性，其独特的亲脂性使之降压作用缓慢而持久，病人乐于接受。该品安全性高，无强心作用，不影响心率，同时还有很好的抗动脉粥样硬化作用，尤其适合于伴有动脉粥样硬化的高血压病人。阿托伐他汀(atorvastatin),属3_轻基_3_甲基戍二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂，其主要作用为降低血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，是目前临床上用于治疗高胆固醇血症(HC)和以总胆固醇(TC)、LDL-C增高为主的混合型高脂血症的首选药物，是一类新型降血脂药物。该物质本身无活性，口服吸收后的水解产物在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加，主要作用部位在肝脏，结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。由此对动脉粥样硬化和冠心病的防治产生作用。阿托伐他汀钙片是全世界应用最广泛的降胆固醇药物。阿托伐他汀比其它他汀类药物能更加有效地降低血脂水平，与等剂量的辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀比较，降脂效果分别强38%、46%、51%，是目前人工合成的降总胆固醇作用最强的他汀类调脂新药。对于冠心病患者，阿托伐他汀钙片使脂化胆固醇减少、结晶胆固醇增加，增加斑块的机械强度，使斑块稳定不易破裂，同时还可抑制平滑肌细胞增殖和向内膜下迁移，使斑块破裂的危险性降低，从而使急性冠脉事件减少，有较高的降脂达标率。关于乐卡地平和阿托伐他汀联合用于治疗高血压仍未见报道
发明内容
本发明要解决的技术问题为提供一种乐卡地平阿托伐他汀钙复方制剂，以单位制剂的含药量计，盐酸乐卡地平为5-20mg，阿托伐他汀钙为10-80mg。本发明所述复方制剂可以有效控制高血压伴高血脂患者的血压和血脂水平，且用药方便，动物依从性好。临床研究及动物实验显示阿托伐他汀具有血压调节和心脏保护的作用，血压越高其降压作用越明显，并且其降压作用独立于降脂作用。他汀类药物并非降压药，其主要是针对心血管疾病的危险性及增加降压药物的降压质量，高血压患者积极降压的同时，接受他汀类药物治疗，可以更全面地防治心血管事件的发生。优选地，盐酸乐卡地平和阿托伐他汀钙的质量比为1:1-8。更优选地，盐酸乐卡地平和阿托伐他汀钙的质量比为1:2-4。优选地，所述复方制剂中盐酸乐卡地平为1_5%，阿托伐他汀钙为2-20%，辅料为碳酸钙O. 01 20%，微晶纤维素10 40%，羧甲基纤维素钠10 20%，羟丙基纤维素2 8%，聚山梨酯800. I 10%，硬脂酸镁O. 5 2. 5%，预胶化淀粉5 15%，胶体二氧化硅I 10%。优选地，选用包衣为Opadry糖衣，其用量为所述复方制剂的2 4%。本发明还提供复方制剂的制备方法，包括以下步骤步骤I :称取盐酸乐卡地平原料药和阿托伐他汀钙原料药过筛，与碳酸钙、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚山梨酯80、硬脂酸镁、预胶化淀粉、胶体二氧化硅混合均匀，真空压缩、碾磨过筛制粒；压片，控制片芯硬度；步骤2 :取欧巴代，搅拌条件下加入乙醇中，搅拌至分散，然后加入纯化水搅拌，配制隔离衣液；以隔离衣液对步骤I得到的片芯包薄膜衣；步骤3:取欧巴代，搅拌条件下加入乙醇中，加入纯化水搅拌配成隔离衣液；以所制备的隔离衣液对得到的片芯包薄膜衣，得到薄膜衣片；步骤4 :取欧巴代加入到乙醇搅拌均匀配制成肠溶衣液；以肠溶衣液对薄膜衣片包肠溶衣。优选地，步骤I所述的控制片芯硬度为2-10kg。优选地，步骤2及步骤3所述乙醇浓度为75-100%。优选地，步骤2加入纯化水搅拌及步骤3所述搅拌的时间为20_100mim。
优选地，步骤2所述的欧巴代为Y-1-7000，步骤3所述的欧巴代为0Y_P，91S型。本发明动物实验显示，乐卡地平/阿托伐他汀复方给药同时显著降低了高血压伴血脂异常大鼠的血压和血脂水平，且各效应较相应的单一组分稍高，二者具有一定的协同作用。临床试验结果表明，乐卡地平和阿托伐他汀复方给药后，同时发挥了显著的降压和降脂活性，与给药前相比，差异具有统计学显著性(p〈0. 05)，且较单一药物的相应活性稍强。单方组出现胃肠道症状、头晕等不良反应；复方给药组未出现明显的不良反应。以上结果说明，乐卡地平与阿托伐他汀复 方制剂，同时发挥了显著的降压和降脂效应，较苯磺酸氨氯地平片与辛伐他汀片联合用药有效性更高，药用剂量减少，不良反应的发生率降低，患者耐受性和服药依从性好。乐卡地平和阿托伐他汀制成复方制剂，可以起到协同作用，提高降压和降脂疗效；同时可以减少药物引起的不良反应，增加患者耐受性和服药的依从性，使患者用药方便，具有良好的临床应用前景。
具体实施例方式本发明公开了一种乐卡地平和阿托伐他汀复方制剂，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。实施例I :本发明所述复方制剂的处方组成复方制剂含有主药盐酸乐卡地平和阿托伐他汀钙，辅料为碳酸钙、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、预胶化淀粉、聚山梨酯80、羟丙基纤维素、纯化水、胶体二氧化硅、硬脂酸镁、Opadry糖衣。表I处方组成
权利要求
1.一种乐卡地平阿托伐他汀钙的复方制剂，其特征在干，以单位制剂的含药量计，盐酸乐卡地平为5-20mg，阿托伐他汀钙为10-80mg。
2.根据权利要求I所述的复方制剂，其特征在于，盐酸乐卡地平和阿托伐他汀钙的质量比为1:1-8。
3.根据权利要求I所述的复方制剂，其特征在于，盐酸乐卡地平和阿托伐他汀钙的质量比为1:2-4。
4.根据权利要求I所述的复方制剂，其特征在于，盐酸乐卡地平为1_5%，阿托伐他汀钙为2-20%，所用辅料为碳酸钙0. 01 20%，微晶纤维素10 40%，羧甲基纤维素钠10 20%，羟丙基纤维素2 8%，聚山梨酯80 0. f 10%，硬脂酸镁0. 5^2. 5%，预胶化淀粉5 15%，胶体ニ氧化硅I 10%。
5.根据权利要求4所述的复方制剂，其特征在于，选用包衣为Opadry糖衣，其用量为所述复方制剂的2 4%。
6.根据权利要求5所述复方制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤 步骤I :称取盐酸乐卡地平原料药和阿托伐他汀钙原料药过筛，与碳酸钙、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚山梨酯80、硬脂酸镁、预胶化淀粉、胶体ニ氧化硅混合均匀，真空压缩、碾磨过筛制粒；压片，控制片芯硬度； 步骤2:取欧巴代，搅拌条件下加入こ醇中，搅拌至分散，然后加入纯化水搅拌，配制隔离衣液；以隔离衣液对步骤I得到的片芯包薄膜衣； 步骤3 :取欧巴代，搅拌条件下加入こ醇中，加入纯化水搅拌配成隔离衣液；以所制备的隔离衣液对得到的片芯包薄膜衣，得到薄膜衣片； 步骤4 :取欧巴代加入到こ醇搅拌均匀配制成肠溶衣液；以肠溶衣液对薄膜衣片包肠溶衣。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在干，步骤I所述的控制片芯硬度为2-10kg。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在干，步骤2及步骤3所述こ醇浓度为75-100%。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在干，步骤2加入纯化水搅拌及步骤3所述搅拌的时间为20-1OOmim。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤2所述的欧巴代为Y-1-7000，步骤3所述的欧巴代为0Y-P，91S型。
全文摘要
本发明涉及医药领域，公开了一种盐酸乐卡地平和阿托伐他汀钙的复方制剂，以单位制剂的含药量计，盐酸乐卡地平为5-20mg，阿托伐他汀钙为10-80mg。本发明还具体提供一种以盐酸乐卡地平和阿托伐他汀钙为主药，以碳酸钙，微晶纤维素，羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素，聚山梨酯80，硬脂酸镁，预胶化淀粉，胶体二氧化硅为辅料，以欧巴代为包衣制成片剂的复方制剂。临床试验显示，本发明所述乐卡地平阿托伐他汀钙复方制剂同时发挥了显著的降压和降脂效应，药用剂量减少，不良反应的发生率降低，患者耐受性和服药依从性好，具有良好的临床应用前景。
文档编号A61P9/12GK102755322SQ20121025817
公开日2012年10月31日 申请日期2012年7月24日 优先权日2012年7月24日
发明者凌娟, 张国辉, 戴向荣, 李小羿, 胡代娣 申请人:兆科药业(广州)有限公司