专利名称：生长激素释放肽的制作方法
生长激素释放肽 本申请是申请日为2003年8月8日的、发明名称为“生长激素释放肽”的中国专利申请 0381868L 0(PCT/US2003/024834)的分案申请。
背景技术：
生长激素从垂体促生长激素细胞的脉动性释放通过两种下丘脑神经肽进行调控生长激素释放激素和生长激素释放抑制激素。生长激素释放激素刺激生长激素的释放，而生长激素释放抑制激素抑制生长激素的分泌(Frohman etal. , Endocr. Rev. 1986,7,223-253, and Strobiet al. , Pnarmacol. Rev. 1994,46,1-34.)。生长激素从垂体促生长激素细胞的释放也可受到生长激素释放肽(GHRP’ s)的控制。已经发现有一种六肽，His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-amide (GHRP-6)在包括 人的几种物种中以剂量依赖性方式从促生长激素细胞中释放生长激素(Bowers etal.，Endocrinology 1984，114，1537-1545)。其后对GHRP-6进行化学研究从而识别了其它一些有效的生长激素促释放素，例如GHRP I、GHRP-2以及海沙瑞林(hexarelin)等(Cheng etal., Endocrinology 1989，124，2791-2798，Bowers, C. Y. Novel GH-ReleasingPeptides. In Molecular and Clinical Advances in Pituitary Disorders. Ed Melmed,S. ；Endocrine Research and Education, Inc., Los Angeles, CA, USA1993,153-157, andDeghenghi et al. , Life Sci.1994，54，1321-1328)GHRP-I Ala-His-D-(2， )-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 ；GHRP-2D-Ala-D-(2， )-Nal-Ala-Trp-D-Nal-Lys-NH2 ；海沙瑞林His-D-2-MeTrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys_NH2。GHRP-I、GHRP-2、GHRP-6以及海沙瑞林为合成的生长激素促释放素(GHS ’ s)。GHS’ s通过与生长激素释放激素不同的机制而刺激生长激素的分泌(Bowerset al..Endocrinology 1984，114，1537-1545，Cheng etal. Endocrinology 1989，124，2791-2798，Bowers, C. Y. Novel GH-Releasing Peptides. In Molecular and Clinical Advances inPituitary Disorders. EdMelmed, S. ；Endocrine Research and Education, Inc. , LosAngeles,CA,USA 1993，153-157，and Deghenghi et al. ,Life Sci.1994，54，1321-1328.)。肽类生长激素促释放素具有很低的口服生物利用度(< I % )，这使得人们寻找能够在垂体中模拟GHRP-6作用的非肽类化合物。有报道说,几种benzolactam和spiroindane在人类以及多种动物物种中都能刺激生长激素分泌(Smith et al. , Science 1993,260,1640-1643,Patchettet al. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995,92, 7001-7005, and Chen etal.，Bioorg. Mod. Chem. Lett. 1996,6, 2163-2169.)。一种小型的 spiroindane 的特定例子是 MK-0677(Patchett et al. Proc Natl. Acad. Sci. USA. 1995，92，7001-7005)
权利要求
1.具有下述式(I)结构的化合物或其药学可接受盐R1-A1-A2-A3-A4-A5-R2 (I) 其中A1 是 Aib, Apc 或者 Inp ；A2 是 D-Bal，D-Bip，D-Bpa, D-Di p,D-INal，D_2Nal，D-Ser(Bzl)，或 D-Trp ；A3 是 D-Bal，D-Bip，D-Bpa, D-Dip，D-INal，D_2Nal，D-Ser(Bzl)，或 D-Trp ； A4 是 2Fua，Orn，2Pal，3Pal，4Pal，Pff，Phe, Pim, Taz, 2Thi, 3Thi, Thr (Bzl)；A5 是 Ape, Dab, Dap, Lys, Orn,或缺失； R1是氢，(C卜6)烷基，(C5_14)芳基，(C卜6)烷基(C5_14)芳基，(C3_8)环烷基，或(C2_10)酰基；以及R2 是 OH 或 NH2 ； 条件是当 A5 是 Dab, Dap, Lys,或 Orn 时A2 是 D-Bip，D-Bpa, D-Dip 或 D-Bal ;或者A3 是 D-Bip，D-Bpa, D-Dip 或 D-Bal ;或者A4 是 2Thi，3Thi，Taz, 2Fua, 2Pal, 3Pal, 4Pal, Orn, Thr (Bzl)，或 Pff ； 当A5缺失时 A3 是 D-Bip，D-Bpa,或 D-Dip ;或者 A4i2Fua，Pff，Taz，_Thr(Bzl);或者 A1是Apc并且A2 是 D-Bip，D-Bpa, D-Dip 或 D-Bal ;或者A3 是 D-Bip，D-Bpa, D-Dip 或 D-Bal ;或者A4 是 2Thi，3Thi，Orn, 2Pal，3Pal，或 4Pal。
2.权利要求I所述的化合物或其药学可接受盐，其中A1 是 Aib, Apc 或 H-Inp ；A2 是 D-Bal，D-Bip，D-Bpa, D-Dip，D-INal，D_2Nal，D-Ser(Bzl)，或 D-Trp ；A3 是 D-Bal，D-Bpa, D-Dip，D-INal，D_2Nal，或 D-Trp ；A4 是 0rn，3Pal，4Pal，Pff, Phe, Pim, Taz，2Thi，或 Thr (Bzl)； A5是Apc，Lys，或缺失。
3.权利要求2所述的化合物或其药学可接受盐，其中A1 是 Apc 或 H-Inp ；A2 是 D-Bal，D-Bip，D-INal 或 D_2Nal ；A3 是 D-Bal，D-INal，D_2Nal，或 D-Trp ；A4 是 3Pal，4Pal，Pff, Phe, Pim, Taz，2Thi，或 Thr (Bzl)。
4.权利要求I所述的化合物或其药学可接受盐，其具有下列结构 H-Inp-D-lNal-D-Trp-3Pal-LyS-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-LyS-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Trp-0rn-LyS-NH2 ；
5.权利要求4所述的化合物或其药学可接受盐，其具有下列结构H-Inp-D-lNal-D-Trp-3Pal-LyS-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-LyS-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Trp-0rn-LyS-NH2 ；H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-LyS-NH2 ；H-In p-D-Dip-D-Trp-Phe-LyS-NH2 ；ill V V _·Γ_.r"ivl-VJ.r"ivl-VJ. Vii xN-3dv-end-dJX-a-IT3g-a-3dvlH MHN-UdVIalMId-IXIa-I^ 丁 a-3d<IH x〒s^-aly-dJX-a-IT3g-a-3dvlH sx〒s^-JHX2-dJX-a-IT3g-a-odvlH sxN-s^-sx—dJX—a—IT3g—a—3dv—H sxN-s^-sx—dJX—a—IT^ 丁 a—3dv—H x〒s^-sx-dJX-a-IT3g-a-duIIH sxN-s^-sx—dJX—a—IT^ 丁 a—duI—H け ETd-(A) &x—a- (INg) gs-a-qw-H け eTd-(A)&x—a-TT3g-a-&I—H け eTd-(A)&x—a-TT3NT-a-&I—H け eTd-(A)&x—a-TT3NZ-a-&I—H xN-s^-Tluz-&x-a-TT3NT-a-3dv-H x〒s^-aly-dJX-a-IT3§-a-3dvlH aH〒3dv-3Md-dJX-a-IT3g-a-duIIH aH〒3dv-3Md-dJX-a-IT3f^-a-duIIH aH〒3dv-3Md-dJX-a-IT3§-a-duIIH f〒SAq丄nx2-dJX-a-IT35-a-duIIH aH〒s^-aly-dJX-a-IT3g-a-duIIH x〒s^-JHX2-dJX-a-IT3g-a-duIIH け ETd-(A) TT3NZ-a-&x-a-&I—H xN-s^-IT3JC-dJX-a-IT3§-a-duIIH ^xN-oqd-dTa-a-IT3§-a-duIIH けxN-sx—dJX—a—IT3§—a—duI—H けxN-JJd-&x-a-TT3NZ-a-&I-H けXN- a Ne JHX—dJX—a—IT3§—a—duI—H aH〒s^-aly-T3dg-a-IT3§-a-duIIH x〒s^-aly-dJX-a-T3dg-a-duIIH^OOI/Z f ^ ^ r_,"rV 9CO寸 SOOST ZoH-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH2 ； H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2 ； H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2 ； H-Inp-D-lNal-D-Trp-Taz-Apc-NH2 ； H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2 ； H-Apc-D-lNal-D-Trp-Taz-Apc-NH2 ； H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2 ； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH2 ； H-Inp-D-Bal-D-Trp-3Thi-Lys-NH2 ； H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Fua-Lys-NH2 ； H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-Lys-NH2 ； H-Inp-D-Bal-D-Trp-3Thi-Apc_NH2 ； H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Fua-Apc_NH2 ； H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-Apc-NH2 ； H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Thi-Lys-NH2 ； H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-Lys-NH2 ； H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-Lys-NH2 ； H-Inp-D-Bal-D-Bal-Phe-Lys-NH2 ； H-Inp-D-Bal-D-Bal-2Thi-Lys-NH2 ； H-Inp-D-Bal-D-Bal-3Thi-Lys-NH2 ； H_Inp_D_Ba1_D_Ba1_Taz _Ly s~NH2 ； H_Inp_D_Bal_D_Bal_2Fua_Lys_NH2 ； H-Inp-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NH2 ； H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-Lys-NH2 ； H_Apc_D_Bal_D_Bal_2Thi_Lys_NH2 ； H_Apc_D_Bal_D_Bal_3Thi_Lys_NH2 ； H_Ap c_D_Ba1_D_Ba1_Taz _Ly s~NH2 ； H_Apc_D_Bal_D_Bal_2Fua_Lys_NH2 ； H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NH2 ； H-Inp-D-lNal-D-Trp-3Thi-Lys-NH2 ； H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Fua-Lys-NH2 ； H-Inp-D-lNal-D-Trp-Pff-Lys-NH2 ； H-Inp-D-lNal-D-Bal-Phe-Lys-NH2 ； H-Inp-D-lNal-D Bal-2Thi-Lys-NH2 ； H-Inp-D-lNal-D-Bal-3Thi-Lys-NH2 ； H-Inp-D-lNal-D-Bal-Taz-Lys-NH2 ； H-Inp-D-lNal-D-Bal-2Fua-Lys-NH2 ； H-Inp-D-lNal-D-Bal-Pff-Lys-NH2 ； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2 ；
6.权利要求5所述的化合物或其药学可接受盐，其具有下列结构H-Inp-D-lNal-D-Trp-3Pal-LyS-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-LyS-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Trp-0rn-LyS-NH2 ；H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-LyS-NH2 ；H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH2 ；H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-LyS-NH2 ；H-Inp-D-INal-D-Trp(Ψ)-Pim ；H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Trp(Ψ)-Pim ；H-Inp-D-Trp-D-2Nal(W)-Pim ；H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Dip-Phe-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-LyS-NH2 ；H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2 ；H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2 ；H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2 ；H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 ；H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2 ；H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2 ；H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-LyS-NH2 ；H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-LyS-NH2 ；H-Apc-D-Bal-D-INal-Phe-Lys-NH2 ；H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-LyS-NH2 ；H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2 ；H-Inp-D-INal-D-Trp-Taz-Lys-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 ；H-Inp-D-lNal-D-Trp-Ta2-Apc-NH2 ；H-Inp-D-INal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 ；H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2 ；H-Apc-D-INal-D-Trp-Taz-Lys-NH2 ；H-Apc-D-INal-D-INal-Phe-Lys-NH2 ； H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-LyS-NH2 ；H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 ；H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2 ；H-Apc-D-Bal-D-INal-Phe-Apc-NH2 ；H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc_NH2 ；H-Apc-D-INal-D-Trp-Taz-Apc-NH2 ；H-Apc-D-INal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 ；H-Apc-D-INal-D-INal-Phe-Apc-NH2 ；H-Apc-D-lNal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2 ；H-Inp-D-Bal-D-Trp(Ψ)-Pim ；H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2 ；H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH2 ；H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH2 ；H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-NH2 ；H-Apc-D-INal-D-Trp-Taz-NH2 ；H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2 ；H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2 ;或H-Aib-D-Ser (Bzl)-D-Trp (Ψ)-Pim ；
7.权利要求6所述的化合物或其药学可接受盐，其具有下列结构H-Inp-D-lNal-D-Trp-3Pal-LyS-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-LyS-NH2 ；H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-LyS-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-LyS-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-LyS-NH2 ；H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2 ；H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2 ；H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 ；H-Inp-D-INal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 ；H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 ；H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-LyS-NH2 ；H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2 ；H-Inp-D-INal-D-Trp-Taz-Lys-NH2 ；H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2 ；H-Apc-D-INal-D-Trp-Taz-Lys-NH2 ；H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2 ；H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-LyS-NH2 ；H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2 ；H-Apc-D-INal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 ；H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 ；H-Apc-D-INal-D-INal-Phe-Apc-NH2 ；H-Apc-D-lNal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2 ；H-Apc-D-INal-D-INal-Phe-Lys-NH2 ；H-Apc-D-Bal-D-INal-Phe-Apc-NH2 ；H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc_NH2 ；H-Apc-D-Bal-D-INal-Phe-Lys-NH2 ；H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-LyS-NH2 ；H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-NH2 ；H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2 ；H-Apc-D-INal-D-Trp-Taz-NH2 ；H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH2 ；H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH2 ；H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2 ；H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2 ；H-Inp-D-INal-D-Trp-Taz-Apc-NH2 ；H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2 ；H-Apc-D-INal-D-Trp-Taz-Apc-NH2 ;或H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2 ；
8.权利要求7所述的化合物或其药学可接受盐，其具有下列结构H-Inp-D-lNal-D-Trp-3Pal-LyS-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2 ； H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-LyS-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-LyS-NH2 ；H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2 ；H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2 ；H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 ；H-Inp-D-INal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 ；H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 ；H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-LyS-NH2 ；H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2 ；H-Inp-D-INal-D-Trp-Taz-Lys-NH2 ；H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2 ；H-Apc-D-INal-D-Trp-Taz-Lys-NH2 ； H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2 ；H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-LyS-NH2 ；H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2 ；H-Apc-D-INal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 ；H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 ；H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-LyS-NH2 ；H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-NH2 ；H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2 ；H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH2 ；H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2 ；H-Inp-D-INal-D-Trp-Taz-Apc-NH2 ；H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2 ；H-Apc-D-INal-D-Trp-Taz-Apc-NH2 ；H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2 ;或
9.权利要求8所述的化合物或其药学可接受盐，其具有下列结构H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-LyS-NH2 ；H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2 ；H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2 ；H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2 ；H-Inp-D-INal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 ；H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 ；H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-LyS-NH2 ；H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2 ；H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2 ；H-Apc-D-INal-D-Trp-Taz-Lys-NH2 ；H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2 ；H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-LyS-NH2 ；H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2 ；H-Apc-D-INal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 ;或H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2 ；
10.权利要求9所述的化合物或其药学可接受盐，其具有下列结构H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2 ；H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 ；H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2 ；H-Apc-D-INal-D- Trp-Taz-Lys-NH2 ；
11.权利要求9所述的化合物或其药学可接受盐，其具有下列结构H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2 ；H-Apc-D-INal-D-Trp-Taz-LyS-NH2 ；H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-LyS-NH2 ；H-Apc-D-INal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 ；
12.权利要求6所述的化合物或其药学可接受盐，其具有下列结构H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Orn-LyS-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2 ；H-Inp-DDip-D-Trp-Phe-Lys-NH2 ；H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-LyS-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-DDip-Phe-NH2 ；H-Inp-D-Trp-D-2Nal (W)-PimH-Inp-D-2Nal-D-Trp (W)-PimH-Inp-D-INal-D-Trp (W)-PimH-Inp-D-Bal-D-Trp (W)-PimH-Aib-DSer (Bzl) -D-Trp (W)-PimH-Inp-D-Bal-D-色氣醇；H-Inp-D-Bal-D-色氨酰苄基醚。
13.权利要求12所述的化合物或其药学可接受盐，其具有下列结构H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2 ；H-Inp-DDip-D-Trp-Phe-Lys-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2 ；H-1np-D-1NaI-D-Trp(ψ)-Pim ；H-Inp-D-Bal-D-Trp(ψ)-Pim ；H-Inp-D-Bal-D-色氣醇；H-Inp-D-Bal-D-色氨酰苄基醚。
14.权利要求4所述的化合物或其药学可接受盐，其具有下列结构H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-NH2 ；H-Inp-D-lNal-D-Trp-3Pal-NH2 ；H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2 ；H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-NH2 ；H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-NH2 ；H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2 ； H-Inp-D-2Nal-D-Bal-Phe-NH2 ； H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Thi-NH2 ；H-Apc-D-INal-D-Trp-Phe-NH 2 ；
15.权利要求14所述的化合物或其药学可接受盐，其具有下列结构 H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2 ；H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2 ；H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Thi-NH2 ;或H-Apc-D-INal-D-Trp-Phe-NH2 ；
16.具有下列结构的化合物或其药学可接受盐H-Inp-D-lNal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2 ；H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2 ；H-Apc-D-lNal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2 ；H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2 ;或H-Apc-D-INal-D-Trp-Phe-Lys-NH2 ；
17.确定化合物与GHS受体结合能力的方法，所述方法包括下述步骤測定化合物影响式(I)所述化合物或者组 1，lA，2，2A，2B，2B-l，2B-la，2B-lb，2B-lc，2B-ld，2B-2，2B-2a，2C，或2C-1中任意一组所述化合物与所述受体、所述受体的片段、包含所述受体片段的多肽、或者所述多肽的衍生物相结合的能力。
18.在个体中产生有益作用的方法，所述方法包括给予所述个体有效剂量的选自式(I)、组 I、组 1A、组 2、组 2A、组 2B、组 2B-1、组 2B_la、组 2B_lb、组 2B_lc、组 2B_ld、组 2B-2、组2B-2a、组2C、或组2C-1的化合物或其药学可接受盐的步骤，其中所述有效剂量能在帮助治疗(例如，治愈或减轻严重程度)或者预防(例如，降低发病的可能性或者见效严重程度)ー种疾病或者病症中有效产生有益的效果。
19.刺激个体生长激素分泌的方法，所述方法包括给予所述个体有效剂量的选自式(I)、组 I、组 1A、组 2、组 2A、组 2B、组 2B-1、组 2B_la、组 2B_lb、组 2B_lc、组 2B_ld、组 2B-2、组2B-2a、组2C、或组2C-1的胃饥饿素激动剂或其药学可接受盐，其中所述的有效剂量为至少能足以使生长激素的分泌产生可检测增加的剂量，优选为足以在患者中产生有益效果的剂量。
20.权利要求19所述的方法，其中对所述生长激素的分泌进行刺激从而用于治疗生长激素不足的状态、増加肌肉块、増加骨质密度、治疗男性和女性的性功能障碍、促进体重增カロ、維持体重、維持身体机能、促进身体功能的恢复、和/或促进食欲増加。
21.权利要求20所述的方法，其中所述促进体重増加、維持体重、和/或促进食欲増加用于处于伴随有体重减轻的疾病或病症状态、或进行伴随有体重减轻的治疗的患者。
22.权利要求21所述的方法，其中所述伴随有体重减轻的疾病或病症包括厌食症、贪食症、癌症恶病质、AIDS、AIDS性消耗、癌性消痩、以及孱弱老年性消耗。
23.权利要求21所述的方法，其中所述伴随有体重减轻的治疗包括化疗、放疗、暂时性和永久性的固定、以及透析。
24.抑制个体生长激素分泌的方法，所述方法包括给予所述个体有效剂量的选自式(I)、组 I、组 1A、组 2、组 2A、组 2B、组 2B-1、组 2B_la、组 2B_lb、组 2B_lc、组 2B_ld、组 2B-2、组2B-2a、组2C、或组2C-1的胃饥饿素拮抗剂或其药学可接受盐，其中所述的有效剂量为至少能足以使生长激素的分泌产生可检测降低的剂量，优选为足以在患者中产生有益效果的剂量。
25.权利要求24所述的方法，其中对所述生长激素的分泌进行抑制从而用于治疗以生长激素过量分泌为特征的疾病或状态、促进体重降低、促进食欲降低、維持体重、治疗肥胖、治疗糖尿病、治疗包括视网膜病变等糖尿病并发症、和/或治疗心血管病症。
26.权利要求25所述的方法，其中超重是下述疾病或状态的诱发因素高血压、糖尿病、血脂异常、心血管疾病、胆结石、骨关节炎、以及癌症。
27.权利要求26所述的方法，其中所述促进体重降低減少了罹患所述疾病或者状态的可能性。
28.权利要求26所述的方法，其中所述促进体重降低包括对所述疾病或状态的至少部分治疗。
29.在个体内产生胃饥饿素激动剂效果的方法，所述方法包括给予所述个体有效剂量的一种或多种选自式(I)、组I、组1A、组2、组2A、组2B、组2B-1、组2B_la、组2B_lb、组2B-lc、组2B-ld、组2B-2、组2B_2a、组2C、或组2C-1的胃饥饿素激动剂或其药学可接受盐的步骤，其中所述的有效剂量为至少能足以使生长激素的分泌产生可检测增加的剂量，优选为足以在患者中产生有益效果的剂量。
30.在个体内产生胃饥饿素拮抗剂效果的方法，所述方法包括给予所述个体有效剂量的一种或多种选自式(I)、组I、组1A、组2、组2A、组2B、组2B-1、组2B_la、组2B_lb、组2B-lc、组2B-ld、组2B-2、组2B_2a、组2C、或组2C-1的胃饥饿素拮抗剂或其药学可接受盐的步骤，其中所述的有效剂量为至少能足以使生长激素的分泌产生可检测降低的剂量，优选为足以在患者中产生有益效果的剂量。
31.在个体内产生有益的心血管作用的方法，所述方法包括给予所述个体有效剂量的选自式(I)、组 I、组 1A、组 2、组 2A、组 2B、组 2B-1、组 2B_la、组 2B_lb、组 2B_lc、组 2B_ld、组2B-2、组2B-2a、组2C、或组2C-1的胃饥饿素激动剂或其药学可接受盐的步骤，其中所述的有效剂量为至少能足以在所述个体中产生有益效果的剂量。
32.权利要求31的方法，其中所述有益的心血管作用包括抑制心肌细胞、心内皮细胞或者血管内皮细胞的凋亡。
33.权利要求31的方法，其中所述有益的心血管作用包括改善心脏结构或功能。
34.权利要求31的方法，其中所述有益的心血管作用包括降低心脏恶疾的发展。
35.权利要求31的方法，其中所述有益的心血管作用包括降低系统血管阻力。
36.权利要求31的方法，其中所述有益的心血管作用包括增加心脏的输出。
37.权利要求31-36任意一项所述的方法，其中所述个体包括人。
38.权利要求37的方法，其中所述人患有慢性心力衰竭或严重的慢性心力衰竭。
39.权利要求11所述的化合物或其药学可接受盐，其具有下列结构 H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH20
40.权利要求17-23、29、或者31-38任意一项所述的方法，其中所述胃饥饿素激动剂为具有下述结构的化合物或其药学可接受盐H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Ap c-NH2。
全文摘要
本发明涉及一种生长激素释放肽。本发明公开了具有下式(I)结构的肽或肽模拟物类化合物及其药学可接受盐，所述物质可用作GHRP类似物R1-A1-A2-A3-A4-A5-R2(I)，其中A1是Aib,Apc或者Inp；A2是D-Bal，D-Bip,D-Bpa,D-Dip,D-1Nal,D-2Nal,D-Ser(Bzl),或D-Trp;A3是D-Bal,D-Bip,D-Bpa,D-Dip,D-1Nal,D-2Nal,D-Ser(Bzl),或D-Trp;A4是2Fua,Orn,2Pal,3Pal,4Pal,Pff,Phe,Pim,Taz,2Thi,3Thi,Thr(Bzl);A5是Apc,Dab,Dap,Lys,Orn，或缺失；R1是氢，(C1-6)烷基，(C5-14)芳基，(C1-6)烷基(C5-14)芳基，(C3-8)环烷基，或(C2-10)酰基；R2是OH或NH2。本发明还公开了其药物组合物及其使用方法。
文档编号A61P1/16GK102850436SQ20121030788
公开日2013年1月2日 申请日期2003年8月8日 优先权日2002年8月9日
发明者董正欣 申请人:益普生制药股份有限公司