纳米级传递体载5-氟尿嘧啶凝胶及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种纳米级传递体载5-氟尿嘧啶凝胶，其特征在于，由纳米级传递体载5-氟尿嘧啶悬液和卡波姆凝胶混合而成，纳米级传递体载5-氟尿嘧啶凝胶中5-氟尿嘧啶的质量体积浓度为0.3-0.5%；所述纳米级传递体载5-氟尿嘧啶悬液由如下重量份的组分组成：大豆卵磷脂19-202份；Tween801.31-1.35份；三氯甲烷29.66-29.70份；5-氟尿嘧啶38-42份；磷酸盐缓冲液5.02-5.06份；磷酸盐缓冲液的浓度为0.01M。本发明的纳米级传递体载5-氟尿嘧啶凝胶，稳定性好，具有透过增生性瘢痕组织，并携带有效药物在瘢痕组织滞留的能力，并且对瘢痕组织的增生有明显的抑制作用。
【专利说明】纳米级传递体载5-氟尿嘧啶凝胶及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种纳米级传递体载5-氟尿嘧啶凝胶，以及该传递体凝胶的制备方法。
【背景技术】
[0002]瘢痕增生给患者造成了功能、外观、心理方面的一系列障碍，因此探索合理、有效的治疗方案一直是长期以来整形外科医生的研究方向和目标。药物治疗是瘢痕非手术治疗的主要手段，以局部注射和外用涂抹为主。局部注射法因受到药物毒副作用影响，常限于小剂量和小范围治疗，且由于受药物的半衰期短等原因，未能在瘢痕局部形成高浓度，效果欠佳，常需反复注射。同时，注射时，因瘢痕组织非常致密坚硬，疼痛剧烈，病人常无法坚持治疗。外用涂抹、经皮给药虽具有使用方便、无痛、长期稳定的给药速度、较低的药物毒副作用、可避免胃肠环境对药效的影响和肝脏的首过效应等优点，但在实际使用中却因增生性瘢痕特殊的组织结构:增厚的角质层和增生的真皮层而使药物无法进入瘢痕内，达到有效的治疗浓度，从而限制了药物的治疗效果。因此，建立一种能够容易进入瘢痕组织内，方便安全、在局部能形成有效药物浓度，可以长期使用的给药方式是药物保守治疗瘢痕的目标和标准。
【发明内容】
[0003]本发明的一个目的是提供一种纳米级传递体载5-氟尿嘧啶凝胶，以克服现有技术存在的上述缺陷。
[0004]该纳米级传递体载5-氟尿喃唳凝胶，由纳米级传递体载5-氟尿喃唳悬液和卡波姆凝胶混合而成，纳米级传递体载5-氟尿嘧啶凝胶中5-氟尿嘧啶的质量体积浓度为
0.3-0.5% (W/V)；`
[0005]所述纳米级传递体载5-氟尿嘧啶悬液由如下重量份的组分组成:
[0006]大豆卵磷脂19-202份；
[0007]Tween801.31-1.35 份；
[0008]三氯甲烷29.66-29.70 份；
[0009]5-氟尿嘧啶38-42份；
[0010]磷酸盐缓冲液 5.02-5.06份；
[0011]磷酸盐缓冲液的浓度为0.01M。
[0012]所述纳米级传递体载5-氟尿嘧啶悬液优选采用如下方法制备:
[0013](I)将大豆卵磷脂和TweenSO混合后溶解于三氯甲烷中，真空旋转蒸发15_30min，
然后真空干燥除去痕量三氯甲烷；
[0014](2)将5-氟尿嘧啶溶于磷酸盐缓冲液中，5-氟尿嘧啶的质量体积浓度为0.3-0.5%(W/V)；
[0015](3)将含有5-氟尿嘧啶的磷酸盐缓冲液均匀注入上述(I)步骤的混合液中，分散机匀质分散3-10min,水浴超声20-50min,即得到所述纳米级传递体载5-氟尿喃唳悬液。
[0016]采用超声步骤，样品不必加热到磷脂相变温度之上，而利用超声的能量，使大的脂质囊泡逐渐分散成小的脂质囊泡，最终使整个体系中囊泡粒径趋于均一。环境温度一般要求室温即可，最好能保持在25°C，但不能超过30°C以上。
[0017]作为优选方案，步骤(1)中，所述真空旋转蒸发条件为:温度38°C -42°C，旋转速率140rpm-160rpm,压力-1OOkpa二90kpa,所述真空干燥条件为温度23 °C -26 °C,压力-1OOkpa二90kpa。
[0018]作为进一步优选方案,可将得到的纳米级传递体载5-氟尿喃唳悬液通过50nm孔径聚碳酸酯膜挤出膜片仪，得到纳米级纳米级传递体载5-氟尿嘧啶悬液，粒径达到70_100nm。
[0019]所述卡波姆凝胶采用如下方法制备:
[0020]卡波姆3.8-5.0重量份，甘油8.8-11.2重量份，润湿研磨，加入三乙醇胺7.0-11.2重量份和去离子水104-110重量份，搅拌溶解混匀，用三乙醇胺调PH值到7.35-7.45，然后加入去离子水使卡波姆的质量体积浓度为3-4% (W/V)，室温静置，溶胀1.5-2.5h，获得卡波姆凝胶；所述甘油的质量体积浓度为7-9% (W/V)。
[0021]本发明的另一个目的是提供一种上述纳米级传递体载5-氟尿嘧啶凝胶的制备方法，包括如下步骤:分别 制备纳米级传递体载5-氟尿嘧啶悬液和卡波姆凝胶，将两者混合，配成纳米级传递体载5-氟尿嘧啶凝胶，其中5-氟尿嘧啶的质量体积浓度为0.3-0.5% (w/V)。
[0022]各组分均采用常规市售产品，例如5-氟尿嘧啶可采用上海国药集团化学试剂公司的产品；大豆卵磷脂可采用Invitrogen Biotechnology C0.Ltd.生产的SlOO(PC ≥ 90%)。
[0023]本发明各步骤所采用的设备可采用本领域通用设备，例如但不限于:分散机采用德国ULTRA-TURRAX公司的IKA T18高速分散机；旋转蒸发采用上海申胜生物技术有限公司生产的R-201旋转蒸发仪；真空干燥采用DIF-6050真空干燥箱；超声采用上海弘兴超声电子仪器有限公司CQ2200超声波清洗器，挤出膜片仪采用加拿大Avestin Inc公司的LiposoFast薄膜挤出仪和挤出膜。
[0024]本发明的纳米级传递体载5-氟尿嘧啶凝胶，稳定性好，具有渗透增生性瘢痕组织，并携带有效药物在瘢痕组织滞留的能力。凝胶制剂并不改变传递体载5-氟尿嘧啶的表征特性，包括粒径、形态、包封率；并且增加了储存稳定性；并且对瘢痕组织的增生有明显的抑制作用。
【具体实施方式】
[0025]下面给出本发明较佳实施例，以详细说明本发明的技术方案。
[0026]1、纳米级传递体载5-氟尿喃唳悬液的制备
[0027](I)精确秤取20mg 5-FU溶于5ml PBS溶液中，5-FU终浓度为0.4% (W/V)。
[0028](2)精确秤取200mg大豆卵磷脂S100，将大豆卵磷脂:Tween80以1:6.25 (W/V)溶解于20ml三氯甲烧中，真空旋转蒸发(4(TC, 150rpm, 20min, -1OOkpa),真空干燥过夜除去痕量三氯甲烷(25°C，-100kpa)。[0029](3)将0.4% (w/v) 5-FU PBS溶液充分溶于(2)中，通过旋转蒸发仪旋转混匀(20min, 150rpm),分散机匀质分散5min,随后超声30min,形成W/0的5-FU分散在传递体内部和外部的混悬液。
[0030](4)将所制备的载5-FU传递体悬液通过50nm孔径聚碳酸酯膜挤出仪以控制传递体粒径大小，制备得纳米级载5-FU传递体悬液。
[0031]2、纳米级传递体载5-氟尿喃唳凝胶的制备
[0032](I)按照上述方法制备5-FU传递体悬液(秤取40mg 5-FU,其终浓度为0.8% (ff/V))。
[0033](2)精确秤取卡波姆160mg,加入400mg甘油，润湿研磨，加入三乙醇胺0.25ml,加入去离子水4.2ml，搅拌溶解混匀，用三乙醇胺滴定调PH值7.4，然后加入去离子水定容至5ml，室温静置，溶胀2-3h，获得卡波姆凝胶。卡波姆浓度为3.2% (W/V),甘油浓度为8% (ff/V)。
[0034](3)精确秤取卡波姆凝胶2.5g，混匀于2.5ml纳米级载5_FU传递体悬液中，即得载5-FU传递体凝胶，5-FU终浓度为0.4% (W/V)。
[0035]采用激光粒度仪380zls NICOM (美国)测得纳米级传递体载5_氟尿嘧啶凝胶的平均粒径为84.5nm。
[0036]3、两种传递体载5-氟尿嘧啶制剂稳定性实验:
[0037]分别测定不同存储温度和时间下传递体悬液和凝胶的粒径变化，具体结果如表1所示。
[0038]表1不同存储温度和时间下传递体悬液和凝胶的粒径变化(单位:nm)
[0039]
【权利要求】
1.一种纳米级传递体载5-氟尿喃唳凝胶,其特征在于，由纳米级传递体载5-氟尿喃悬液和卡波姆凝胶混合而成，纳米级传递体载5-氟尿嘧啶凝胶中5-氟尿嘧啶的质量体积浓度为0.3-0.5% ； 所述纳米级传递体载5-氟尿嘧啶悬液由如下重量份的组分组成: 大豆卵磷脂19-202份； Tween801.31-1.35 份； 三氯甲烷29.66-29.70份； 5-氟尿嘧啶38-42份； 磷酸盐缓冲液5.02-5.06份； 磷酸盐缓冲液的浓度为0.01M0
2.根据权利要求1所述的纳米级传递体载5-氟尿嘧啶凝胶，其特征在于，所述纳米级传递体载5-氟尿嘧啶悬液采用如下方法制备: (1)将大豆卵磷脂和TweenSO混合后溶解于三氯甲烷中，真空旋转蒸发15_30min，然后真空干燥除去痕量三氯甲烷； (2)将5-氟尿嘧啶溶于磷酸盐缓冲液中，5-氟尿嘧啶的质量体积浓度为0.3-0.5% ； (3)将含有5-氟尿嘧啶的磷酸盐缓冲液均匀注入上述(I)步骤的混合液中，分散机匀质分散3-10min,水浴超声20-50min,即得到所述纳米级传递体载5-氟尿喃唳悬液。
3.根据权利要求2所述的纳米级传递体载5-氟尿嘧啶凝胶，其特征在于，步骤(1)中，所述真空旋转蒸发条件为:温度38°C -42°C，旋转速率 140rpm-160rpm,压力-1OOkpa二90kpa,所述真空干燥条件为温度23 °C -26 V,压力-1OOkpa二90kpa。
4.根据权利要求2所述的纳米级传递体载5-氟尿嘧啶凝胶，其特征在于，所述纳米级传递体载5-氟尿嘧啶悬液粒径为70-100纳米。
5.根据权利要求4所述的纳米级传递体载5-氟尿嘧啶凝胶，其特征在于，将得到的纳米级传递体载5-氟尿喃唳悬液通过50nm孔径聚碳酸酯膜挤出膜片仪,得到纳米级的纳米级传递体载5-氟尿嘧啶悬液。
6.根据权利要求1所述的纳米级传递体载5-氟尿嘧啶凝胶，其特征在于，所述卡波姆凝胶采用如下方法制备:卡波姆3.8-5.0重量份，甘油8.8-11.2重量份，润湿研磨，加入三乙醇胺7.0-11.2重量份和去离子水104-110重量份，搅拌溶解混匀，用三乙醇胺调PH值到7.35-7.45，然后加入去离子水使卡波姆的质量体积浓度为3_4%，室温静置，溶胀1.5-2.5h，获得卡波姆凝胶；所述甘油的质量体积浓度为7-9%。
7.制备如权利要求1-6任一项所述纳米级传递体载5-氟尿嘧啶凝胶的方法，其特征在于，包括如下步骤:分别制备纳米级传递体载5-氟尿嘧啶悬液和卡波姆凝胶，将两者混合，配成纳米级传递体载5-氟尿嘧啶凝胶，其中5-氟尿嘧啶的质量体积浓度为0.3-0.5%。
【文档编号】A61K31/513GK103655455SQ201210335271
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年9月11日 优先权日:2012年9月11日
【发明者】章一新 申请人:上海交通大学医学院附属第九人民医院