专利名称：作为促代谢谷氨酸受体的调节剂的新型炔基衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及促代谢谷氨酸受体-亚型5 ( “mGluR5”)的调节剂，其可用于治疗中枢神经系统障碍以及由mGluR5受体调节的其它障碍。
背景技术：
谷氨酸(哺乳动物中枢神经系统(CNS)中的主要氨基酸递质)通过促离子谷氨酸 受体类受体-通道(iGluRs,即NMDA, AMPA和红藻氨酸)和促代谢谷氨酸受体(mGluRs)的活化，来介导兴奋性突触神经传递。iGluRs负责迅速的兴奋性传递(Nakanishi S.等人，(1998) Brain Res. Rev.，26:230-235)，而mGluRs具有更多的调节性作用，该作用有助于突触功效的微调。谷氨酸与很多的生理机能如长时程增强(LTP)有关，认为是构成学习和记忆而且心血管调节、感觉知觉和突触可塑性发展的基础的一个过程。另外，谷氨酸在不同神经学上的和精神病学上的疾病的病理生理学中起重要作用，尤其当发生谷氨酸能(glutamatergic)神经传递中的不平衡产生时。mGluRs是七个跨膜G蛋白质偶联受体。该家族中的八个成员根据它们的序列同源性和药理学性能被分成三个组(1、II和III组)(Scho印p D.D.等人(1999)，Neuropharmacology, 38:1431-1476)。mGluRs的活化导致大量各种各样的细胞内响应和不同的转导级联的活化。在mGluR成员之中，mGluR5亚型在平衡神经精神疾病中神经传递的缺乏或过量上非常令人感兴趣。mGluR5属于I组和它的活化通过G蛋白介导的机理来引发细胞响应。mGluR5偶联于磷脂酶C上并刺激磷酸肌醇水解和细胞内钙流动化。mGluR5蛋白质已经表明定位于与突触后密集区接近的突触后部中(LujanR 等人(1996) Eur. J. Neurosc1. 8 :1488-500 ;Lujan R 等人(1997) J. Chem.Neuroanat. , 13:219-41)并且也在突触前部中检测到(Romano C.等人(1995) J. Comp.Neurol. 355:455-69)。MGluR5受体因此能够改变对神经传递质的突触后响应或调节神经递质释放。在CNS中，mGluR5受体主要富含在皮层，海马，尾状核和伏隔核中。因为这些脑区域已经显示牵涉到情绪，动机过程和认知功能的多个方面，所以预测mGluR5调节剂具有治
疗利益。多种临床适应症已被建议为开发亚型选择性的mGluR调节剂的靶。这些包括癫痫症，神经病性和炎症性的疼痛，很多的精神病障碍(例如焦虑症和精神分裂症)，运动障碍(例如帕金森病)，神经保护(中风和头损伤)，偏头痛和成瘾性/药物依赖性(对于评述，参见 Brauner-Osborne H 等人(2000) J. Med. Chem. 43:2609-45 ；BordiF.和 Ugolini A. (1999)Prog. Neurobiol. 59:55-79 ；Spooren W 等人(2003)Behav.Pharmacol. 14:257-77)。
mGluR5受体被认为是用于治疗精神病学和神经学疾病，焦虑症，注意力障碍，进食障碍，心境障碍，精神障碍，认知障碍，人格障碍和滥用物质相关障碍的潜在药物靶标。其它研究支持了 mGluR5在弗雷格尔(Fragile)X综合征(Laura N. Antar等人,TheJournal of Neuroscience, 2004年3月 17 日，24-11,2648-2655,Weiler1.J. ,Proc. Natl.Acad. Sc1. USA，1997，94，5395-5400)，肥胖病和胃-食管反流疾病(Blackshaw L. A.等人，在 Neurogastroentorology & Mortility, Madison, Wisconsin, 2001 年 11 月 14 日会议上的报告)的治疗中的调节作用。国际专利出版物TO03/104206，GB2124227，TO03/050087 和 TO03/013247 描述了具有除草性能的3-苯氧基丙-1-炔基和3-吡啶氧基丙-1-炔基。在US6166060中，4- (5-苯基戊-1-炔基)-1H-咪唑被描述为H3组胺拮抗药。国际专利出版物W099/02497，W001/16121和W002/46166描述了杂芳基乙炔基化合物和它们作为促代谢谷氨酸受体拮抗剂的用途。国际专利出版物W02005/044265，W02005/044266和W02005/044267公开了可用于GERD适应症中的一类的3_(吡啶-2-基)丙-2-炔基衍生物。
发明内容
权利要求
1.式I的化合物
2.根据权利要求1的化合物，它具有下式II
3.根据权利要求2的化合物，它具有下式I1-A
4.根据权利要求3的化合物，它具有下式I1-Al
5.根据权利要求3的化合物，它具有下式I1-A2
6.根据权利要求5的化合物，它具有下式I1-A2-a
7.根据权利要求6的化合物，它具有下式
8.根据权利要求7的化合物，它具有下式I1-A2-a2
9.根据权利要求3的化合物，它具有下式I1-A3
10.根据权利要求9的化合物，它具有下式I1-A3-a
11.根据权利要求10的化合物，它具有下式
12.根据权利要求11的化合物，它具有下式I1-A3-a2
13.根据权利要求3的化合物，它具有下式I1-A4
14.根据权利要求2的化合物，它具有下式I1-B
15.根据权利要求14的化合物，它具有下式I1-Bl或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中
16.根据权利要求14的化合物，它具有下式I1-B2
17.根据权利要求2的化合物，它具有下式I1-C
18.根据权利要求17的化合物，它具有式I1-C其中W是含有与乙炔键邻近的N的5_、6-杂环，该环可以任选地与含有独立地选自C、N、O 和S中的一个或多个原子的5-或6-元环稠合；条件是W是选自下式的基团中的杂芳基
19.根据权利要求17的化合物，它具有下式I1-C
20.根据权利要求2的化合物，它具有下式II
21.根据权利要求1 一 20的化合物，其中该化合物选自2-甲基-(4- (4-苯基)丁 -1-炔基)噻唑2- (4- (3- (2-乙基苯基)-1, 2，4- 恶二唑-5-基)丁 -1-炔基)吡啶2- (4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)异吲哚啉-1，3- 二酮2- (4-(卩比唳-2-基)丁 -3-炔基)2, 3- 二氮杂萘-1 (2H)-酮2- (4-苯基丁 -1-炔基)喹啉2-(4-苯基丁-1-炔基)嘧啶2-(4-苯基丁 -1-炔基)苯并[d] 恶唑2-(4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯并[d] P恶唑2-(4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯并[d] 恶唑盐酸盐2- (4- (3- (4-氟苯基)-1, 2, 4_ ~- 唑-5-基)丁 -1-炔基)吡啶2- (4- (3-苯基)-1, 2，4-,恶二挫-5-基)丁 -1-炔基)吡啶2-甲基-4-(4-苯基丁 -1-炔基)-1H-咪唑N-甲基-N-苯基-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺N- (4-氟苯基)-N-甲基-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺2- (4- (2-苯基噻唑-4-基)丁 -1-炔基)吡啶2-(4-(3-邻-甲苯基)-1，2，4- η爆二唑-5-基)丁 -1-炔基)吡啶2- (4- (3-苄基-1，2，4- η悉二唑-5-基)丁 -1-炔基)吡啶2- (4- (3- (2-氟苄基)-1，2，4--恶二唑-5-基)丁 -1-炔基)吡啶 2-(4-(3-(2-甲基苄基)_1，2，4-口恶二唑-5-基)丁 _1_炔基)吡啶 2- (4- (3- (4-氟苄基)-1，2，4- 恶二唑-5-基)丁 -1-炔基)吡啶 2-(4-(3-(4-甲氧苯甲基)-1,2，4-nf.二唑-5-基)丁 _1_炔基)吡啶 2- (4- (3-异丙基-1，2，4- 口恶二挫-5-基)丁 -1-炔基)吡啶 2- (4- (3- 丁基-1，2，4- 口恶二唑-5-基)丁 -1-炔基)吡啶 2- (4- (3- (3-氟苄基)-1，2，4- n恶二唑-5-基)丁 -1-炔基)吡啶 2-(4-(3-(3-甲氧苯甲基)_1，2，4-n恶二唑-5-基)丁 _1_炔基)吡啶 2_ (4- (3- (2-氣苯基)-1, 2,唑-5-基)丁 -1-炔基)吡啶2_ (4- (3- (3-氣苯基)-1，2， 4_錢恶__- 唑-5-基)丁 -1-炔基)吡啶 5_氯-(2- (4-吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯并[d] 口恶挫5-甲基-(2-(4-吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d] 恶唑6-甲基-(2-(4-吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d] p恶唑4-甲基-(2-(4-吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d] 口恶唑 2-(4-(2-甲基噻唑-4-基)丁 -3-炔基)苯并[d] n恶唑 2- (4- (5-苯基-2H-四唑-2-基)丁 -1-炔基)吡啶N- (4-氟苯基)-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺 2-(4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯并[d]噻唑 6-氯-(2- (4-吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯并[d] n恶唑5-氟-(2-(4-吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯并[d] 口恶唑 2- (6- (4-氟苯基)己-1, 5- 二块基)卩比唳2- (4- (3- (2-甲氧基苯基)-1，2， 4_ ~- 唑-5-基)丁 -1-炔基)吡啶 2-(4-(3-(3-甲氧基苯基)-1，2，4- #恶二唑-5-基)丁 -1-炔基)吡啶 2- (4- (3- (4-甲氧基苯基)-1，2，唑-5-基)丁 -1-炔基)吡啶2-(4-(3-间-甲苯基-1，2，4- 恶二唑-5-基)丁 -1-炔基)吡啶 2-(4-(3-对-甲苯基-1，2，4- 二唑-5-基)丁 -1-炔基)吡啶 2- (4- (3- (2-氯苯基)-1，2，4- n恶二唑-5-基)丁 -1-炔基)吡啶 2- (4- (3- (3-氯苯基)-1，2，4- n恶二唑-5-基)丁 -1-炔基)吡啶 2- (4- (3- (4-氯苯基)-1，2，4- 恶二唑-5-基)丁 -1-炔基)吡啶 2-(4-(3-(2，6-二甲基苯基)-1,2，4-n恶二唑-5-基)丁 _1_炔基)吡唆 2-(4-(3-(2-三氟甲基)苯基)_1，2，4-n恶二唑-5-基)丁 _1_炔基)眼 2_ (4-(3-(萘-1-基)-1，2，4-0恶二唑-5-基)丁-1-炔基)吡啶 2- (4- (3-(萘-2-基)-1，2，4- 恶二唑-5-基)丁 -1-炔基)吡啶 2-(4-(3-(2，3-二甲基苯基)-1,2，4-n霉二唑-5-基)丁 _1_炔基)吡唆 2- (4- (3- (2，5- 二氯苯基)-1，2，4- **恶二唑 _5_ 基)丁 -1-炔基)吡啶 2-(4-(3-(2，5-二甲基苯基)-1,2，4- 恶二唑-5-基)丁 _1_炔基)吡唆 2- (4- (3- (2，6- 二氯苯基)-1，2，4- 恶二唑 _5_ 基)丁 -1-炔基)吡啶 2- (4- (3- (2，3- 二氯苯基)-1，2，4- 恶二唑 _5_ 基)丁 -1-炔基)吡啶 2_ (4- (3- (2, 4- 二氣苯基)-1, 2, 4_ 口恶 ~- 唑-5-基)丁 -1-炔基)吡啶2-(4-(3-(2-氯-6-甲基苯基)-1,2,4-η恶二唑-5-基)丁 _1_炔基)吡啶 2-(4-(3-(5-氟-2-甲基苯基)-1,2,4-η悉二唑-5-基)丁 _1_炔基)吡啶 2-(4-(3-(5-氯-2-甲基苯基)-1,2,4-η恶二唑-5-基)丁 _1_炔基)吡啶 2-(4-(3-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1，2，4_ _恶二唑-5-基)丁 _1_炔基)吡啶6-氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯并[d]嗓唑7-氯-2-(4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯并[d] 恶唑 7-氟-2- (4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯并[d] η恶唑 2- (4- (5-苯基-恶唑-2-基)丁 -1-炔基)吡啶2-(4-(3-(3-氯-2-甲基苯基)-1,2,4-η恶二唑-5-基)丁 _1_炔基)吡啶 2- (4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯并[d] P恶唑-4-醇 2-(4-(5-氟吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯并[d] 恶唑4-甲氧基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d] 恶唑 2-(4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)口恶唑并[5，4-b]吡啶7-氯-5-氟-2- (4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯并[d] ”恶唑 2-(4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)恶唑并[4，5-b]吡啶 2- (4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯并[d] 恶唑-5-腈 7-氯-5-氟-2- (4- (2-甲基噻唑-4-基)丁 -3-炔基)苯并[d] 恶唑 7_ (三氟甲基)-2- (4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯并[d] 恶唑和它们的药学上可接受的盐。
22.根据权利要求1 一 20的化合物，其中该化合物选自7-溴-5-氟-2- (4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯并[d] P恶唑5-氟-7-苯基-2-(4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯并[d] η恶唑 2-(4-(2-氯嘧啶-4-基)丁 -3-炔基)苯并[d] 恶唑2-氯-4- (4-苯基丁 -1-炔基)嘧啶4-溴-2- (4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯并[d]嗓挫4-苯基-2- (4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯并[d]。恶唑4-氯-2- (4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯并[d]获恶挫5，7- 二氟-2- (4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯并[d] 恶唑4-氟-2- (4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯并[d] *恶唑7-甲基-2-(4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯并[d] 恶唑2- (4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯并[d] η悉唑-7-腈7-氯-4-氟-2- (4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯并[d]鳴-唑7-甲氧基-2-(4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯并[d] 恶唑7-异丙基-2- (4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯并[d] P恶唑4，7- 二氟-2- (4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯并[d] η爆唑7-氟-4-(三氟甲基)-2-(4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯并[d] 口恶挫2-(4-(嘧啶-4-基)丁 -3-炔基)苯并[d] P恶唑N- (3-氯苯基)-N-甲基-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺7-氯-4-甲基-2-(4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯并[d]噻唑.4-氟-2- (4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯并[d]噻唑 4，7- 二甲基-2-(4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯并[d]噻唑4-甲基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑5-氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯并[d]噻唑 4-氯-2- (4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯并[d]噻唑 N- (2-氯苯基)-N-甲基-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺1-甲基-2-(4-(卩比啶-2-基)丁-3-炔基)-lH-苯并[d]咪唑2-(4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)-2H-吲唑1-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-1H-吲唑2-(4- (5-苯基-1H-吡唑-1-基)丁 -1-炔基)吡啶 2- (4- (3-苯基异n恶唑-5-基)丁 -1-炔基)吡啶2-(4-(2-甲基噻唑-4-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑2_ (4-(5-氟吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑2-(4-(6-甲基吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯并[d]噻唑2-(4-(6-氯吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯并[d]噻唑7-氯-4-氟-2- (4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯并[d]噻唑2-(4-(6-氟吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯并[d]噻唑2- (4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)喹啉2- (4- (4-苯基-1H-吡唑-1-基)丁 -1-炔基)吡啶7-氯-2- (4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)-2H-吲唑2- (6-(吡啶-2-基)己-5-炔基)-2H-吲唑1-(6-(吡啶-2-基)己-5-炔基)-1H-吲唑2_ (4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)喹啉2-(4-(6-甲基吡啶-2-基)丁-3-炔基)喹啉2_ (4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)喹喔啉2_ (4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-吲唑2- (4- (4- (4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丁 -1-炔基)吡啶2-(4-(4-邻-甲苯基-1H-吡唑-1-基)丁 -1-炔基)吡啶2_ (氟甲基)-6-(4-(4-邻-甲苯基-1H-吡唑-1-基)丁-1-炔基)吡啶2-(氟甲基)_6-(4-(4-(4-氟苯基)-111-吡唑-1-基)丁-1-炔基)吡啶6-氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)喹喔啉6，7-二氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)喹喔啉 4-氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-吲唑 4-氯-2- (4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)-2H-吲唑6-氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-吲唑 4-氯-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-吲唑7-氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-吲唑 2- (4- (3-苯基-1H-吡唑-1-基)丁 -1-炔基)吡啶2- (4- (3- (4-氟苯基)异”恶唑-5-基)丁 -1-炔基)吡啶2- (4- (5- (4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)丁 -1-炔基)吡啶2-(1-氟-4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)喹喔啉2-(4-(3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)丁 -1-炔基)吡啶2-(4-(5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)丁 -1-炔基)吡啶2- (4- (4- (4-氟苯基)-1H-1, 2，3-三唑-1-基)丁 -1-炔基)吡啶2- (4- (6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁 -3-炔基)-3-甲基喹喔啉2- (4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)异喹啉-1 (2H)-酮.2，6- 二甲氧基-N-甲基-N- (4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯甲酰胺.2，6- 二氟-N-甲基-N- (4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯甲酰胺.5_ (6-(氟甲基)吡啶-2-基)-N- (4-氟苯基)戊-4-炔酰胺.2- (4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)异吲哚啉-1-酮N- (2-氟苯基)-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺N- (3-氟苯基)-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺N- (4-氟-2-甲基-苯基)-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺.2，6-二氯-N-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)苯甲酰胺.2-氯-N- (4- (6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯甲酰胺.2-氯-N- (4- (6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯磺酰胺.2-氯-N- (4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯磺酰胺.5_ (6-(氟甲基)吡啶-2-基)-N- (4-氟-2-甲基-苯基)戊-4-炔酰胺.5-(4-氟-苯基)-1- (4-吡啶-2-基-丁 -3-炔基)-1H-吡啶-2-酮.2_ (氟甲基)-6-(4-(4-(4-氟苯基)-1Η-1，2，3-三唑-1-基)丁 _1_炔基)吡啶.2- (4- (4- (4-氟苯基)-2H-1, 2，3-三唑 _2_ 基)丁 -1-炔基)吡啶.2-(氟甲基)-6-(4-(4-(4-氟苯基)-2Η-1，2，3-三唑-2-基)丁 _1_炔基)吡啶.2-(4-(4-(4-氟苯基)-5-甲基-2H-1，2，3-三唑-2-基)丁 _1_炔基)吡啶.2-(4-(4-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)丁 _1_炔基)吡啶.2- (4- (4- (2-氯苯基)-2H-1, 2，3-三唑 _2_ 基)丁 -1-炔基)吡啶.1-(4-(4- (2-氯苯基)-1H-1, 2，3-三唑 _2_ 基)丁 -1-炔基)吡啶.2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑.7-氯-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑 .7_氯-1-甲基-2-(4-(卩比啶-2-基)丁-3-炔基)-1H-苯并[d]咪唑.4，6- 二氟-2- (4- (6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁 -3-炔基)_1_甲基-1H-苯并[d]咪1-异丙基-2- (4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)-1H-苯并[d]咪唑1-苯乙基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-1H-苯并[d]咪唑1-苄基-2- (4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)-1H-苯并[d]咪唑 5_氟-1-甲基-2-(4-(卩比啶-2-基)丁-3-炔基)-1H-苯并[d]咪唑1-(4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)吡啶-2 (IH)-酮.3-甲氧基-N-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯甲酰胺.3-氟-N-甲基-N- (4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯甲酰胺N-甲基-2-苯基-N- (4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)乙酰胺 N-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺4-氟-N-甲基-N- (4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯甲酰胺2-氯-N-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯甲酰胺3-氯-N-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯甲酰胺4-氟-N-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯磺酰胺 2-氯-N-甲基-N- (4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯磺酰胺2-氯-N- (4- (6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁 -3-炔基)-N-甲基苯甲酰胺2-氯-N- (4- (6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁 -3-炔基)-N-甲基苯磺酰胺2，6-二氯-N-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-N-甲基苯甲酰胺N-甲基-N- (4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯甲酰胺N，2- 二甲基-N- (4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯甲酰胺2-氟-N-甲基-N- (4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯甲酰胺N，4- 二甲基-N- (4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯甲酰胺N，3- 二甲基-N- (4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯甲酰胺2-甲氧基-N-甲基-N- (4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯甲酰胺2，3- 二氟-N-甲基-N- (4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯甲酰胺2，6- 二氯-N-甲基-N- (4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯甲酰胺N，3，5-三甲基-N- (4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)异η恶唑_4_磺酰胺N- (4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯并[d]噻唑-2-胺1-甲基-3-(5-(批啶-2-基)戊-4-炔基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)_酮 (3-氟吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯并[d] η恶唑2-(4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)丁-3-炔基)苯并[d]气恶唑 2-(4-(1, 2- 二甲基-1H-咪唑-4-基)丁 -3-炔基)苯并[d] ”恶挫4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基2-氯苯甲酸酯4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基3-氯苯甲酸酯5-(吡啶-2-基)戊-4-炔甲酸3-氯苯基酯5-(3-氟吡啶-2-基)戊-4-炔甲酸3-氯苯基酯5-(吡啶-2-基)戊-4-炔甲酸2-氯苯基酯5-(2-甲基噻唑-4-基)戊-4-炔甲酸2-氯苯基酯2- (4- (6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁 -3-炔基)苯并[d]噻唑2- (5-(吡啶-2-基)戊-4-炔基)异吲哚啉-1，3- 二酮2- (6-(吡啶-2-基)己-5-炔基)2，3- 二氮杂萘-1 (2H)-酮1-甲基-3-(5-(批啶-2-基)戊-4-炔基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)_酮N- (4-氯苯基)-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺N- (3-氯苯基)-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺N- (2，4- 二氟苯基)-5-(吡啶-2-基)戊-4-炔酰胺和它们的药学上可接受的盐。
23.根据权利要求1 一 20的化合物，其中该化合物选自2-(4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)_咪唑并[1，2-a]吡啶8-甲基-2-(4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)_咪唑并[1，2-a]吡啶5-甲基-2-(4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)_咪唑并[1，2-a]吡啶5-苯基-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)_咪唑并[1，2-a]吡啶 2-(4-(2-甲基噻唑-4-基)丁-3-炔基)咪唑并[l，2-a]吡啶6-氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)_咪唑并[1，2-a]吡啶 2-(4-(5-氟吡啶-2-基)丁 -3-炔基)_咪唑并[1，2-a]吡啶 2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][l，2，3]三唑1-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-1H-苯并[d][l，2，3]三唑2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][l，2，3]三唑盐酸盐 2-(5-(吡啶-2-基)戊-4-炔基)-2H-苯并[d][l，2，3]三唑1-(5(吡啶-2-基)戊-4-炔基)-1H-苯并[d][l，2，3]三唑1-(6-(吡啶-2-基)己-5-炔基)-1H-苯并[d][l，2，3]三唑2-(6-(吡啶-2-基)己-5-炔基)-2H-苯并[d][l，2，3]三唑5-氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d] [1，2，3]三唑 2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d] [1,2, 3]三唑 2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d] [1,2, 3]三唑盐酸盐 4，6-二氟-2-( 4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d] [1,2, 3]三唑 4，6-二氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d] [1,2, 3]三唑盐酸 盐.4，5-二氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d] [1,2, 3]三唑 4，5-二氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d] [1,2, 3]三唑盐酸盐2-(4-(6-( 二氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d] [1，2，3]三唑 4，6-二氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d] [1,2, 3]三唑 4，5-二氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d] [1,2, 3]三唑2-(4-(6-甲基吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d] [1,2, 3]三唑2-(4-(3-氟卩比卩定-2-基)丁 -3-炔基)-2H_苯并[d] [I, 2, 3] 二唑5-氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑2-(4-(2-甲基噻唑-4-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d] [1,2, 3]三唑4-氯-2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d] [1，2，3]三唑4-氯-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d] [1,2, 3]三唑.5，6-二氟-2-(4-(卩比啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d] [1，2，3]三唑.5，6-二氟-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d] [1,2, 3]三唑4-氯-2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d] [1,2, 3]三唑6-(4-(4,6- 二氟-2H-苯并[d] [I, 2，3]三唑 _2_ 基)丁 -1-炔基)吡啶-2-胺2-(4-(2H-苯并[d] [1,2, 3]三唑-2-基)丁 _1_炔基)_6_甲基吡啶_3_胺4-硝基-2-(4-(卩比啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d] [1,2, 3]三唑2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-4-硝基-2H-苯并[d] [1，2，3]三唑2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][l，2，3]三唑 _4_ 胺4-甲基-2-(4-(批啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑 2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-4-甲基-2H-苯并[d] [1,2, 3]三唑 2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-5-甲基-2H-苯并[d] [1,2, 3]三唑5-甲基-2-(4-(批啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d][1，2，3]三唑6-(4-(2H-苯并[d][l，2，3]三唑-2-基)丁_1_炔基)_N_甲基吡啶_2_胺 N-(6-(4-(2H-苯并[d][l，2，3]三唑-2-基)丁 _1_炔基)吡啶_2_基)乙酰胺6-(4-(2H-苯并[d][l，2，3]三唑-2-基)丁 _1_炔基)_N_乙基吡啶_2_胺 N-(6-(4-(2H-苯并[d] [I, 2，3]三唑_2_基)丁 -1-炔基)吡啶-2-基)甲基磺酰胺 N-(6-(4-(2H-苯并[d][l，2，3]三唑-2-基)丁 _1_炔基)吡啶_2_基)甲酰胺4-氯-2-(4-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)丁 _3_ 炔基)-2H-苯并[d] [1,2, 3]三唑 4，5-二甲基-2-(4-(批啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d] [1，.2，3]三唑 2_ (4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-4，5-二甲基-2H-苯并[d] [1,2, 3]三唑2_ (4-(6-氯吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d] [1,2, 3]三唑 2-(4-(6-(1-氟乙基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d] [1，2，3]三唑2-(4-(4, 5-二甲基噻唑-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d] [1,2, 3]三唑2-(4-(吡啶-2-基)丁-3-炔基)-[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡啶 _3(2Η)_ 酮2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁 -3-炔基)-[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡啶-3(2H)_ 酮2-(4-(4-甲基噻唑-2-基)丁-3-炔基)-2H-苯并[d] [1,2, 3]三唑8-氯-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-咪唑并[l，2-a]吡啶8-氯-2-(4-(卩比啶-2-基)丁-3-炔基)-咪唑并[l，2-a]吡啶6-氟-2-(4-^-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)H-咪唑并[1，2_a]吡啶6-氟-2-(4-(2-(氟甲基)噻唑-4-基)丁-3-炔基)-咪唑并[l，2-a]吡啶8-溴-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-咪唑并[l，2-a]吡啶8-(苄氧基)-2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-咪唑并[l，2-a]吡啶2-(4-(6-(氟甲基)吡啶-2-基)丁-3-炔基)-8-苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶.6，8- 二氟-2-(4-(吡啶-2-基)丁 -3-炔基)_咪唑并[1，2-a]吡啶.6，8-二氟-2-(4-(6-(氟甲基)卩比唳_2_基)丁-3-块基)H-咪唑并[1，2_a]卩比唳和它们的药学上可接受的盐。
24.根据权利要求1到23的化合物，它能够以旋光异构体的形式存在，其中该化合物是外消旋混合物或个体旋光异构体的一种或两种。
25.药物组合物，它包含治疗有效量的根据权利要求3至16、20至24的化合物和药学上可接受的载体和/或赋形剂。
26.药物组合物，它包含治疗有效量的根据权利要求17到19、21、22和24的化合物和药学上可接受的载体和/或赋形剂。
27.药物组合物，它包含治疗有效量的根据权利要求1和2的化合物和药学上可接受的载体和/或赋形剂。
28.根据权利要求1至27的化合物/组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗或预防包括人在内的哺乳动物的病况，该病况的治疗或预防是通过mGluR5别构调节物的神经调节作用来影响或促进的。
29.根据权利要求1至27的化合物/组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗或预防包括人在内的哺乳动物的病况，该病况的治疗或预防是通过mGluR5负性别构调节物的神经调节作用来影响或促进的。
30.根据权利要求1到27的化合物/组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于适用于治疗或预防哺乳动物患者的中枢神经系统障碍，该障碍选自成瘾性，耐受或依赖性， 情感障碍，如抑郁症和焦虑症，精神病学疾病如精神病障碍，注意力涣散/多动症和双相性精神障碍；帕金森氏病，记忆受损，阿尔茨海默氏疾病，痴呆，震颤性谵妄，其它形式的神经变性，神经毒性，以及局部缺血。
31.根据权利要求1到27的化合物/组合物在制备药物中的用途，其中所述药物适用于治疗或预防哺乳动物患者的炎性或神经病性疼痛。
32.根据权利要求1到27的化合物/组合物在制备药物中的用途，其中所述药物适用于治疗哺乳动物患者的行为障碍和依赖性障碍，该障碍包括酒精、烟碱、可卡因、安非他明、 苯并二氮革、镇痛药、鸦片制剂或其它物质耐受或依赖性，神经性贪食症，神经性厌食症， 赌博依赖性，性依赖性，或强迫观念与行为障碍。
33.根据权利要求1到27的化合物/组合物在制备药物中的用途，其中所述药物适用于治疗哺乳动物患者的酒精，烟碱，可卡因，安非他明，苯并二氮革,鸦片制剂或其它物质的滥用或成瘾或戒断。
34.根据权利要求1到27的化合物/组合物在制备药物中的用途，其中所述药物适用于治疗哺乳动物患者的情感障碍，焦虑症，惊恐性障碍，恐怖症，外伤后精神紧张性障碍，泛化性焦虑症，季节性情感障碍，急性紧张性精神障碍。
35.根据权利要求1到27的化合物/组合物在制备药物中的用途，其中所述药物适用于治疗哺乳动物患者的偏头痛。
36.根据权利要求1到27的化合物/组合物在制备药物中的用途，其中所述药物适用于治疗哺乳动物患者的肥胖。
37.根据权利要求1到27的化合物/组合物在制备药物中的用途，其中所述药物适用于治疗哺乳动物患者的胃肠障碍，尤其是胃-食管反流疾病。
38.根据权利要求1到27的化合物/组合物在制备药物中的用途，其中所述药物适用于治疗哺乳动物患者的遗传性疾病如弗雷格尔X综合征和孤独症。
39.根据权利要求1到27的化合物/组合物在制备药物中的用途，其中所述药物适用于治疗哺乳动物患者的精神分裂症、抑郁症和注意涣散/多动症。
40.根据权利要求30的用途，其中所述神经学障碍选自神经变性，神经毒性或局部缺血如帕金森氏病，记忆力受损，阿尔茨海默氏病，痴呆，震颤性谵妄。
41.根据权利要求1到27的化合物/组合物在制造药物中的用途，该药物用于权利要求30到40中任何一项所定义的治疗或预防中。
42.根据权利要求1到24中任何一项的化合物用于制备示踪剂的用途，该示踪剂用于将促代谢谷氨酸受体成像。
43.生产具有式I1-A2-b的根据权利要求20的化合物的方法
44.化合物，其是6-氟-2-(4-(卩比啶-2-基)丁-3-炔基)-咪唑并[l，2-a]吡啶，或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及作为促代谢谷氨酸受体的调节剂的新型炔基衍生物，具体涉及通式(I)的新型化合物，其中W，n，X和w’与说明书中定义相同，本发明化合物是促代谢谷氨酸受体-亚型5(“mGluR5”)的调节剂，它可用于中枢神经系统疾病以及由mGluR5受体调节的其它障碍的治疗。
文档编号A61K31/422GK102993084SQ20121035174
公开日2013年3月27日 申请日期2005年6月17日 优先权日2004年6月17日
发明者A-S·贝希思, C·伯利埃, B·博内, M·埃平-约旦, N·普瓦里耶, S-M·波利, J-P·罗切, Y·索伦 申请人:艾德斯药物股份有限公司