专利名称：聚(γ-炔丙基-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸嵌段共聚物、功能化嵌段共聚物及制备方法
技术领域：
本发明涉及聚合物的技术领域，尤其涉及一种聚(Y -炔丙基-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸嵌段共聚物、功能化嵌段共聚物及制备方法。
背景技术：
聚氨基酸拥有和天然蛋白质和多肽类似的稳定结构，以及优良的降解性能和生物相容性，使其在生物医学领域具有广泛的应用前景。特别地，上世纪90年代以来，NCA可控聚合的发现，以及各类高效“点击”反应的相继发现，使获得可控结构以及功能化的聚氨基酸成为研究的热点，这也进一步推动了聚氨基酸材料的实际应用研究。除材料本身的结构性能，侧链结构是聚氨基酸性能的重要影响因素。侧基因其沿着聚合物主链密集分布，可将自身的性能直接“映射”成材料的结构性能，如亲疏水性，电荷密度，极性以及生物活性等。因此制备侧基功能化的聚氨基酸是该类材料获得广泛应用，特别是生物医学应用的基础。目前，聚氨基酸的功能化修饰主要通过缩合反应和侧基交换反应进行的。 例如 Chao Deng 等(Chao Deng, Huayu Tian, Peibiao Zhang, et al. . SynthesisandCharacterization of RGD Peptide Grafted Poly (ethyleneglycol)-b-Poly(L~lactide)-b-Poly (L-glutamic acid)Triblock Copolymer, Biomacromolecules, 2006, 7
(2):59(T596.)报道了一种把精氨酸-甘氨酸-天门冬氨酸短肽(RGD短肽)通过缩合反应接枝到聚二乙二醇单甲醚-b-聚(L-甲基丙酸酯)-b-聚(L-谷氨酸)L-谷氨酸结构单兀上；Chaoliang He 等(Chaoliang He, Changwen Zhao, Xinhua Guo, et al. . Noveltemperature-and pH-responsive graftcopolymers composed of poly(L-glutamicacid)and poly(N-isopropylacrylamide), Journal of Polymer Science PartA-PolymerChemistry, 2008, 46 (12) : 4140^4150.)报道了一种把氨基化的聚(N-异丙基丙烯酰胺)通过缩合反应接枝到聚(L-谷氨酸)上，得到具有温度和pH响应性的聚(L-谷氨酸)-g-聚(N-异丙基丙烯酰胺)聚氨基酸体系Jinshan Guo等(JinshanGuo, Yubin Huang, Xiabin Jing, Xuesi Chen. Synthesis and characterization offunctional poly(gamma-benzyl-L-glutamate) (PBLG) as a hydrophobic precursor.Polymer. 2009, 50 (13) : 2847 2855.)报道了一种把多种可反应基团(氯基，叠氮基，炔基和烯烃)，通过“酯交换”法接枝到聚(L-谷氨酸)上，得到多功能化的聚(L-谷氨酸)，而且酯交换后的可反应基团可通过如Cu(I)催化的“点击”化学反应制备更多功能化的聚(L-谷氨酸)材料。上述通过缩合反应和酯交换反应两种途径制备侧基功能化的聚氨基酸，所采用的方法反应活性低，且对其侧基进行功能化时容易引起聚氨基酸主链断裂，容易受到功能化单体的分子量和空间位阻的影响，在生物医用领域应用中受到限制。
发明内容
本发明的目的在于提供一种一种聚(Y -炔丙基-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸嵌段共聚物、功能化嵌段共聚物及制备方法，本发明提供的聚(Y -炔丙基-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸嵌段共聚物具有较高的反应活性，容易被具有生物活性或环境响应性的功能小分子修饰，得到的功能化聚(Y -炔丙基-L-谷氨酸酯)_聚氨基酸嵌段共聚物具有良好的生物医学的应用价值。本发明提供了一种聚(Y-炔丙基-L-谷氨酸酯)_聚氨基酸嵌段共聚物，具有式(I)所示结构
权利要求
1.聚(Y-炔丙基-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸嵌段共聚物，具有式(I)所示结构
2.根据权利要求I所述的嵌段共聚物，其特征在于，所述-R1为
3.根据权利要求I所述的嵌段共聚物，其特征在于，所述-R2为
4.根据权利要求I所述的嵌段共聚物，其特征在于，所述聚(Y-炔丙基-L-谷氨酸酯)嵌段的数均分子量为100(Γ30000 ； 所述聚氨基酸嵌段的数均分子量为100(Γ30000。
5.聚(Y-炔丙基-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤 将Y-炔丙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、氨基酸-N-内羧酸酐和伯胺引发剂在无水溶剂中进行聚合反应，得到聚(Y -炔丙基-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸嵌段共聚物；所述伯胺引发剂的伯胺数为广2，所述伯胺引发剂的分子量为5(Γ1000 ； 所述氨基酸-N-内羧酸酐为Υ -苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、Y -丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、Y -2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、甘氨酸-N-内羧酸酐、L-丙氨酸-N-内羧酸酐、L-缬氨酸-N-内羧酸酐、L-亮氨酸-N-内羧酸酐、L-异亮氨酸-N-内羧酸酐、L-苯丙氨酸-N-内羧酸酐、L-脯氨酸-N-内羧酸酐、L-色氨酸-N-内羧酸酐、L-丝氨酸-N-内羧酸酐、L-酪氨酸-N-内羧酸酐、β -苄氧羰基-L-半胱氨酸-N-内羧酸酐、L-蛋氨酸-N-内羧酸酐、L-天冬酰胺-N-内羧酸酐、L-谷氨酰胺-N-内羧酸酐、L-苏氨酸-N-内羧酸酐、Y-苯甲基-L-天冬氨酸酯-N-内羧酸酐、ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐、L-谷氨酸-5-苄酯-N-内羧酸酐、精氨酸-N-内羧酸酐、L-赖氨酸-N-内羧酸酐或组氨酸-N-内羧酸酐。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述伯胺引发剂为正己胺、烯丙胺或炔丙胺。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述氨基酸-N-内羧酸酐为Y-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、L-苯丙氨酸-N-内羧酸酐和ε -苄氧羰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐、L-赖氨酸-N-内羧酸酐或L-谷氨酸-5-苄酯-N-内羧酸酐。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述Y-炔丙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、氨基酸-N-内羧酸酐与伯胺引发剂的质量比为(5 250) : (5 250) :1。
9.根据权利要求51任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述将Y-炔丙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、氨基酸-N-内羧酸酐和伯胺引发剂在无水溶剂中进行聚合反应具体为 将Y-炔丙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐和伯胺引发剂在无水溶剂中混合，进行第一反应后向其中加入氨基酸-N-内羧酸酐，进行聚合反应后得到聚(Y -炔丙基-L-谷氨酸酯)_聚氨基酸嵌段共聚物。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述第一反应的温度为20°C^40°C； 所述第一反应的时间为60小时 84小时； 所述聚合反应的温度为20°C 40°C ； 所述聚合反应的时间为60小时 84小时。
11.一种功能化嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤 将权利要求Γ4任意一项所述的聚(Y -炔丙基-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸嵌段共聚物或权利要求5 10任意一项所述的制备方法制备的聚(Y -炔丙基-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸嵌段共聚物溶于有机溶剂中，得到嵌段共聚物的溶液； 将所述嵌段共聚物的溶液与具有生物活性或环境响应性的功能化小分子和N, N，N’，N’，N’ ’ -五甲基二亚乙基三胺混合，得到的混合溶液，所述功能化小分子为叠氮基团修饰的乙二醇单甲醚、二乙二醇单甲醚、三乙二醇单甲醚、单糖、多糖、抗原、抗体、生物素、抗生物、短肽或药物； 将所述混合溶液除氧后与溴化亚铜反应，得到反应液； 将所述反应液用阳离子交换树脂进行吸附后进行透析，得到功能化聚(Y-炔丙基-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸嵌段共聚物。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述聚(Y-炔丙基-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸嵌段共聚物中的炔基与N，N，N’，N’，N’ ’ -五甲基二亚乙基三胺和功能化小分子的摩尔比为I: (O. 5 5): (O. 8 8); 所述溴化亚铜与N，N, N’，N’，N’ ’ -五甲基二亚乙基三胺等当量。
13.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述功能化小分子为叠氮化的三乙二醇单甲醚和半乳糖。
14.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述混合溶液与溴化亚铜反应的温度为30°C 50°C ； 所述混合溶液与溴化亚铜反应的时间优选为18小时 30小时。
15.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述透析的时间为2天飞天。
16.一种功能化嵌段共聚物，由权利要求If 15任意一项所述的制备方法制得的功能化聚(Y -炔丙基-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸嵌段共聚物。
全文摘要
本发明提供了一种具有聚(γ-炔丙基-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸嵌段共聚物，具有式(I)所示结构。本发明以含伯氨基的小分子为引发剂，通过γ-炔丙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐和氨基酸-N-内羧酸酐的逐步开环反应得到聚(γ-炔丙基-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸嵌段共聚物。所得的嵌段共聚物侧链为易修饰的炔丙基，具有较高的反应活性，有利于其键合叠氮化的具有生物活性或环境响应性的功能化小分子，而且键合过程不会引起聚氨基酸主链的断裂，也不受功能化小分子分子量和空间位阻的影响。本发明得到的嵌段共聚物经功能化后生物相容性好，利于其在靶向药物传输、组织工程和蛋白分离与检测等领域的应用。
文档编号A61K47/34GK102936337SQ20121042452
公开日2013年2月20日 申请日期2012年10月30日 优先权日2012年10月30日
发明者庄秀丽, 丁建勋, 陈学思 申请人:中国科学院长春应用化学研究所