专利名称：一种罗氟司特片及其制备方法和检测方法
技术领域：
本发明涉及一种罗氟司特片及其制备方法和检测方法，属于西药技术领域。
背景技术：
慢性阻塞性肺病(chronicobstructive pulmonary diseases 简称 C0PD)是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病，气流受限不完全可逆、呈进行性发展，与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有夫。COPD主要累及肺脏，但也可引起全身(或称肺外)的不良效应。慢性阻塞性肺病还常与心力衰竭和代谢综合征等密切相关，这些慢性共患疾病的存在可能会进ー步加重慢性阻塞性肺病的临床表现。作为ー种气道和肺部的慢性炎症性疾病，慢性阻塞性肺病已成为全球常见疾病和致人死亡的主要病因之
o·罗氟司特为磷酸ニ酯酶4抑制剂，用于辅助支气管扩张剂维持治疗成人与慢性支气管炎相关且有频繁病症恶化史的重度COPD患者，以降低COPD恶化的风险。罗氟司特的作用机制为通过抑制肺部细胞内的PDE4，防止CAMP水解，从而阻断炎症反应信号传递，减少炎症介质的释放，进而抑制如COPD和哮喘等呼吸道疾病对肺组织造成的损伤，起到抗炎作用。罗氟司特原研药是由Nycomed公司开发、以期用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病的ー个新型ロ服药物，2010年7月已在欧盟获准用于辅助支气管扩张剂维持治疗重度慢性阻塞性肺病(COPD)患者，在欧盟国家，其商品名为Daxas ;2011年2月28日，美国FDA批准其用于降低伴慢性支气管炎和有急性加重史的严重CCffD患者的症状恶化风险，在美国的商品名为Daliresp ;原研药上市的剂型为片剂,规格为500 y g,推荐用法用量为姆天一次,姆次一片(500ii g)。申请号为“201210261940. 7”的专利申请公开了一种罗氟司特片制剂及其制备方法，其由罗氟司特、乳糖、淀粉、聚维酮K90组成。由于PVP K90粘度偏大，配制溶液时结团不易分散，需要一定时间溶解，使用PVP K90制得片剂溶出速度偏慢，流动性和可压性偏差；在聚维酮作为粘合剂的情况下，使用淀粉溶出速度偏慢，也会影响流动性和可压性。此外，目前对罗氟司特制剂还没有一套严格可靠的质量检测标准。如果没有严格的质量标准，得到的产品不能确保其质量，结果必将影响该药物的临床疗效；所以为提高罗氟司特制剂的治疗作用，确保用药的安全、有效及产品质量的稳定，制定一个严格可靠的质量标准成为保证药品质量的基本要求。随着现代仪器分析技术的发展，高效液相色谱法等分析方法在药品的质量控制中得到了越来越广泛的应用。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种罗氟司特片及其制备方法和检测方法。本发明针对现有技术的不足，对罗氟司特片的处方、制备エ艺均进行了优化，使其对治疗COPD等疾病的疗效更为显著，并建立了系统的、完整的、有效的成分鉴别和含量測定方法，可有效控制该药品的质量，从而确保其临床疗效。本发明的技术方案一种罗氟司特片，每片制剂是以罗氟司特0.5mg为原料药，カロ入适量填充剂、粘合剂和润滑剂，并以丙酮、こ醇、纯化水作为溶剂制成的；所述填充剂是指乳糖、预胶化淀粉，乳糖、预胶化淀粉分别占填充剂重量的50% 70%、30% 50% ;所述粘合剂是指聚维酮K30， 聚维酮K30占溶液浓度的5% 10% ;所述润滑剂是指硬脂酸镁，硬脂酸镁为0. 5 2. 6mg。优选的罗氟司特片，姆片制剂是以0. 5mg罗氟司特为原料药,加入138.5mg乳糖、IOOmg预胶化淀粉、20mg聚维酮K30、lmg硬脂酸镁,并以丙酮、こ醇、纯化水作为溶剂制成的。前述罗氟司特片的制备方法包括以下步骤SI，乳糖、预胶化淀粉过60目筛，并加入多功能包衣造粒机中；将罗氟司特与丙酮、こ醇、纯化水搅拌均匀，再加入聚维酮K30，制成罗氟司特溶液；S2，利用流化床喷雾造粒设备对罗氟司特溶液、乳糖、预胶化淀粉进行制粒，干燥，整粒；S3，加入过100目筛后的硬脂酸镁混合均匀；S4，压片、包衣之后即得。具体的制备エ艺包括以下步骤I、原辅料预处理乳糖、预胶化淀粉过60目筛，将以上辅料按3等份称量，备3锅投料，每锅10000片，并转移到制粒间。2、粘合剂的配制2. I取洁净的5000mL不锈钢桶，并安装搅拌器，用250mL量筒量取200mL丙酮置不锈钢桶中。2. 2精密称量罗氟司特5. OOOg用边搅拌边加入到2. I项的丙酮中，使溶液澄清。2. 3在搅拌状态下将こ醇2000mL加入2. 2项的溶液中，继续搅拌，再加入1300mL纯化水，继续搅拌均匀。2. 4称取200g聚维酮K30，在搅拌状态下加入2. 3项的溶液中，继续搅拌使溶液澄清，制成罗氟司特溶液。3、将乳糖、预胶化淀粉加入多功能包衣造粒机中，启动压缩空气机，压カ达到0. 8MPa后，开启多功能包衣造粒机使物料沸腾混合3min ;风机流量设定35 120m3/h，进风温度设定75± 10°C，控制物料温度45± 10°C，监测出风温度30± 10°C。4、喷雾制粒雾化压力0. 2±0. 02MPa，蠕动泵转速6. 0±2rpm，流速约8±2mL/min,风机流量设定35 120m3/h，进风温度设定75± 10°C，控制物料温度45± 10°C，监测出风温度30±10°C ;每5min记录一次；喷雾造粒结束前，用纯化水将管路内罗氟司特溶液压入喷枪造粒，直到纯化水喷出。5、干燥控制进风温度75± 10°C，物料温度45± 10°C，水分控制彡3. 0% ;记录测定结果；干燥时间约20 25min ；20min取样后停止加热，降温等候測定结果；根据结果决定是否出料；在干燥过程中如果物料温度超过55°C停止加热，应立即报告负责人。6、整粒高速整粒机，筛网I. 0mm，转速度700 1800rpm或10 25Hz，先过20目筛，不能通过的颗粒整粒后过20目筛，全部通过20目，控制通过60目筛的颗粒30% 70%。
7、混合7. I总混外加物料预处理将硬脂酸镁过100目筛；7. 2将罗氟司特颗粒加入到SYH-50混合器中(转速IOrpm或15Hz)混合IOmin ；7. 3加入硬脂酸镁混合IOmin ；7. 4颗粒含量为标示量的95. 0 105. 0%。其中，制备方法的优选エ艺參数为(I)制粒エ艺參数风机流量35 120m3/h，蠕动泵转速6±2rpm，雾化压力0. 2±0. 02MPa，进风温度 75±10°C，物料温度 45±10°C ； (2)干燥エ艺參数风机流量35 120m3/h，进风温度75±10°C，物料温度45±10°C，干燥时间 20 25min ；(3)整粒エ艺參数筛网I. 0mm，700 1800rpm或(10 25Hz)，先过20目筛，不能通过的颗粒整粒后过20目筛，全部通过20目，控制< 60目颗粒30% 70% ；(4)混合エ艺參数转速IOrpm或者15Hz,颗粒混合IOmin后，加入润滑剂混合IOmin ；(5)压片エ艺參数理论片重260mg/片，上冲圆形9. Omm,中模圆形9. Omm,下冲圆形9. Omm,直径范围9.0±0. 3mm,压片压力(厚度设定)dl. 8 2. 0,片厚4. 0±0. 5mm,压片机转速20 30rpm，素片硬度40 IlON ;(6)包衣エ艺參数进风温度65 80°C，片床温度35 42°C，流速I. 5mL/min，包衣增重I. 0% 2. 0%。前述罗氟司特片的检测方法包括性状、鉴别、检查和含量测定项目；其中鉴别是对制剂中的罗氟司特进行鉴别；检查是分别对本制剂进行有关物质、有机残留溶剂、溶出度、含量均匀度和微生物限度进行检查；含量測定是对罗氟司特含量采用高效液相色谱法进行測定。具体含量测定方法为设备HPLC紫外检测器；试剂こ臆HPLC grade,高纯水HPLC grade,磷酸ニ氢钾AR grade,憐酸AR grade,氢氧化钾AR grade ；对照品罗氟司特工作对照品；色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以用磷酸调节pH值至3.0的
0.03mol/L磷酸ニ氢钾溶液こ腈=40 60为流动相，检测波长为220nm，流速为lmL/min，柱温为30°C，进样量为20iiL ;对照品溶液的制备精密称取罗氟司特对照品20mg，置IOOmL容量瓶中，加50%こ腈溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5mL置IOOmL容量瓶中，加50%こ腈溶解并稀释至刻度，摇匀，平行配制2份，作为对照品溶液和控制溶液。样品溶液的制备取罗氟司特片适量研细，精密称取相当于罗氟司特0. 5mg的粉末，置50mL的量瓶中，用50%こ腈超声溶解，再加50%こ腈稀释至刻度，用滤膜过滤，取续滤液为样品溶液。系统适用性实验先进对照品溶液5针，再进控制溶液I针。记录色谱图，以5针的对照品溶液的平均值为对照品，I针控制溶液为样品，计算对照品回收率；可接受标准理论板数按罗氟司特峰计不低于2000;两份对照品的回收率在98. 0% 102. 0%之间；5份罗氟司特峰保留时间的相对偏差不大于2. 0% ;罗氟司特峰与相邻杂质峰的分离度应大于I. 5 ；实验过程系统适用性合格后，每个样品溶液平行进I针，记录色谱图，按外标法以峰面积计算；计算公式如下
权利要求
1.一种罗氟司特片，其特征在于是以0. 5mg罗氟司特为原料药，加入100 150mg乳糖、80 120mg预胶化淀粉、10 30mg聚维酮K30和0. 5 2. 6mg硬脂酸镁，并以丙酮、こ醇、纯化水作为溶剂制成的。
2.根据权利要求I所述的罗氟司特片，其特征在于是以0.5mg罗氟司特为原料药，カロ入138. 5mg乳糖、IOOmg预胶化淀粉、20mg聚维酮K30、lmg硬脂酸镁,并以丙酮、こ醇、纯化水作为溶剂制成的。
3.如权利要求1-2中任一项所述的罗氟司特片的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤 SI，乳糖、预胶化淀粉过60目筛，并加入多功能包衣造粒机中；将罗氟司特与丙酮、こ醇、纯化水搅拌均匀，再加入聚维酮K30，制成罗氟司特溶液； S2，利用流化床喷雾造粒设备对罗氟司特溶液、乳糖、预胶化淀粉进行制粒，干燥，整粒; S3，加入过100目筛后的硬脂酸镁混合均匀； S4，压片、包衣之后即得。
4.根据权利要求3所述的罗氟司特片的制备方法，其特征在于 (1)制粒エ艺參数风机流量35 120m3/h，蠕动泵转速6±2rpm，雾化压力0.2±0. 02MPa，进风温度 75±10°C，物料温度 45±10°C ； (2)干燥エ艺參数风机流量35 120m3/h，进风温度75±10°C，物料温度45±10°C，干燥时间20 25min ； (3)整粒エ艺參数筛网1.0_，700 1800rpm或10 25Hz，先过20目筛，不能通过的颗粒整粒后过20目筛，上述全部通过20目筛的颗粒再过60目筛，通过率为30% 70%; (4)混合エ艺參数转速IOrpm或者15Hz,颗粒混合IOmin后,加入润滑剂混合IOmin； (5)压片エ艺參数理论片重260mg/片，上冲圆形Omm,中模圆形9.Omm,下冲圆形￠9. 0_，直径范围为9. 0±0. 3_，压片压力dl. 8 2. 0，片厚4. 0±0. 5_，压片机转速20 30rpm，素片硬度40 IION ; (6)包衣エ艺參数进风温度为65 80°C，片床温度为35 42°C，流速为I.5mL/min,包衣增重为I. 0% 2. 0%。
5.如权利要求1-2中任一项所述的罗氟司特片的检测方法，其特征在于所述检测方法包括性状、鉴别、检查和含量测定项目；其中鉴别是对制剂中的罗氟司特进行鉴别；检查是分别对本制剂进行有关物质、有机残留溶剂、溶出度、含量均匀度和微生物限度进行检查；含量測定是对罗氟司特含量采用高效液相色谱法进行測定。
6.根据权利要求5所述的罗氟司特片的检测方法，其特征在于，具体含量測定方法为 设备HPLC紫外检测器； 色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以用磷酸调节PH值至3. 0的0. 03mol/L磷酸ニ氢钾溶液こ腈=40 60为流动相，检测波长为220nm,流速为lmL/min,柱温为30°C，进样量为20iiL; 对照品溶液的制备精密称取罗氟司特对照品20mg，置IOOmL容量瓶中，加50%こ腈溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5mL置IOOmL容量瓶中，加50%こ腈溶解并稀释至刻度，摇匀，平行配制2份，作为对照品溶液和控制溶液；样品溶液的制备取罗氟司特片适量研细，精密称取相当于罗氟司特0. 5mg的粉末置50mL的量瓶中，用50%こ腈超声溶解，再加50%こ腈稀释至刻度，用滤膜过滤，取续滤液为样品溶液； 系统适用性实验先进对照品溶液5针，再进控制溶液I针，记录色谱图，以5针的对照品溶液的平均值为对照品，I针控制溶液为样品，计算对照品回收率； 可接受标准理论板数按罗氟司特峰计不低于2000 ;两份对照品的回收率在98. 0% 102. 0%之间；5份罗氟司特峰保留时间的相对偏差不大于2. 0% ;罗氟司特峰与相邻杂质峰的分离度应大于I. 5 ； 实验过程系统适用性合格后，每个样品溶液平行进I针，记录色谱图，按外标法以峰面积计算；计算公式如下
7.根据权利要求6所述的罗氟司特片的检测方法，其特征在于具体检查方法为 (I)有关物质 仪器HPLC紫外检测器；色谱条件色谱柱为 AlltimaTM，C18，250 X 4. 6mm, 5 y m，以 pH 3. 5 的 0. 02M KH2PO4 CH3CN=42 58为流动相，柱温为30° C，检测波长为254nm，流速为I. OmL/min,进样体积为20iiL，运行时间为30min，数据采集为30min ； 对照品溶液的制备精密称取罗氟司特工作对照品、罗氟司特杂质对照品A、杂质对照品B、杂质对照品D各5mg、杂质对照品C 2mg于同一 IOOmL容量瓶中，用こ腈溶解并稀释到刻度，摇匀，过滤，得对照贮备液；吸取5. OmL对照贮备液于IOOmL容量瓶中，用こ腈溶解并稀释到刻度，摇匀，过滤； 系统适用性溶液同对照品溶液； 样品溶液的制备取本制剂30片，称总重，计算平均片重；碾碎，称取相当于罗氟司特5mg的适量粉末于25mL容量瓶中，用移液管准确加入こ腈10. OmL,盖上塞子，超声lOmin，不时振摇，取出静置，取上层液，0. 45微米微孔滤膜过滤，弃去初滤液lmL，收集续滤液即得，样品溶液浓度为0. 5mg/mL ； 实验过程进样品溶剂こ腈至系统稳定后，进样系统适用性溶液，使所得峰面积RSD不得超过5. 0%，取以上对照溶液10 ii L注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰高为满量程的20%，再取供试品溶液IOy L，注入液相色谱仪； 可接受标准罗氟司特峰拖尾因子不得超过2. 0 ;罗氟司特峰柱效不低于5000 ;罗氟司特峰与杂质C分离度不低于I. 5 ； 计算通过外标法进行计算； (a)已知杂质,用已知杂质对照峰面积计算
8.根据权利要求6或7所述的罗氟司特片的检测方法，其特征在于，对罗氟司特的具体鉴别方法为在含量测定项下记录的色谱图中，样品溶液主峰的保留时间与对照品溶液主峰的保留时间一致。
9.根据权利要求8所述的罗氟司特片的检测方法，其特征在于，所述的检测方法包括 (一)性状本制剂为薄膜衣片，除去包衣后显白色至类白色； (ニ)含量測定 设备HPLC紫外检测器； 色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以用磷酸调节PH值至3. O的0. 03mol/L磷酸ニ氢钾溶液こ腈=40 60为流动相，检测波长为220nm,流速为lmL/min,柱温为30°C，进样量为20iiL ; 对照品溶液的制备精密称取罗氟司特对照品20mg，置IOOmL容量瓶中，加50%こ腈溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5mL置IOOmL容量瓶中，加50%こ腈溶解并稀释至刻度，摇匀，平行配制2份，作为对照品溶液和控制溶液； 样品溶液的制备取罗氟司特片适量研细，精密称取相当于罗氟司特0. 5mg的粉末，置50mL的量瓶中，用50%こ腈超声溶解，再加50%こ腈稀释至刻度，用滤膜过滤，取续滤液为样品溶液； 系统适用性实验先进对照品溶液5针，再进控制溶液I针，记录色谱图，以5针的对照品溶液的平均值为对照品，I针控制溶液为样品，计算对照品回收率； 可接受标准理论板数按罗氟司特峰计不低于2000 ;两份对照品的回收率在98. 0% .102. 0%之间；5份罗氟司特峰保留时间的相对偏差不大于2. 0% ;罗氟司特峰与相邻杂质峰的分离度应大于I. 5 ； 实验过程系统适用性合格后，每个样品溶液平行进I针，记录色谱图，按外标法以峰面积计算；计算公式如下
全文摘要
本发明提供了一种罗氟司特片及其制备方法和检测方法，是以0.5mg罗氟司特为原料药，加入100～150mg乳糖、80～120mg预胶化淀粉、10～30mg聚维酮K30和0.5～2.6mg硬脂酸镁，并以丙酮、乙醇、纯化水作为溶剂制成的。本发明针对现有技术的不足，对罗氟司特片的处方、制备工艺均进行了优化，使其对治疗COPD等疾病的疗效更为显著，并建立了系统的、完整的、有效的成分鉴别和含量测定方法，可有效控制该药品的质量，从而确保其临床疗效。
文档编号A61K31/44GK102949370SQ201210492939
公开日2013年3月6日 申请日期2012年11月27日 优先权日2012年11月27日
发明者张观福 申请人:贵州信邦制药股份有限公司