专利名称：含二氟甲基的金雀花碱衍生物及制备方法和抗癌作用研究的制作方法
技术领域：
本发明涉及金雀花碱衍生物及制备方法和抗癌作用研究。
背景技术：
金雀花碱是一类具有a-吡啶酮的三环结构的生物碱，大多分布于豆科、小檗科植物中。临床上金雀花碱可用于肌肉或静脉注射，抢救因手术和各种创伤引起的反射性呼吸暂停、休克及新生儿窒息等。近期的一些研究表明，该类生物碱还具有抗心率失常、抗感染等多方面的生物活性。其中卤代的金雀花碱与烟碱乙酰胆碱受体亲和力较强，在中枢神经方面表现出较强的生物活性；硫代的金雀花碱对烟碱乙酰胆碱受体中枢神经的a 4 3 2位点有较强的选择性。
发明内容
本发明目的是提供一种含二氟甲基的金雀花碱衍生物及制备方法和抗癌作用研究。主要解决目前金雀花碱衍生物较少的技术问题。本发明金雀花碱衍生物具有式I或式II的结构
权利要求
1.含二氟甲基的金雀花碱衍生物，其特征具有下述结构通式
2.根据权利要求I所述的含二氟甲基的金雀花碱衍生物，其特征是 a.1-8个碳原子的直链、支链或环烷基是指甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、正己基、正庚基、正辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基中的一种； b.烷基上的杂原子是指O、N、S或F中的一种； c.芳香环或杂环是指苯环、吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、苯并噻唑或吲哚中的一种； d.取代的芳香环或杂环的取代基是指-F、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3) 2、-NH2, -CF3> -OCF3 > -OCH3 > -0CH2CH3、-OCH2CH2CH3^ -OCH(CH3)2 或-OCH2CH2CH2CH3 中的一种。
3.根据权利要求2所述的含二氟甲基的金雀花碱衍生物，其特征是所述化合物具有下列结构之一
4.权利要求I所述的含二氟甲基的金雀花碱衍生物的制备方法，其特征是采取下述两条合成路线之一 路线I :
5.权利要求3所述化合物I的制备方法，其特征是以金雀花碱为原料在碱性条件下用叔丁氧羰基保护氨基得到化合物9，然后与N-溴代丁二酰亚胺反应得到化合物10，再在异丙基格氏试剂的作用下与二甲基甲酰胺反应引入醛基得化合物11，化合物11与二乙胺基三氟化硫反应引入二氟甲基得化合物12，脱去叔丁氧羰基保护得化合物13，然后化合物13与2-噻吩甲酸进行酸胺缩和得到化合物1，反应式如下
6.权利要求3所述化合物2的制备方法，其特征是化合物13与N，N-二甲基甘氨酸进行酸胺缩合得化合物2，反应式如下
7.权利要求3所述化合物3的制备方法，其特征是化合物13与2-羟基-4-甲氧基苯甲醛进行还原胺化反应得化合物3，反应式如下
8.权利要求3所述化合物4的制备方法，其特征是化合物13与4-三氟甲基苯甲醛进行还原胺化反应得化合物4，反应式如下
9.权利要求3所述化合物5的制备方法，其特征是以金雀花碱为原料在碱性条件下用叔丁氧羰基保护氨基得到化合物9，然后与N-溴代丁二酰亚胺反应得到化合物14，再在异丙基格氏试剂的作用下与二甲基甲酰胺反应引入醛基得化合物15，化合物15与二乙胺基三氟化硫反应引入二氟甲基得化合物16，脱去叔丁氧羰基保护得化合物17，然后化合物17与环戊乙酸进行酸胺缩和得到化合物5，反应式如下
10.权利要求3所述化合物6的制备方法，其特征是化合物17与吲哚-6-甲酸进行酸胺缩和得到化合物6，反应式如下
11.权利要求3所述化合物7的制备方法，其特征是化合物17与2-吡咯甲醛进行还原胺化反应得化合物7，反应式如下
12.权利要求3所述化合物8的制备方法，其特征是化合物17与对异丙基苯甲醛进行还原胺化反应得化合物8,反应式如下
全文摘要
本发明涉及含二氟甲基的金雀花碱衍生物的制备方法及抗癌作用研究，主要解决目前金雀花碱衍生物较少的技术问题。该类化合物具有的结构通式如I和II所示:其中，R1=O或H；R2，R3均选自1-8个碳原子的直链、支链或环烷基；或烷基上连有杂原子、芳香环或杂环的取代基；或取代的芳香环或杂环。
文档编号A61P35/00GK102952134SQ201210514949
公开日2013年3月6日 申请日期2012年12月5日 优先权日2012年12月5日
发明者王静, 雷灿, 吕虎强, 薛松林, 梅子厚, 姜向华, 柏雪晴, 杨晓光, 肖志勇, 肖贻崧, 吴向阳, 贺海鹰, 陈曙辉 申请人:上海药明康德新药开发有限公司, 天津药明康德新药开发有限公司, 武汉药明康德新药开发有限公司, 无锡药明康德新药开发有限公司, 上海合全药业股份有限公司, 上海合全药物研发有限公司