专利名称：采用助溶消泡溶剂制备丹参酮iia磺酸钠制剂的方法
技术领域：
本发明涉及丹参酮IIA磺酸钠注射剂制备方法，具体涉及一种使用溶剂制备丹参酮IIA磺酸钠注射剂的方法。
背景技术：
丹参酮IIA磺酸钠为临床常用必备药品，它能增加冠脉血流量，改善缺血区心肌的侧支循环及局部供血，改善缺氧心肌的代谢紊乱，提高心肌耐缺氧能力，抑制血小板聚集及抗血栓形成，缩小实验动物缺血心肌梗死面积，在一定剂量下亦能增强心肌收缩力。临床用于治疗冠心病心绞痛和心肌梗塞、脑动脉和视网膜动脉及外周静脉血栓形成、白塞氏综合征、结节性红斑。
目前丹参酮IIA磺酸钠在中国市场上的剂型只有小水针剂，其质量标准已载入中国国家药品标准(产品标准号ws-10001- (HD-1014) -2002，以下简称“标准-1014”)，其相应的原料药的质量标准也已载入中国国家药品标准(产品标准号WS-10001- (HD-0923) -2002，以下简称“标准-0923”)。申请人:在对丹参酮IIA磺酸钠注射液小水针剂研究中发现，随机购买的药品(商品名诺某康，生产厂家某生化药业有限公司，规格为2ml :10mg，批号091112和110405)用原标准中UV法测定包括鉴别、含量等指标全部合格；但改用专属性更高的高效液相色谱法检测，含量只有85%左右，在效期内有关物质均超过15%，存在质量、安全隐患。由于丹参酮IIA磺酸钠固体相对稳定，水溶液长时间受光照、振摇的影响容易脱磺酸基而分解成丹参酮IIA，丹参酮IIA为脂溶性成分，故而使丹参酮IIA磺酸钠水溶液稳定性差，易变浑浊。采用丹参酮IIA磺酸钠制成的注射液和丹参酮IIA磺酸钠水溶液一样稳定性差，制剂长时间放置容易出现浑浊，导致制剂无法在临床正常使用，给厂家带来极大损失。在已公开的文献和技术中，丹参酮IIA磺酸钠冻干粉针剂的制备处方主要为
a)刘歆的“丹参酮IIA磺酸钠冻干粉针及其制备方法”(申请号200510064376.X):丹参酮IIA磺酸钠、药用辅料(甘露醇、山梨醇、氯化钠、乳糖、右旋糖酐)、抗氧剂(抗坏血酸、亚硫酸氢钠、半胱氨酸盐酸盐或其混合物)、注射用水；
b)肖广常、张颖的“一种注射用丹参酮IIA磺酸钠粉针剂”(申请号200410024042. 5)丹参酮IIA磺酸钠0. 125%-100%，赋形剂0-99. 875%。赋形剂(甘露醇、乳糖、甘氨酸、山梨醇、低分子右旋糖酐、葡萄糖、蔗糖、水解凝胶、环糊精、环糊精衍生物中的一种或几种);
申请人:在制备无菌冻干粉针剂型时发现，按上述处方，原料药搅拌溶解时容易产生大量固体粉末与气泡共聚物，导致溶解缓慢；丹参酮IIA磺酸钠本身结构决定其具有表面活性剂的性质，其本身晶体性状类似胶体有溶胀性，所以原料药搅拌溶解时，容易产生大量固体粉末与气泡的共聚物，导致溶解缓慢，在灌装时因液体喷射产生大量气泡，灌装过程难以顺利进行，冻干过程中液体内大量气泡难以消除，导致冻干制剂外观不平整等现象，导致无法工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种丹参酮IIA磺酸钠注射剂制备过程中使用溶剂的方法。该溶剂具有消泡剂、潜溶剂、冻干晶形改进剂等多种功能，并且最终产品中几乎无残留，可有效解决丹参酮IIA磺酸钠冻干制剂中的问题，适应工业化生产需要。本发明提供的技术方案如下丹参酮IIA磺酸钠注射剂生产主要包括如下步骤
a)量取处方量消泡溶剂及称取处方量80%注射用水至配料罐中，搅拌溶解，加入丹参酮IIA磺酸钠，搅拌至溶解完全 ；
b)加入处方量的甘露醇，搅拌使完全溶解，加注射用水至处方量；
c)加入活性炭搅拌，钛滤棒脱炭，盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH，用0.22 ii m微孔滤膜滤过；
d)灌装至抗生素瓶中，冷冻干燥，即得。本发明中，在丹参酮IIA磺酸钠溶解之前加入的溶剂是本发明的关键，可以是由多种挥发性醇类混合配比而成，也可以单独使用某种醇类。选用的醇类包括乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇。可选比例叔丁醇:乙醇(50-90%) :(10%-50%))，叔丁醇异丙醇(50%-98%)(1%-5%))，优选叔丁醇:乙醇(50-90%) (10%-50%))。本发明的优点在于使用的醇类溶剂的主要优势包括能与水混溶、挥发性强、毒性低，可在混合液中充当潜溶剂、消泡剂并在冻结过程中可改变水的结晶状态，形成针状结晶，利于水的升华，从而加快冷冻干燥过程中的传导，提高升华速率，且在最终产品中几乎没有残留。本发明同时还筛选了混合消泡剂的使用量，其使用量为0. 1% 30%，其中优选1% 10%为最佳配比。
图1是采用0. 5%的不同混合溶剂时所得到的消泡时间图。图2是采用1%的不同混合溶剂时所得到的消泡时间图。图3是采用2%的不同混合溶剂时所得到的消泡时间图。图4是采用3%的不同混合溶剂时所得到的消泡时间图。
具体实施例方式实施例一提供一种采用溶剂制备丹参酮IIA磺酸钠注射剂的方法，量取叔丁醇异丙醇为95:5的混合溶剂50ml及量取4L注射用水(室温)至配料罐中，搅拌溶解10分钟，在避光条件下加入丹参酮II A磺酸钠20g，搅拌至溶解完全；
加入甘露醇250g，搅拌使完全溶解，加注射用水至5L ；
加入药液体积0. 05% (W/V)的活性炭搅拌15min，钛滤棒脱炭；
用0. 05mol/L盐酸溶液或0. 05mol/L氢氧化钠溶液调节pH使其在5. 0飞.5范围之间，在此范围内不需调节；
检测中间体，检测合格后,用0. 22 ii m微孔滤膜滤过；
灌装至抗生素瓶中；
将样品置于冷冻干燥机中，预冻、升华、保温、干燥，进行箱体压塞、放气、出箱，出箱的产品送至轧盖间轧盖；
目检、包装、质检、入库。实施例二 提供一种采用溶剂制备丹参酮IIA磺酸钠注射剂的方法，量取叔丁醇乙醇为70 30的混合溶剂50ml及量取8L注射用水(室温)至配料罐中，搅拌溶解10分钟，在避光条件下加入丹参酮II A磺酸钠40g，搅拌至溶解完全；
加入甘露醇500g，搅拌使完全溶解，加注射用水至IOL ；
加入药液体积0. 05% (W/V)的活性炭搅拌15min，钛滤棒脱炭； 用0. 05mol/L盐酸溶液或0. 05mol/L氢氧化钠溶液调节pH使其在5. 0飞.5范围之间； 检测中间体，检测合格后，用0. 22iim微孔滤膜滤过；
灌装至抗生素瓶中；
将样品置于冷冻干燥机中，预冻、升华、保温、干燥，进行箱体压塞、放气、出箱，出箱的产品送至轧盖间轧盖；
目检、包装、质检、入库。实施例三提供一种采用溶剂制备丹参酮IIA磺酸钠注射剂的方法，包括如下步骤
量取单一叔丁醇溶剂40-50ml及量取8L注射用水(室温状态)至配料罐中，搅拌溶解10分钟，在避光条件下加入丹参酮II A磺酸钠40g，搅拌至溶解完全；
加入甘露醇500g，搅拌使完全溶解，加注射用水至IOL ；
加入药液体积0. 05% (W/V)的活性炭搅拌15min，钛滤棒脱炭；
用0. 05mol/L盐酸溶液或0. 05mol/L氢氧化钠溶液调节pH使其在5. 0飞.5范围之间； 检测中间体，检测合格后，用0. 22iim微孔滤膜滤过；
灌装至抗生素瓶中；
将样品置于冷冻干燥机中，预冻、升华、保温、干燥，进行箱体压塞、放气、出箱，出箱的产品送至轧盖间轧盖；
目检、包装、质检、入库。在上述采用溶剂制备丹参酮IIA磺酸钠注射剂的方法中，将样品置于冷冻干燥机中进行干燥包括如下具体步骤打开冻干机控制柜的电源，开启制冷压缩机，产品自室温降至_40°C，待产品温度冻至_40±5°C，预冻保温约6-8小时；打开电加热对制品缓慢升温升华干燥，升温速率为品温在0°C以前平均每小时升温彡2. (TC，品温在(T30°C之间每小时平均升温彡8. (TC，升温时每15分钟观察一次产品剂型，箱体真空达到60Pa以上要完全停止升温；当品温达到30±5°C保温6-10小时；品温及箱体真空度各指标趋于稳定时，进行箱体压塞、放气、出箱。图1-图4是采用不同混合溶剂时所得到的消泡时间对比图，取0. 4mg/ml丹参酮II A磺酸钠水溶液10ml，置25ml纳氏比色管中，加下图示中标识的溶剂若干(例1%表示加A 0.1ml消泡剂)，用旋窝震荡仪震荡2分钟，放置在试管架120分钟，取液体面与泡最高处的距离作为泡量，得到图示结果。下表提供了本发明混合溶剂原料完全溶解时间及灌装后气泡完全消除时间对比情况
权利要求
1.一种采用助溶消泡溶剂制备丹参酮IIA磺酸钠制剂的方法，其特征在于包括如下步骤 a)量取处方量助溶消泡溶剂及称取处方量80%注射用水至配料罐中，搅拌溶解，加入丹参酮IIA磺酸钠，搅拌至溶解完全； b)加入处方量的甘露醇，搅拌使完全溶解，加注射用水至处方量； c)加入活性炭搅拌，钛滤棒脱炭，盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH，用0.22 ii m微孔滤膜滤过； d)灌装至抗生素瓶中，冷冻干燥，制得成品。
2.根据权利要求1所述的采用溶剂制备丹参酮IIA磺酸钠注射剂的方法，其特征在于所述溶剂由乙醇和叔丁醇混合制成，两者的混合比例叔丁醇乙醇为(50-90%)(0%-50%)。
3.根据权利要求1所述的采用溶剂制备丹参酮IIA磺酸钠注射剂的方法，其特征在于所述溶剂由异丙醇和叔丁醇混合制成，两者的混合比例叔丁醇异丙醇为(50%-98%)(0%-5%)。
4.根据权利要求2或3所述的采用溶剂制备丹参酮IIA磺酸钠注射剂的方法，其特征在于所述消泡溶剂的使用量为总体投料体积的0. 1% 30%。
5.根据权利要求4所述的采用溶剂制备丹参酮IIA磺酸钠注射剂的方法，其特征在于所述混合消泡剂的使用量为1% 10%。
6.根据权利要求3所述的采用溶剂制备丹参酮IIA磺酸钠注射剂的方法，其特征在于量取叔丁醇异丙醇为95:5的混合溶剂50ml及量取4L注射用水(室温)至配料罐中，搅拌溶解10分钟，在避光条件下加入丹参酮II A磺酸钠20g，搅拌至溶解完全；加入甘露醇250g，搅拌使完全溶解，加注射用水至5L ;加入药液体积0. 05% (W/V)的活性炭搅拌15min，钛滤棒脱炭；用0. 05mol/L盐酸溶液或0. 05mol/L氢氧化钠溶液调节pH使其在5. (T6. 5范围之间，在此范围内不需调节；检测中间体，检测合格后，用0. 22 微孔滤膜滤过； 灌装至抗生素瓶中；将样品置于冷冻干燥机中，预冻、升华、保温、干燥，进行箱体压塞、放气、出箱，出箱的产品送至轧盖间轧盖；目检、包装、质检、入库。
7.根据权利要求2所述的采用溶剂制备丹参酮IIA磺酸钠注射剂的方法，其特征在于量取叔丁醇乙醇为70 30的混合溶剂50ml及量取8L注射用水(室温)至配料罐中，搅拌溶解10分钟，在避光条件下加入丹参酮II A磺酸钠40g，搅拌至溶解完全；加入甘露醇500g，搅拌使完全溶解，加注射用水至IOL ;加入药液体积0. 05%(W/V)的活性炭搅拌15min，钛滤棒脱炭；用0. 05mol/L盐酸溶液或0. 05mol/L氢氧化钠溶液调节pH使其在5. (T6. 5范围之间；检测中间体，检测合格后，用0.22pm微孔滤膜滤过；灌装至抗生素瓶中；将样品置于冷冻干燥机中，预冻、升华、保温、干燥，进行箱体压塞、放气、出箱，出箱的产品送至轧盖间轧盖；目检、包装、质检、入库。
8.一种采用溶剂制备丹参酮IIA磺酸钠注射剂的方法，其特征在于包括如下步骤 量取叔丁醇溶剂40-50ml及量取8L注射用水(室温)至配料罐中，搅拌溶解10分钟，在避光条件下加入丹参酮II A磺酸钠40g,搅拌至溶解完全；加入甘露醇500g,搅拌使完全溶解，加注射用水至IOL ; 加入药液体积0. 05% (W/V)的活性炭搅拌15min，钛滤棒脱炭；用0. 05mol/L盐酸溶液或O. 05mol/L氢氧化钠溶液调节pH使其在5. (Γ6. 5范围之间；检测中间体，检测合格后，用O.22 μ m微孔滤膜滤过；灌装至抗生素瓶中；将样品置于冷冻干燥机中，预冻、升华、保温、 干燥，进行箱体压塞、放气、出箱，出箱的产品送至轧盖间轧盖；根据权利要求6或7或8所述采用溶剂制备丹参酮IIA磺酸钠注射剂的方法，其特征在于在所述将样品置于冷冻干燥机中包括如下步骤打开冻干机控制柜的电源，开启制冷压缩机，产品自室温降至-40°C，待产品温度冻至-40 ± 5°C，预冻保温约6-8小时；打开电加热对制品缓慢升温升华干燥，升温速率为品温在0°C以前平均每小时升温< 2. (TC，品温在(T30°C之间每小时平均升温< 8. (TC，升温时每15分钟观察一次产品剂型，箱体真空达到60Pa以上要完全停止升温；当品温达到30±5°C保温6-10小时；品温及箱体真空度各指标趋于稳定时，进行箱体压塞、放气、出箱。
全文摘要
本发明公开了一种采用助溶消泡溶剂制备丹参酮IIA磺酸钠制剂的方法，包括如下步骤量取处方量助溶消泡溶剂及称取处方量80%注射用水至配料罐中，搅拌溶解，加入丹参酮IIA磺酸钠，搅拌至溶解完全；加入处方量的甘露醇，搅拌使完全溶解，加注射用水至处方量；加入活性炭搅拌，钛滤棒脱炭,盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH，用0.22μm微孔滤膜滤过；灌装至抗生素瓶中，冷冻干燥，制得成品。采用的醇类溶剂的主要优势包括能与水混溶、挥发性强、毒性低，可在混合液中充当潜溶剂、消泡剂并在冻结过程中可改变水的结晶状态，形成针状结晶，利于水的升华，从而加快冷冻干燥过程中的传导，提高升华速率，且在最终产品中几乎没有残留。
文档编号A61P7/02GK103006549SQ20121051508
公开日2013年4月3日 申请日期2012年12月5日 优先权日2012年12月5日
发明者黄金维, 罗四通, 段俊昌, 江雪梅 申请人:广东宏远集团药业有限公司