专利名称：一种用于冠心病心绞痛的中药组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一种用于冠心病心绞痛的中药组合物及其制备方法。
背景技术：
冠心病心绞痛是指由于冠状动脉粥样硬化狭窄导致冠状动脉供血不足，心肌暂时缺血与缺氧所引起的以心前区疼痛为主要临床表现的一组综合征。冠心病目前在我国的发病率呈逐年上升趋势，严重危害着人民群众的健康和生活。冠心病一般包括五种类型，危害最严重的是急性心肌梗塞，常需要紧急救治，否则危险性极高；发生率最多的是心绞痛，包括稳定性和不稳定性心绞痛，其中稳定性心绞痛属于最轻型的冠心病；此外还有心脏骤停、无痛性心肌缺血和缺血性心肌病。这五种情况临床上可以互相转换，取决于病变是否进展、 治疗是否有效。冠心病和心绞痛临床常用药物为抗心肌缺血药与抗凝药一起应用。硝酸酯类、β受体阻滞剂及钙拮抗剂用来抗心肌缺血，都可以缓解不稳定型心绞痛的症状。抗血小板的常用药物有阿斯匹林、氯吡格雷、血小板糖蛋白II b/ III a受体阻滞剂。抗凝的主要药物有肝素和低分子肝素。化学药品长期应用，肝肾毒性较大，且化学药的抗凝药不管是抗血小板还是抗凝药物，都容易造成出血倾向。现有的治疗冠心病心绞痛的中药有心可舒、养心氏、熊胆救心丸、复方丹参滴丸等，但这些药品大多有药味组成量大，活性成分不够明确，服用量大，起效慢等缺点，对气滞血瘀型冠心病心绞痛的治疗效果不甚理想。因此，迫切需要一种临床疗效好，安全，毒副作用小，服用量小、起效快且长期效果稳定，病人易于接受的药物。专利200310105455公开了一种治疗冠心病心绞痛的药物及其制备方法，该药物是以麝香O. 01-40、延胡索9-600、苏合香O. 01-30、红参6-400重量份为中草药原料制成的药剂。该药剂药味组成量小，活性成分明确，服用量小，但本发明处方简单，活血效果不够明显，因此短期疗效好，长期疗效不够明显。
发明内容
本发明的目的是提供一种对冠心病、心绞痛临床疗效好，安全，毒副作用小，服用量小、起效快且长期效果稳定，病人易于接受的纯中药，以满足广大患者的需求。本发明的另一目的是提供该药物的口服制剂的制备方法。本发明是通过下述的技术方案来实现的
一种用于冠心病心绞痛的中药组合物，由以下重量配比的中药组合物原料药制备而成醋炙延胡索220-260份、麝香4-12份、苏合香4-12份、川芎100-140份、人参100-140份、冰片6-18份。上述用于冠心病心绞痛的中药组合物，由以下重量配比的中药组合物原料药制成醋炙延胡索230-250份、麝香6-10份、苏合香6-10份、川芎110-130份、人参110-130份、冰片9-15份。上述用于冠心病心绞痛的中药组合物，由以下重量配比的中药组合物原料药制成醋炙延胡索240份、磨香8份、苏合香8份、川芎120份、人参119份、冰片12份。上述用于冠心病心绞痛的中药组合物，麝香为人工麝香。本发明的以上组成中，各味药的重量是以生药计算的，如果以克为单位，上述配方组成可制成一个疗程剂量的药物制剂，若日服2-4次，为20-40天的服用量，如制成制剂，则因制剂的大小不同可制成100-1000剂。所述100-1000剂是指单位剂量的制剂形式，如片剂 100-1000 片，胶囊剂 100-1000 粒，颗粒剂 IOO-IOOOg, 口服液 IOO-IOOOml，膏剂 IOO-IOOOg,丸剂10-1000丸等。以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以kg为单位，或以t (吨)为单位；小规模制剂也可以以g为单位。重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，如重症或轻症，肥胖或瘦小的病人，可以相应调整组成的量的配比，增加或减少不超过100%，药效基本不变。本发明的中药组合物，在制成药物制剂时可以制成任何可药用的口服剂型，这些剂型选自片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、丸剂、散剂，优选的是丸剂，片剂，胶囊剂，颗粒剂，最优选的是片剂。本发明用于冠心病心绞痛的中药组合物的制备方法，经过以下步骤
(a)麝香加等量淀粉混合研细；苏合香加I.5倍苏合香重量的微粉硅胶，混合研细；冰片研细；取1/4醋炙延胡索量的延胡索粉碎成细粉，其余延胡索、人参、川芎加60%乙醇回流提取二次，每次加原料重量6倍的乙醇提取，回流2小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并60°C浓缩至相对密度为I. 3(Tl. 32的稠膏加入醋炙延胡索细粉及淀粉适量，混匀，制粒，干燥，加入麝香、苏合香及冰片细粉，混匀，得药物活性物质；
(b)该活性物质单独或与药物可接受的载体混合，按照制剂学常规方法制得
本发明的中药组合物，根据需要可以加入一些药物可接受的载体，可以采用制剂学常规技术制备该药物制剂，如将药物活性物质与药物可接受的载体混合。所述药物可接受的的载体选自蜂蜜、练蜜、甘露醇、山梨醇、山梨酸或钾盐、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素A、维生素C、维主素E、维生素D、氮酮、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、丙二醇、乙醇、土温60-80、司班-80、蜂蜡、羊毛脂、液体石蜡、十六醇、没食子酸酯类、琼、三乙醇胺、碱性氨基酸、尿素、尿囊素、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、B-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。本发明的中药制剂，在制成药剂时，单位剂量的药剂可含有本发明的药物活性物质0. flOOOmg，其余为药学上可接受的载体。药学上可接受的载体以重量计可以是制剂总重量的 0. 01-99. 9%ο本发明中药组合物功效行气开窍、活血化瘀，通络止痛，用于气滞血瘀型冠心病心绞痛所致的胸痛、胸闷、两胁胀痛、气短、心悸。症治胸痹心痛，气滞血瘀证心胸憋闷阵痛，如刺如绞，痛引肩背，遇怒更甚。气短，心悸怔忡，面色悔暗，口唇青紫。舌质紫暗或有瘀斑，苔白，舌下络脉青紫，脉弦或涩或结代。临床适用于冠心病稳定型心绞痛和不稳定型心绞痛的轻、中度患者气滞血瘀证而出现上述证候者。用法用量口服，一次2片，一日3次，餐后半小时服用。本发明中药组合物的组方机理
冠心病心绞痛属中医学“胸痹心痛”病范畴，以左侧胸膺或膻中处突发憋闷而痛为临床特征，疼痛性质可为绞痛、刺痛或隐痛。其病机责之于“本虚标实。本虚者，因年老体虚、久病耗伤导致心之阴阳气血不足，尤以心气不足为多见。标实者，系七情过极、寒邪内侵、饮食不节所致气滞、血瘀等实邪，阻遏胸阳，闭塞心络，痹而致痛。在急性期，即冠心病心绞痛发作时，以标实证为突出，因心络不通而致痛。出现心胸憋闷阵痛，如刺如绞，痛引肩背，遇怒更甚，气短，心悸怔忡，面色晦暗，口唇青紫。舌质紫暗或有瘀斑，苔白，舌下络脉青紫，脉弦或涩或结、代。即王肯堂在《医学发明》中所谓“通则不痛，痛则不通、痛随利减，当通其经络则疼痛去矣。”故欲缓痹心痛之症、制止病势进展，首当祛除实邪，开通心络，使气血流畅， 而心痛可止。故治则是“急则治标”。本发明中药组合物根据中医学“急则治标”的原则而组方。方用延胡索麝香为君药，延胡索为罂粟科植物延胡索Cordalis yanhusuo W. Wang的干燥块茎。延胡索辛、苦、温，归肝、脾经。有活血、利气、止痛之功。磨香为鹿科动物林鹿Moschus berezovskii Flerov.马麝或原麝成熟雄体香囊中的干燥分泌物。人工麝香主要成分为麝香酮，与天然麝香作用相近。麝香辛、温，归心、脾经。。有开窍醒神、活血通经、消瘀止痛之功，针对气滞、血瘀的发病机制，二者相伍，芳香利气，通关开窍，行气活血，化瘀止痛，相辅相成，相得益彰，走窜通达，直达病所。用苏合香、川弯为臣药。苏合香为金缕梅科植物苏合香树LiguidambarorienLalis Mi II的树干渗出的香树脂,加工精制而成；川弯为伞形科植物川弯Ligusticumchuanxiong Hort的干燥根莖。苏合香、辛、温、归心、脾经。有辛香温经通络、行气止痛、豁痰开窍之效，助麝香通窍开痹且又善豁痰开结，与延胡索相合而祛瘀通络止痛。川芎，辛，温。归盱、脾、心包经。有活血行气、通络止痛之功。辛温香窜，为血中之气药，助延胡索活血行气，通络止痛，其温通善行之性与麝香相合而助温通开窍。故上述麝香、延胡索、苏合香、川芎四者按其药性使用虽有君臣之分，主辅之别，然四味相须配伍，互利而用，确有珠连璧合之意。用人参为佐药。人参为五加科植物Panax ginseng C. A. Mey的干燥微苦、温，人脾、肺经。有大补元气、益心安神，生津固脱之功。用之补气养心，顾护其本，气为血之帅，心气充沛，方能推动心血畅行，故用人参扶正，防止温散之品耗伤正气，同时又助君臣药以祛邪。用冰片为使药。冰片BomeolLun Syntheticum (合成龙脑)辛苦,微寒,入心肺经，引诸药直达上焦病所。有开窍醒神，清热止痛之功。与麝香一温一凉而开窍散结，通痹止痛，又防麝香温散太过而兼反佐之用。总之，本方构思严密，选药精切，配伍严谨，楔合病机，功效专宏，共奏行气开窍，活血化瘀，通络止痛之功。适用于冠心病稳定型和不稳定型心绞痛的治疗。
本发明中药组合物药效学研究结果
本发明中药组合物对ADP钠盐和胶原诱导的血小板聚集具有明显拮抗作用，能显著降低血小板最大聚集率；对家犬冠脉结扎引起的急性心肌缺血具有明显的拮抗作用，可显著降低心外膜电图Σ -ST和心肌N-BT染色区本发明中药组合物对左心室作功和心肌张力时间指数也具有明显地降低作用；能明显抑制大鼠动静脉旁路血栓的形成，对大鼠血液流变学各指标具有一定的改善。表明本发明所述药物可通过降低心脏后负荷、降低心肌收缩性能及心肌耗氧指数(心室作功和心肌张力时间指数)，降低心肌耗氧量，改善心肌缺血供需平衡，对缺血心肌产生保护作用，减小梗塞范围，同时可通过抗血小板聚集作用，降低血液粘度，改善血液循环，预防血栓形成，在冠心病心绞痛治疗中发挥作用。本发明中药组合物急性毒性研究结果
本发明所述药物小鼠灌胃给药一日内最大耐受量大于50. 4g/kg。本发明所述药物拟临床用量为2片/次，3次/日，每片含本发明所述药物O. 305g,以成人平均体重60kg计，平 均用药剂量约为O. 05g/kg,因此以此推算该药最大耐受量约为临床人日用剂量的1000倍。本发明中药组合物长期毒性研究结果
I、本发明药物O. 5g/kg/dig以下为大鼠3个月的安全剂量。动物一般行为、体重增长、尿常规检查、血常规、血清生化和病理组织学检查各项指标无异常。2,5. Og/kg/dig大鼠3个月，动物一般行为、尿常规检查、血常规、血清生化和病理组织学检查等各项指标均未发现与本发明药物有关的异常变化，仅可见给药6周内体重增长减慢，6周后基本恢复正常。本实验所用高、低剂量已达拟临床用药剂量的100倍和10倍，由此表明本发明所述药物临床用药是安全的。本发明中药组合物的临床试验结果
经三期临床试验协作组五家医院试验观察，成人服用本发明的口服剂，每次2-3克，每日3次。对本发明中药组合物治疗冠心病心绞痛(气滞血瘀证)的有效性和安全性进行了评价。试验采用分层区组、随机双盲双模拟、阳性药平行对照、多中心临床研究方法，以心可舒片进行对照，共观察受试者615例，其中试验组407例、对照组205例，脱落3例。经过近10个月的临床试验，结果总结如下
心绞痛疗效本发明中药组合物试验组显效率为49. 23%，总有效率为91. 35% ;心可舒片对照组显效率为28. 16%，总有效率为70. 91%。组间比较，P〈0. 01，差异有高度统计学意义。中医症状疗效本发明中药组合物试验组总有效率92. 11%，对照组为82. 35%，组间比较，P〈0. 01，差异有高度统计学意义。心电图疗效本发明中药组合物试验组总有效率为56. 91%，对照组为44. 11%，组间比较P〈0. 05，差异有统计学意义。安全性结果临床试验中通过对血、尿、便常规及肝、肾功能实验室检查，未发现明显毒副作用。未见不良反应。本发明中药组合物实验组407例病人随访三年，均未见复发。对照组205例随访三年，复发20例。结论本发明中药组合物治疗冠心病心绞痛(气滞血瘀证)疗效确切，未发现不良
反应，安全可靠。
具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。实施例I片剂的制备
处方醋炙延胡索240g、麝香8g、苏合香8g、川芎120g、人参120g、冰片12g。制备方法(a)麝香加等量淀粉混合研细；苏合香加适量微粉硅胶，混合研细；冰 片研细；取1/4醋炙延胡索量的延胡索粉碎成细粉，其余延胡索、人参、川芎加60%乙醇回流提取二次，每次加原料重量6倍的乙醇提取，回流2小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并60°C浓缩至相对密度为I. 3(Tl. 32的稠膏，加入醋炙延胡索细粉及淀粉适量，混匀，制粒，干燥，加入麝香、苏合香及冰片细粉，混匀，得药物活性物质；
(b)该药物活性物质压制成1000片，包薄膜衣，即得。实施例2胶囊剂的制备
处方醋炙延胡索230g、麝香6g、苏合香10g、川芎130g、人参11(^、冰片15g。制备方法(a)麝香加等量淀粉混合研细；苏合香加适量微粉硅胶，混合研细；冰片研细；取1/4醋炙延胡索量的延胡索粉碎成细粉，其余延胡索、人参、川芎加60%乙醇回流提取二次，每次加原料重量6倍的乙醇提取，回流2小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并60°C浓缩至相对密度为I. 3(Tl. 32的稠膏，加入醋炙延胡索细粉及淀粉适量，混匀，制粒，干燥，加入麝香、苏合香及冰片细粉，混匀，得药物活性物质；
(b)该药物活性物质装入胶囊，制成1000粒，即得。实施例3丸剂的制备
处方醋炙延胡索250g、麝香10g、苏合香6g、川芎110g、人参130g、冰片9g。制备方法(a)麝香加等量淀粉混合研细；苏合香加适量微粉硅胶，混合研细；冰片研细；取1/4醋炙延胡索量的延胡索粉碎成细粉，其余延胡索、人参、川芎加60%乙醇回流提取二次，每次加原料重量6倍的乙醇提取，回流2小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并60°C浓缩至相对密度为I. 3(Tl. 32的稠膏，加入醋炙延胡索细粉及淀粉适量，混匀，制粒，干燥，加入麝香、苏合香及冰片细粉，混匀，得药物活性物质；
(b)该药物活性物质泛丸，制成1000丸，即得。实施例4颗粒剂的制备
处方醋炙延胡索220g、麝香4g、苏合香4g、川芎140g、人参100g、冰片6g。制备方法(a)麝香加等量淀粉混合研细；苏合香加适量微粉硅胶，混合研细；冰片研细；取1/4醋炙延胡索量的延胡索粉碎成细粉，其余延胡索、人参、川芎加60%乙醇回流提取二次，每次加原料重量6倍的乙醇提取，回流2小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并60°C浓缩至相对密度为I. 3(Tl. 32的稠膏，加入醋炙延胡索细粉及淀粉适量，混匀，制粒，干燥，加入麝香、苏合香及冰片细粉，混匀，得药物活性物质；
(b)该药物活性物质加入鹿糖制成颗粒剂,制成1000包，即得。实施例5片剂的制备
处方醋炙延胡索260g、麝香12g、苏合香12g、川芎100g、人参140g、冰片18g。制备方法(a)麝香加等量淀粉混合研细；苏合香加适量微粉硅胶，混合研细；冰片研细；取1/4醋炙延胡索量的延胡索粉碎成细粉，其余延胡索、人参、川芎加60%乙醇回流提取二次，每次加原料重量6倍的乙醇提取，回流2小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并60°C浓缩至相对密度为I. 3(Tl. 32的稠膏，加入醋炙延胡索细粉及淀粉适量，混匀，制粒，干燥，加入麝香、苏合香及冰片细粉，混匀，得药物活性物质；
(b)该药物活性物质压制成1000片，包薄膜衣，即得。
权利要求
1.一种用于冠心病心绞痛的中药组合物，由以下重量配比的中药组合物原料药制备而成延胡索220-260份、麝香4-12份、苏合香4-12份、川弯100-140份、人参100-140份、冰片6-18份。
2.根据权利要求I所述的用于冠心病心绞痛的中药组合物，由以下重量配比的中药组合物原料药制成醋炙延胡索230-250份、麝香6-10份、苏合香6_10份、川芎110-130份、人参110-130份、冰片9-15份。
3.根据权利要求2所述的用于冠心病心绞痛的中药组合物，由以下重量配比的中药组合物原料药制成醋炙延胡索240份、麝香8份、苏合香8份、川芎120份、人参120份、冰片12份。
4.根据权利要求I或2或3所述的用于冠心病心绞痛的中药组合物，其特征在于，所述的麝香为人工麝香。
5.根据权利要求I或2或3所述的用于冠心病心绞痛的中药组合物，其特征在于，为口 服制剂形式。
6.根据权利要求5所述的用于冠心病心绞痛的中药组合物，其特征在于，所述的口服制剂为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂。
7.根据权利要求6所述的用于冠心病心绞痛的中药组合物，其特征在于，所述的口服制剂为片剂。
8.根据权利要求I所述的用于冠心病心绞痛的中药组合物的制备方法，经过以下步骤 (a)麝香加等量淀粉混合研细；苏合香加I.5倍苏合香重量的微粉硅胶，混合研细；冰片研细；取1/4醋炙延胡索量的延胡索粉碎成细粉，其余延胡索、人参、川芎加60%乙醇回流提取二次，每次加原料重量6倍的乙醇提取，回流2小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并60°C浓缩至相对密度为I. 3(Tl. 32的稠膏加入醋炙延胡索细粉及淀粉适量，混匀，制粒，干燥，加入麝香、苏合香及冰片细粉，混匀，得药物活性物质； (b)该活性物质单独或与药物可接受的载体混合，按照制剂学常规方法制得。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，涉及一种用于冠心病心绞痛的中药组合物及其制备方法。本发明用于冠心病心绞痛的中药组合物，由以下重量配比的中药组合物原料药制备而成醋炙延胡索220-260份、麝香4-12份、苏合香4-12份、川芎100-140份、人参100-140份、冰片6-18份。本发明中药组合物具有行气开窍、活血化瘀，通络止痛的功效，用于气滞血瘀型冠心病心绞痛所致的胸痛、胸闷、两胁胀痛、气短、心悸。
文档编号A61K36/66GK102961451SQ201210541518
公开日2013年3月13日 申请日期2012年12月14日 优先权日2012年12月14日
发明者李樱, 文哲亮, 李秀凤, 高钧 申请人:山东宏济堂制药集团有限公司