用于治疗的取代的3-(联苯-3-基)-8,8-二氟-4-羟基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮的制作方法
【专利摘要】本发明涉及用于治疗目的的式(Ia)的取代的3-(联苯-3-基)-8,8-二氟-4-羟基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮、药物组合物、以及它们在治疗中的用途特别是用于预防和/或治疗肿瘤病症的用途。本发明还涉及其中W、X、Y、Z、A、B、D和G具有以上给出的含义的新的式(I)的化合物、多种用于制备所述化合物的方法和中间体、以及它们作为杀虫剂和/或除草剂和/或杀真菌剂的用途。本发明还涉及选择性除草剂组合物，其首先包含卤素取代的螺环酮-烯醇，并且还包含改善农作物相容性的化合物。此外，本发明还涉及通过添加铵盐或鏻盐和任选存在的渗透剂来增强特别包含卤素取代的螺环酮-烯醇的农作物保护组合物的作用、相应的组合物、制备它们的方法、以及它们在农作物保护中作为杀虫剂和/或杀真菌剂和/或用于防止不期望的植物生长的用途。
【专利说明】用于治疗的取代的3-(联苯-3-基)-8, 8- 二氟-4-羟基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮
[0001]本发明涉及用于治疗目的的式(Ia)的取代的3-(联苯-3-基)-8，8-二氟-4-羟基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮、包含本发明化合物的药物组合物，以及它们在治疗中的用途特别是用于预防和/或治疗肿瘤病症的用途。
[0002]乙酰辅酶A羧化酶(ACC)在细胞脂肪酸内稳态中发挥关键作用。ACC是含生物素的酶，其以ATP依赖性方式催化乙酰辅酶A到丙二酰辅酶A的羧化作用(Kim, 1997; Harwood，2005; Tong, 2005)。以两个半反应(即，生物素羧化酶(BC)反应和羧基转移酶(CT)反应)方式进行的这种反应是脂肪酸生物合成的第一引导步骤并且是该途径的决速步。
[0003]已知两种人ACC亚型(即ACCl和ACC2)是由两种不同的基因编码的(LuTFIABU-ELHEIGA等人，1995，Jane WIDMER等人，1996)。ACCl在脂肪生成组织(肝脏、脂肪组织)中表达，在胞浆中定位并且填充丙二酰辅酶A库，其对于通过FASN的长链脂肪酸的从头合成以及后续链延伸而言用作C2单位供体。ACC2主要在氧化组织(肝脏、心脏、骨骼肌)中表达(Bianchi等人，1990;Kim, 1997),与线粒体相关并且调节第二丙二酰辅酶A库。这通过抑制肉毒碱棕榈酰基转移酶I调节脂肪酸氧化，所述酶促进长链脂肪酸进入线粒体以用于β氧化(Milgraum LZ等人，1997，Widmer J等人，1996)。这两种酶均表现出非常高的序列同源性并且以相似方式被转录、翻译和翻译后机制的组合调节。在人和动物二者中，由许多饮食、激素和其他生理机制(例如柠檬酸盐的向前别构激活、长链脂肪酸的反馈抑制、通过修饰的基因表达的酶产生的可逆磷酸化和/或失活或调节)来高度控制ACC活性。
[0004]ACCl敲除小鼠是胚胎致死的(Swinnen等人，2006, Abu-Elheiga等人，2005)。ACC2敲除小鼠表现出在骨骼肌和心肌中丙二酰辅酶A浓度降低、在肌肉中脂肪酸氧化增加、肝脂肪水平降低、总体脂量降低、骨骼肌中UCP3水平增加(如更高的能量消耗所指示的)、体重降低、游离脂肪酸血浆浓度降低、血浆葡萄糖水平降低、组织糖原量降低，并且使它们免受饮食诱导的糖尿病和肥胖(Abu-Elheiga等人，2001，2003; Oh等人，2005)。
[0005]除了参与脂肪生成组织中的脂肪酸合成以及氧化组织中的脂肪酸氧化外，在许多肿瘤细胞中观察到ACC的上调和增加的脂肪生成(Swinnen等人，2004，Heemers等人，2000, Swinnen等人，2002, Rossi 等人，2003, Milgraum等人，1997, Yahagi 等人，2005)。该表型以非常高的可能性促进肿瘤的产生和发展，然而所涉及的调节机制仍需要得到阐明。
[0006]ΕΡ0454782和US5759837保护了脂肪酸合成抑制剂用于抑制肿瘤细胞生长的用途。未公开环状酮-烯醇(ketoenol)。
[0007]已经发现了许多能够抑制植物和/或昆虫ACC的物质。
[0008]PCT专利申请PCT/EP99/01787 (还公开为W099/48869,其对应于欧洲专利EP1066258B1)涉及新的芳基苯基取代的环酮-烯醇、多种它们的制备方法以及它们作为杀虫剂和除草剂的用途。
[0009]已经描述了 3-酰基吡咯烷-2，4-二酮具有药物性质(S.Suzuki等人，Chem.Pharm.Bull.151120 (1967))。此外，已由 R.Schmierer 和 H.Mildenberger 合成了 N-苯基吡咯烷-2，4- 二酮(Liebigs Ann.Chem.1985.1095)。未描述这些化合物的生物活性。
[0010]EP-A-0262399and GB-A-2266888 公开了类似结构(3-芳基吡咯烷 _2，4- 二酮)的化合物，然而已知其没有除草、杀虫或杀螨活性。已知未取代的二环3-芳基吡咯烷-2，4-二酮衍生物(EP-A-355599，EP-A-415211和JP-A-12-053670)和未取代的单环3-芳基吡咯烷-2，4-二酮衍生物(EP-A-377893和EP-A-442077)具有除草、杀虫或杀螨活性。
[0011]此外已知的是多环3-芳基吡咯烷-2，4-二酮衍生物(EP-A-442073)和IH-芳基吡咯烷二酮衍生物(EP-A-456063, EP-A-521334, EP-A-596298, EP-A-613884，EP-A-613885，W095/01971, W095/26954, W095/20572, EP-A-0668267, W096/25395, W096/35664, W097/01535, W097/02243, W097/36868, W097/43275, W098/05638, W098/06721, W098/25928, W099/24437，W099/43649, W099/48869, W099/55673, W001/17972, W001/23354, W001/74770, W003/013249，W003/062244, W02004/007448, W02004/024688, W004/065366, W004/080962, WO04/111042, W005/044791, W005/044796, W005/048710, W005/049569, W005/066125, W005/092897，W006/000355, W006/029799, W006/056281, W006/056282, W006/089633, W007/048545,DEA102005059892, W007/073856, W007/096058, W007/121868, W007/140881, W008/067873, W008/067910, W008/067911, W008/138551, W009/015801, W009/039975, W009/049851, W009/115262, W010/052161, W010/063378, W010/063670, W010/063380, W010/066780, W010/10275-8，W02010/135914, W02011/067131, W02011/067135, W02011/067203 和 W02011/067240)。
[0012]此外已知的是来自W099/16748的缩酮取代的IH-芳基吡咯烷_2，4_ 二酮以及来自 P-A-14205984 和 Ito M.等人，Bioscience, Biotechnology andBiochemistry67, 1230-1238, (2003)的(螺)_缩酮取代的N-烷氧基烷氧基取代的芳基吡咯烷二酮。此外，W006/024411公开了包含酮-烯醇的除草剂组合物。
[0013]W02008/022725公开了 用于治疗病毒性病症的4’ -联苯取代的特窗酸(tetronicacid)衍生物。
[0014]W02005/089118和W02007/039286以一般性的方式公开了用于治疗的含氮二环结构；然而未具体提及5’ -联苯取代的环状酮-烯醇。
[0015]令人惊讶地，现已发现在现有技术中描述的芳基取代的环状酮-烯醇的特定亚组还抑制人ACC并且适于治疗病症。
[0016]在此，不可预见的是，已知作为杀虫剂或除草剂的结构是否实现本发明的目的以及哪种已知作为杀虫剂或除草剂的结构实现本发明的目的，即，提供能用于治疗人类病症的结构。
[0017]本发明的 申请人:注意到现有技术中未记载本发明的式(Ia)的3_(联苯-3-基)-8，8- 二氟-4-羟基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-稀-2-酮用于治疗病症，特别未记载其用于治疗肿瘤病症。
[0018]基于现有技术，本发明的目的是提供用于治疗病症的结构。
[0019]具体而言，本发明的结构应适于预防和治疗肿瘤病症，并且相对于现有技术中已知的结构具有优势。
[0020]本文特别关注的是对人ACC2具有选择性的化合物，即，与人ACC2相比更强地抑制人ACCl的化合物。
[0021]特别提供的是强烈抑制人ACCl的用于治疗病症的结构。所寻求的结构应与人ACC2相比更强地抑制人ACCl，即，它们应为对人ACC2具有选择性的。
[0022]优选地，为治疗病症而提供的结构应还具有下列性质之一，更好地具有多于一种的下列性质，最好具有所有的下列性质:
[0023]-根据单次测量，或甚至更佳地，根据多次测量的平均值，在所述试验中，它们以小于300nM、甚至更佳地小于200nM、甚至更佳地小于IOOnM的IC50抑制人ACCl，
[0024]-根据单次测量，或甚至更佳地，根据多次测量的平均值，在所述试验中，它们以大于0.5nM、甚至更佳地大于1.5 μ Μ、甚至更佳地大于2 μ M的IC50抑制人ACC2，
[0025]-根据单次测量，或甚至更佳地，根据多次测量的平均值，抑制人ACC2的IC50与抑制人ACCl的IC50之比为至少8倍、甚至更佳地为至少15倍、甚至更佳地为至少20倍，
[0026]-根据单次测量，或甚至更佳地，根据多次测量的平均值，在所述试验中，它们以小于250ηΜ、甚至更佳地小于ΙΟΟηΜ、甚至更佳地小于50nM的IC50抑制MCF7细胞系的肿瘤细胞增殖，
[0027]-根据单次测量，或甚至更佳地，根据多次测量的平均值，在所述试验中，它们具有小于3、甚至更佳地小于2.5的logP/D值，
[0028]-根据单次测量，或甚至更佳地，根据多次测量的平均值，在所述试验中，它们具有小于3、甚至更佳地小于2.5、甚至更佳地小于2的1gMA值，
[0029]-根据单次测量，或甚至更佳地，根据多次测量的平均值，在所述试验中，它们具有大于I μ mol/1的HAS蛋白结合常数，
[0030]-根据单次测量，或甚至更佳地，根据多次测量的平均值，在所述试验中，就与人血浆蛋白的结合而言，它们具有大于0.1%、甚至更佳地大于0.2%的游离部分，
[0031]-根据单次测量，或甚至更佳地，根据多次测量的平均值，就与小鼠血浆蛋白和人血浆蛋白的结合而言，它们具有小于15倍、甚至更佳地小于10倍的游离部分之比，
[0032]-就各种物质(species)的血浆蛋白结合而言，它们具有产生可接受的估计人体剂量的游离部分之比，
[0033]-它们具有产生可接受的估计人体剂量并且使得能够以药物形式给药的药代动力学参数，
[0034]-它们具有低清除率，
[0035]-它们具有高生物利用度，
[0036]-它们具有中度至高度的分布容积，
[0037]-它们具有可接受的相对生物利用度，其产生可接受的估计人体剂量并且使得能够以药物形式给药，
[0038]-它们具有不多于两周的估计人体半衰期，
[0039]-它们在PC3异种移植小鼠模型中具有体内活性，
[0040]-它们在PC3异种移植小鼠模型中具有活性，并且血浆水平产生可接受的估计人体剂量，
[0041]-它们的估计人体每日剂量为小于每个患者2g、甚至更佳地小于每个患者lg。
[0042]令人惊讶地，现已经发现式(Ia)的化合物及其盐特别适于治疗病症并且实现本
发明的目的，
[0043]
【权利要求】
1.式(Ia)的化合物及其盐，
2.化合物 -3-(3’，4’ - 二氟-4-甲基联苯-3-基)-8，8- 二氟-4-羟基_1_氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮， -3_(4’ -氯_2，4’ - 二甲基联苯-3-基)-8，8- 二氟-4-羟基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮， -3-(4, 4’- 二氯联苯-3-基)-8，8- 二氟-4-羟基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮，-8，8-二氟-3-(4’_氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮，-3-(4’_氯-4-甲基联苯-3-基)-8，8-二氟-4-羟基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮，-3- (4’ _氯_3’ -氟-4-甲基联苯-3-基)-8, 8- 二氟-4-羟基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮。
3.式(Ia)的化合物及其盐，其用作药物
4.如权利要求3所述的化合物，其用于预防和/或治疗肿瘤病症。
5.如权利要求4所述的化合物，其用于预防和/或治疗乳腺癌特别是激素受体阳性乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌特别是雄激素受体阴性前列腺癌、或者非小细胞支气管癌。
6.如权利要求5所述的化合物，其用于预防和/或治疗激素受体阳性乳腺癌或雄激素受体阴性前列腺癌。
7.如权利要求1所述的式(I)的化合物在制备用于预防和/或治疗肿瘤病症的药物中的用途。
8.如权利要求7所述的用途，其用于制备预防和/或治疗乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌或非小细胞支气管癌的药物。
9.如权利要求8所述的用途，其用于制备预防和/或治疗激素受体阳性乳腺癌或雄激素受体阴性前列腺癌的药物。
10.如权利要求1所述的式(I)的化合物用于预防和/或治疗人类或其他哺乳动物的病症的用途。
11.如权利要求10所述的用途，其用于预防和/或治疗肿瘤病症。
12.如权利要求11所述的用途，其用于预防和/或治疗乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌或非小细胞支气管癌。
13.如权利要求12所述的用途，其用于预防和/或治疗激素受体阳性乳腺癌或雄激素受体阴性前列腺癌。
14.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其与其他活性化合物组合。
15.药物制剂，其包含如权利要求1所述的式(I)的化合物。
【文档编号】A61K31/403GK103492367SQ201280018567
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2012年2月14日 优先权日:2011年2月17日
【发明者】刘宁姝, K·锡德, U·门宁, A·肖尔茨, C-S·希尔格, U·伯默, R·菲舍尔 申请人:拜耳知识产权有限责任公司