包含润湿的亲水性涂层的医疗器械的制作方法

包含润湿的亲水性涂层的医疗器械的制作方法
【专利摘要】本发明涉及具有高于100℃的沸点和低于500mPa.s的粘度的润湿剂用于润滑亲水性聚合物涂层的用途，其中所述润湿剂以基于所述润湿剂总重量的0-4.9重量％的量包含水。本发明还涉及包含用润湿剂润湿的亲水性聚合物涂层的医疗器械、制备医疗器械的方法以及包含医疗器械的包装。
【专利说明】包含润湿的亲水性涂层的医疗器械
[0001]本发明涉及具有高于100°C的沸点和低于500mPa.s的粘度的润湿剂用于润滑亲水性聚合物涂层的用途，其中该润湿剂以基于润湿剂总重量的0-4.9重量％的量包含水。本发明还涉及包含亲水性聚合物涂层的医疗器械、制备医疗器械的方法以及包含医疗器械的包装，该亲水性聚合物涂层被具有高于100°C的沸点和低于500mPa.s的粘度的润湿剂润湿，其中该润湿剂以基于润湿剂总重量的0-4.9重量％的量包含水。
[0002]许多医疗器械诸如导丝、导尿管和心血管导管、注射器以及膜都需要具有润滑剂涂覆到外表面和/或内表面，以便插入身体和从身体移除和/或促进来自身体的流体的引流。为了使插入或移除后软组织损伤最小化，也需要润滑性能。尤其是，出于润滑的目的，这种医疗器械可以具有亲水性表面涂层或层，其在润湿后，即在器械插入患者身体之前用润湿性流体涂覆一段时间后，变得润滑并获得低摩擦性能。润湿后变得润滑的涂层或层在下文中称为亲水性涂层。润湿后获得的涂层在下文中称为润滑涂层。本文中，“润滑”定义为具有光滑表面或滑表面。
[0003]在现有技术中描述了下述润湿性流体:水，还包含一种或多种有机溶剂和/或一种或多种溶解的组分诸如盐的含水混合物。根据现有技术，润湿性流体还可以是体液或具有(大约)生理渗透压的盐溶液。
[0004]原则上,可以在临使用前润湿医疗器械(从而变得润滑)。然而,从用户的角度来看，期望能够在打开储存器械的包装后直接使用器械。考虑到这方面，已经引入了具有亲水性涂层的医疗器械，其被无菌包装于包装中，该包装具有足够的润湿性流体来保持涂层润湿(并因此润滑)。
[0005]W0-0405909A1公开了增塑剂在基材上亲水性聚合物的交联的亲水性涂层中的用途。增塑剂构成涂覆于基材的聚合物溶液的一部分。涂覆后，将聚合物溶液干燥并固化。基材可以是医疗器械，例如导管、导丝或内窥镜。采用亲水性涂层涂布的医疗器械在用于患者之前用水润湿。增塑剂所具有的效果是，提供当润湿时表现出高耐磨性和低摩擦系数的亲水性涂层。
[0006]EP-1809345A1公开了具有润湿的亲水性涂层的医疗器械，其包括:包含亲水性聚合物的涂层组合物和含有水和一种或多种润滑剂的润湿剂。润湿剂以0.1-95重量％的总量包含一种或多种润滑剂。该医疗器械具有低摩擦表面、具有延长的变干(dry-out)时间并且不滴液或具有减小滴液倾向。
[0007]上述亲水性涂层具有以下缺点:使用水来润滑亲水性涂层。通过使用水作为润湿剂中的主要组分，亲水性涂层会变干并且从而会在很长一段时间内不润滑。在润湿后或从包装中移除医疗器械后的15分钟时期之内，亲水性涂层通常不再润滑。
[0008]现已令人惊奇地发现具有高于100°C的沸点和低于500mPa.s的粘度的润湿剂可以用于润滑基材上亲水性聚合物涂层，其中润湿剂以基于润湿剂总重量的0-4.9重量％的量包含水，在润滑后基材上的亲水性涂层会保持超过15分钟的润滑。
[0009]另一个优点是润滑的亲水性涂层不滴液。
[0010]润湿剂具有高于100°C、优选地高于200°C的沸点。沸点在大气压下测定。[0011]高沸点的润湿剂对应于润湿剂从润滑的亲水性涂层蒸发的量低。这意味着亲水性涂层会保持润滑更长的时间。
[0012]润湿剂可以是一种液体或者多种液体的混合物。润湿剂可以包含水，但仅包含少量水。基于润湿剂的总重，润湿剂中水的量至多4.9重量％。水的量优选地低于4重量％、更优选地低于I重量％。
[0013]润湿剂具有低于500mPa.s的粘度。这是根据ASTM D445在25°C的温度下在粘度计上测定的。水的粘度为ImPa.S。润湿剂的粘度优选地低于IOOmPa.S。润湿剂的粘度优选地高于ImPa.S、更优选地高于5mPa.S。低粘度的润湿剂对应于润滑的亲水性涂层与其他表面的摩擦量低。
[0014]润湿剂优选地包含至少一个羟基。更优选地，润湿剂可以选自由甘油酯、甘油醚、二醇、二醇酯和二醇醚组成的组。润湿剂的例子为甘油、单乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯和双
丙酮醇。
[0015]润湿剂用于润滑亲水性聚合物涂层。亲水性涂层可以是包含吸收和/或吸附润湿剂的亲水性介质的任何涂层。这可以是包含亲水性聚合物的任何涂层、抗微生物涂层、无垢涂层或药物洗脱涂层。
[0016]亲水性聚合物涂层包含能够为涂层提供亲水性的亲水性聚合物，所述聚合物可以是合成的或生物衍生的并且可以是两者的共混物或共聚物。合适的亲水性聚合物包括但不限于聚(内酰胺)(例如聚乙 烯基吡咯烷酮(PVP))，聚氨酯，丙烯酸和甲基丙烯酸的均聚物和共聚物，聚乙烯醇，聚乙烯基醚，基于马来酸酐的共聚物，聚酯，乙烯胺，聚乙烯亚胺，聚氧化乙烯，聚(羧酸)，聚酰胺，聚酸酐，聚磷腈，纤维素类(例如甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素和羟丙基纤维素)，肝素，葡聚糖，多糖(例如壳聚糖、透明质酸、藻酸盐、明胶和甲壳质)，聚酯(例如聚乳酸、聚乙醇酸交酯和聚己内酯)，多肽(例如胶原蛋白、纤维蛋白、弹性蛋白、白蛋白、寡肽、多肽、短链肽、蛋白质)和寡核苷酸。
[0017]优选地，亲水性聚合物包含聚(内酰胺)(例如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP))，聚氨酯，丙烯酸和甲基丙烯酸的均聚物和共聚物，聚乙烯醇，聚乙烯基醚，基于马来酸酐的共聚物，聚酯，乙烯胺，聚乙烯亚胺或聚氧化乙烯。
[0018]更优选地，亲水性聚合物包含聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。
[0019]一般，亲水性聚合物的分子量在约8000到约5000000g / mo I的范围内、优选地在约20000到约3000000g / mo I的范围内以及更优选在约200000到约2000000g / mo I的
范围内。基于干涂层的总重，亲水性聚合物可以以大于I重量％、例如大于5重量％、或者大于50重量％的量用于涂层中。基于干涂层的总重，亲水性聚合物可以以至多99重量％或至多95%的量存在。
[0020]亲水性聚合物例如可以是预聚物，即包含一个或多个可聚合基团、具体地一个或多个可自由基聚合基团例如一个或多个乙烯基的聚合物。
[0021]为了提供交联网络，尤其合适的是每分子中可聚合基团的平均数目大于I的预聚物。优选地，反应性基团的平均数目为至少1.2、更优选地至少1.5、具体地至少2.0。优选地基团的平均数目为至多64、更优选地在至多15的范围内、具体地在至多8、更具体地至多7的范围内。
[0022]然而，也可以在光引发剂的存在下固化不含这种可聚合基团的亲水性聚合物，具体地通过当配方暴露于光时形成接枝(grafts)来实现。
[0023]亲水性涂层组合物可以是溶液或包含液体介质的分散体的形式。本文中，能使亲水性涂层配方涂覆到表面上的任何液体介质均满足需要。液体介质的例子为醇类(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或相应的异构体以及它们的水性混合物)或丙酮、甲基乙基酮、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯以及它们的水性混合物或乳液。
[0024]根据本发明的亲水性涂层组合物可以额外包含各种添加剂，包括一些常用成分，例如颜料、染料、分散和稳定剂(通常为表面活性剂或乳化剂)、流变控制剂、流动促进剂、增充剂、消泡剂、增塑剂、增稠剂、热稳定剂、流平剂、防缩孔剂、填料、沉淀抑制剂、UV吸收剂、抗氧化剂、有机共溶剂、润湿剂、杀真菌剂、杀菌剂、防冻剂、成膜助剂、蜡等，这些在生产过程的任何阶段引入或在其后引入。
[0025]能够涂布亲水性涂层于其上的基材可选自一系列几何形状和材料。基材可以具有纹理，例如多孔的、无孔的、光滑的、粗糙的、平坦的或不平坦的。基材支撑在其表面上的亲水性涂层。亲水性涂层可以在基材的所有区域上或在选定区域上。亲水性涂层可以被涂覆到各种物理形式上，包括膜、片、棒、管、模制部件(规则或不规则的形状)、纤维、织物、以及颗粒。合适的表面是提供如下所需性质的表面，所需性质诸如多孔性、疏水性、亲水性、着色性(colorisability)、强度、柔性、渗透性、伸长率、耐磨性和抗撕扯性。合适表面的实例例如为如下表面，其由金属、塑料、陶瓷、玻璃和/或复合材料组成或者包含金属、塑料、陶瓷、玻璃和/或复合材料。亲水性涂层可以直接涂覆到所述表面上，或者可以涂覆到经预处理或被涂布的表面上。设计预处理和涂布是为了有助于亲水性涂层粘合到基材上。
[0026]优选地，亲水性聚合物涂层被涂布到医疗器械上。医疗器械可以是可植入器械或体外器械。该器械可以短期暂时使用，或者长期永久性植入。在某些实施方式中，合适的器械是通常用于为心律失调、心力衰竭、 瓣膜性疾病、血管病、糖尿病、神经疾病和失调症、整型外科、神经外科、肿瘤学、眼科学和ENT手术提供医疗和/或诊断的那些器械。
[0027]医疗器械的合适实例包括，但不限于，支架、支架移植物、吻合连接器、合成贴片、引线、电极、针、导丝、导管、传感器、手术仪器、血管成形球、创□引流管、分流管(shunt)、管子、输液套(infusion sleeve)、尿道插管、小球、植入物、血液充氧发生器、泵、脉管移植物、脉管通道端口(vascular access port)、心瓣膜、瓣环成形术环、缝合线、手术夹、手术钉、起博器、可植入去纤颤器、神经刺激器、整型外科器械、脑脊髓液分流管、可植入药泵、椎笼、人造椎间盘、髓核的替代器械、耳管、眼内晶状体和在微创手术中使用的任何管。
[0028]特别适于用在本发明中的器械包括医疗器械或组件，例如导管诸如间歇性导管、导丝、支架、注射器、金属和塑料植入物、隐形眼镜和医用管。
[0029]亲水性聚合物涂层可以通过例如浸涂涂覆到基材上。涂覆的其它方法包括喷涂、洗涂、气相沉积、刷涂、辊涂和其它本领域已知的方法。
[0030]亲水性聚合物涂层可以具有一层或多层。一层可以是用于将涂料层粘附到医疗器械上的底涂层。
[0031]本发明还涉及制备医疗器械的方法，其包含以下步骤:
[0032]-提供至少部分用亲水性聚合物涂层涂布的医疗器械，
[0033]-提供具有高于100°C的沸点和低于500mPa.s的粘度的润湿剂，其中润湿剂可以
以基于润湿剂总重量的0-4.9重量％的量包含水，[0034]-将由亲水性聚合物涂层涂布的医疗器械的那部分与润湿剂以使亲水性涂层被润湿剂润滑的方式接触，
[0035]-任选地，将医疗器械灭菌。
[0036]医疗器械上的亲水性聚合物涂层必须被润湿剂润湿。术语“润湿的”在本领域中是公知的，并且在广义上来说，指的是“包含润湿剂”。具体地，在本文中该术语用来描述包含足够润湿剂来润滑的涂层。润滑的涂层具有低于0.15的摩擦系数(COF)，摩擦系数如下所定义。对于润湿剂的浓度来说，基于涂层的干重，润湿的涂层通常包含至少10重量％、优选地至少50重量％、更优选地至少100重量％的润湿剂。例如,在本发明的一个具体的实施方式中，摄取约300-500重量％的润湿剂是可行的。
[0037]优选地，可以获得变干时间超过15分钟的润滑的涂层，变干时间在Harland摩擦测试仪(Harland Friction tester)上测定。在本发明的上下文中，变干时间为:在将器械从其被储存并润湿的润湿剂中取出后，或者在器械已经从其在润湿条件下被储存的包装中取出后，涂层保持润滑的持续时间。变干时间可以通过在Harland摩擦测试仪上测定作为导管暴露于空气中的时间的函数的摩擦系数的变化来确定。变干时间是其中摩擦系数达到
0.2或更高、或者在较严格的测试中0.15或更高的时间点。此方案示于实施例中。
[0038]优选地，可以获得摩擦系数低于0.20的润滑的亲水性涂层，摩擦系数在Harland摩擦测试仪上测得。如果在Harland FTS Friction测试仪上在100g的夹紧力和Icm / s的拉速下测量时，涂层具有0.20或更小、优选地0.15或更小的摩擦，则涂层被认为是润滑的。此方案示于实施例中。
[0039]任选地，医疗器 械是经灭菌的。灭菌可以通过采用热、化学和/或照射的适当组合来实现。
[0040]热灭菌可以在高压釜中进行，其中蒸汽被加热到120-135?。化学灭菌时，将医疗器械与例如氧化乙烯(EtO)、臭氧或过氧化氢接触。照射灭菌可以通过例如电子束、X-射线或Y射线照射进行。
[0041]亲水性涂层和/或润湿剂可以包含添加剂，添加剂保护涂层以防灭菌时所形成的自由基的有害影响。这些添加剂为例如脂族化合物、脂环族化合物和/或抗氧化剂。
[0042]原则上，可以使用任何脂族稳定化合物和/或脂环族稳定化合物，尤其是生理上允许的并且优选地以所用浓度时无毒的任何这种稳定化合物。
[0043]具有相对低的分子量的稳定化合物是特别合适的,例如分子量低于1000g / mol、更具体地800g / mol或更小、优选地600g / mol或更小的化合物。与具有较高分子量的化合物相比，低分子量化合物的使用可以具有一个或多个如下优点:
[0044]特别优选的脂族和/或脂环族稳定化合物包括醇、醚、醛、酮、酰胺、酯、硫醇、硫酯、有机酸和它们的组合。高度优选的是(饱和)脂肪族化合物，其选自由(饱和)脂肪族醇、醚、醛、酮、酰胺、酯、硫醇、硫酯、有机酸和它们的组合组成的组。
[0045]优选的醇包括亚烷基二醇，例如二乙二醇、三乙二醇、四乙二醇、丙二醇、二丙二醇、三丙二醇、(低分子量)乙氧基化或丙氧基化的醇和/或胺，如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、聚乙二醇(PEG)，特别是Mw至多约600g / mol的聚亚烷基二醇，低级脂肪醇(具体地C1-C8醇、更具体地C2-C4醇，例如异丙醇、乙醇、1-丙醇和1-丁醇)，以及它们的组合。采用碳水化合物、具体地单糖、更具体地葡萄糖，已经进一步实现良好的结果。[0046]优选的醚包括聚亚烷基二醇，例如PEG。
[0047]合适的醛包括C1-C8醛。优选的醛包括甲醛、乙醛和丁醛。
[0048]合适的酮包括C3-C8酮。优选的酮包括丙酮和甲基乙基酮。
[0049]合适的有机酸包括C1-C8有机酸。优选的有机酸包括甲酸。
[0050]本发明还涉及包含医疗器械或医疗器械部件的包装，该医疗器械或医疗器械部件包含润滑的亲水性涂层，其中包装不透气。例如包装可以由塑料或铝箔制成。包装可以包含额外的润湿剂。
[0051]优选地，包装包含经灭菌的医疗器械。
[0052]现通过如下^ _限制性实施例来阐明本发明。
[0053]实施例1-5和对比实验A-H
[0054]底涂层配方
[0055]通过将如下组分溶解于乙醇中，来制备底配方。
[0056]
【权利要求】
1.具有高于100°c的沸点和低于500mPa.s的粘度的润湿剂用于润滑基材上亲水性聚合物涂层的用途，其中所述润湿剂以基于所述润湿剂总重量的0-4.9重量％的量包含水。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述润湿剂包含至少一个羟基。
3.如权利要求1或2所述的用途，其中所述润湿剂选自包含甘油酯、甘油醚、二醇、二醇酯和二醇醚的组。
4.包含亲水性聚合物涂层的医疗器械，所述亲水性聚合物涂层被具有高于100°C的沸点和低于500mPa.s的粘度的润湿剂润湿，其中所述润湿剂以基于所述润湿剂总重量的0-4.9重量％的量包含水。
5.如权利要求4所述的医疗器械，其中所述润湿剂含至少一个羟基。
6.如权利要求4或5所述的医疗器械，其中所述润湿剂选自包含甘油酯、甘油醚、二醇、二醇酯和二醇醚的组。
7.如权利要求4-6中任意一项所述的医疗器械，其中所述亲水性聚合物涂层是交联的。
8.如权利要求4-7中任意一项所述的医疗器械，其中所述亲水性聚合物涂层包含聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。
9.如权利要求4-8中任意一项所述的医疗器械，其具有超过15分钟的变干时间，所述变干时间在Harland摩擦测试仪上测定。`
10.如权利要求4-8中任意一项所述的医疗器械，其具有低于0.2的摩擦系数，所述摩擦系数在Harland摩擦测试仪上测定。
11.制备如权利要求4-10中任意一项所述的医疗器械的方法，其包含以下步骤: a.提供至少部分用亲水性聚合物涂层涂布的医疗器械， b.提供具有高于100°C的沸点和低于500mPa.s的粘度的润湿剂，其中所述润湿剂以基于润湿剂总重量的0-4.9重量％的量包含水， c.将由所述亲水性聚合物涂层涂布的所述医疗器械的那部分与所述润湿剂以使所述亲水性涂层被所述润湿剂润滑的方式接触， d.任选地，将所述医疗器械灭菌。
12.包含如权利要求4-10中任意一项所述的医疗器械的包装，其中所述包装不透气。
13.如权利要求12所述的包装，其中所述医疗器械是经灭菌的。
【文档编号】A61L29/08GK103561789SQ201280025917
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2012年7月27日 优先权日:2011年7月29日
【发明者】约翰内斯·威廉默斯·贝尔特 申请人:帝斯曼知识产权资产管理有限公司