用于脑脊髓静脉系统的方法和装置制造方法
【专利摘要】本发明提供了用于将高浓度药物特别是抗生素供应到鼻窦的间接方法和伴随的装置，其包括首先通过瓦尔萨尔瓦动作将所述药物装载到脑脊髓静脉系统（CVCS）中。由于CVCS是无瓣的三维闭合系统，因此诸如静脉总引流组织的传统生理法则并不总是适用。相反，由于在其闭合系统中血液可以以任何方向流动，因此CVCS的血液和它包含的任何药物将被引向其存在增加的外流、例如在鼻过敏或鼻感染期间存在的大量的静脉来源的鼻窦引流液的任何部分。因此，例如在使用鼻吸入器或系统性抗生素时观察到的干扰直接药物施用有效性的严重鼻塞，协助通过CVCS将药物间接施用到鼻窦。此外，本发明的方法具有递送药物的益处，所述药物与目前的治疗方式不同，不仅限于那些可以成功地从胃肠道吸收的药物。在使用抗生素的情况下，这意味着感染CVCS的这一部分的细菌如果以前尚未暴露于这种新的抗生素系列，将不会对治疗产生抗性。最后，如果所述感染扩散到鼓膜而使瓦尔萨尔瓦动作疼痛，或者如果所述患者仅仅是异常敏感，则患者可以佩戴降低鼓膜上压力的耳塞，并同时执行瓦尔萨尔瓦动作。
【专利说明】用于脑脊髓静脉系统的方法和装置
[0001]与相关申请的交叉引用
[0002]本申请是2002年7月25日提交的美国申请系列号20020098154的部分连续案并要求其优先权，所述申请的全部内容通过参考并入本文。
【技术领域】
[0003]本发明涉及将药物施用到脑脊髓静脉系统。本发明包括施药器，可以是水溶或脂溶性或水溶和脂溶性的药物，以及使用瓦尔萨尔瓦动作将药物沉积到咽鼓管，用于随后吸收到脑脊髓静脉系统中。更具体来说，本发明涉及将药物施用到哺乳动物身体的由脑脊髓静脉系统静脉供应的部分，例如鼻窦、眼、牙齿、脑和哺乳动物脊髓灰柱(mammaliancolumn)。尽管也设想了包括其他药物的其他用途，本发明已发现的特别用途是便于将药物(例如细菌疫苗、鼻窦炎疫苗、抗组胺剂、血管收缩剂、抗细菌剂、色甘酸二钠等)递送到体内难以到达的区域。
【背景技术】
[0004]用于分发被患者吸入的各种类型药物的吸入装置，在本领域中是公知的。吸入装置分为各种不同类型，例如定量吸入器(MDI)、干粉吸入器、振动吸入器和喷雾器，并且通常用于呼吸障碍例如哮喘和慢性炎性肺病的治疗用药物的递送。
[0005]所有这样的吸入器的缺点在于，它们将其局部雾化药物施用于对牙齿、眼、鼻窦、脑和脊椎疾病的治疗来说 不是最适的身体区域中。
[0006]多年来认为，血液从头部的静脉回流几乎完全由颈内和颈外静脉进行。然而，现在知道，在直立体位下颈静脉塌陷，并且来自于头部的大部分血流通过最通常被称为脑脊髓静脉系统(CVCS)的海绵状无瓣静脉集合体流动(Fasel J.The Craniocervical VenousSystem in Relation to Cerebral Venous Drainage.Am J Neuoradiol23:1500—1508，0ctober2002 ；Zamboni P.Doppler Haemodynmics of Cerebral Venous Return.CurrentNeurovascular Research, 2008, 5，260-265)。这种大的三维静脉丛系统，也被称为哺乳动物静脉丛，其特征在于大量自由流动的双向血管将这一整体丛系统的一部分与另一部分互连。它从脑延伸到脑的基部处的各个血管丛和窦，包括翼丛，并最终延伸到哺乳动物沿脊柱整个长度运行的互连的内部和外部静脉丛。然而，脑脊髓静脉系统还包括面静脉、眼上和眼下静脉、眶上和眶下静脉以及上颌窦的静脉丛，因此与所有副鼻窦以及眼眶自由连通。理论上说，这种独特的海绵状无瓣涨落血管丛系统的目的是为了确保不论头部位置、腹压或血压如何,大脑能够维持稳定的温度和恒定的血液供应。(Vega C.The CerebrospinalVenous System:Anatomy, Physiology, and Clinical Implications.Medscape GeneralMedicine.2006;(18):53)。
[0007]由于其无瓣性，在CVCS的所有单元之间可以自由交流，这种无阻碍的交流解释了迄今为止未能解释的转移、感染和栓塞的模式，即从传统静脉引流的观点考虑时，疾病因子“向上”并“由远及近”移动(Prescher A.1nfection transferbetween the maxi IIary sinus and endocranium.Universitats-HNO-KlinikEssen,Universitat Duisburg-Essen ；Vega C.The Cerebrospinal VenousSystem:Anatomy, Physiology,and Clinical Implications.Medscape GeneralMedicine.2006;(18):53 ；Amedee R.G.0rbital complications of sinusitis.J La StateMed Soc.1997Apr;149(4):105-8)o然而，粒子在整个CVCS中的分布不单单由布朗运动控制。在CVCS的一个部分中压力、炎症或流体引流的灶点性变化，影响CVCS的其他邻近部分中的血液流动，并且可以引起灶点静脉造影术变化，其在鼻中引起鼻溢液和鼻塞(Kim, M.Cluster-like Headache Secondary to Cerebral Venous Thrombosis.Journalof Clinical Neurology.2006March;Vol.2:70—73 ;Karemaker，J.M.Human cerebralvenous outflow pathway depends on posture and central venous pressure.JPhysiol560.12004:317—327)。[0008]一般来说，鼻的内部部分具有CVCS的眶、翼和海绵窦部分静脉引流。然而，由于是无瓣的并且具有与这些鼻小静脉相连的独特的勃起样静脉窦，因此当这一鼻静脉复合体发炎时，例如在普通感冒、过敏性鼻炎或鼻窦炎期间，得到的源自于这一鼻静脉复合体的丰富的鼻溢液意味着可能存在静脉倒流以帮助鼻本身排出攻击性的病毒粒子和/或花粉抗原。此外，同时发生的鼻塞极大地减少或完全消除通过鼻道的任何气流(FairbanksDNFj Kaliner M.Nonallergic rhinitis and infection.1n:CummingsCWj FredricksonJM,HarkerALjrauseCJ，RichardsonMAjSchullerDEjeds.0tolaryngology Head and NeckSurgery,vol2, ed3.St.Louis:Mosby, 1998:910-920 ；Baraniuk, J.Pathophysiology ofnasal congestion.1nternational Journal of General Medicine2010:347-57)。因此，由于这种渗出液回流和鼻塞，任何简单地吸入到鼻中的药物将不能被良好地吸收，而是被快速冲出鼻子。此外，由于鼻塞阻塞，任何这样的被吸入药物可能不能穿透到鼻窦的较深区域以开始发挥作用。
[0009]然而，不置于鼻道中而是通过使用瓦尔萨尔瓦动作置于咽鼓管内的任何药物，可以使药物无阻碍地自由接近CVCS，这是因为咽鼓管被作为翼丛的血液海绵体包围并静脉引流，所述翼丛是CVCS的中央部分，与CVCS的其他部分的形成多个相互连接(Bluestone, C.Eustachian tube: structure, function, role in otitismedia, Volume2PMPH-USA，2005:45)。一旦被吸收到CVCS中，药物可用于治疗各种牙齿、眶、鼻、脑和脊椎疾病和障碍，此外还具有穿过使向脑和脊髓给药复杂化的血脑屏障的益处。由于通过在CVCS中的吸收具有独特的血管优点，因此表面施用的药物固有地能够协助身体邻近部分中疾病或医学障碍的治疗，因为所有表面药物最终都被吸收并因此至少在一定程度上分布到哺乳动物体内的邻近部分(Mealey, K.DVM, PhD Systemic Absorption ofTopically Administered Drugs Scribd Inc.;Vol.22，N0.7July2000)。
[0010]由于抗生素的鼻吸入已被证明是无效的，因此目前用于鼻窦感染的标准医学治疗是系统性抗生素，并结合系统性鼻解充血药的同时使用。在更严重的鼻窦感染中，特别是如果存在伴随的过敏性病症，可以使用吸入的留类或解充血剂药物来增强系统性抗生素和解充血药疗法。过去已提出了表面吸入抗生素治疗方式，但是没有任何明显的实际用途。然而，一些最近的研究再一次研究了表面吸入抗生素治疗方式的应用。其中之一在2000年10月得到FDA批准。[0011]鼻窦过敏症在美国是重要医学问题。每年有数百万美元花费在处方和非处方鼻窦过敏症和鼻窦充血/鼻窦疼痛药物上。由于过敏症固有的鼻窦充血产生具有不良引流的温暖潮湿环境，鼻窦过敏症常常引起鼻窦感染。目前用于鼻窦过敏症的标准口服治疗方式的缺点在于，解充血药、抗组胺药和镇痛剂的长期使用分别可以引起嗜睡、肝和/或肾损伤和血压升高。所有这些缺点也存在于目前用于治疗鼻窦感染的标准口服治疗方式。此外，由于鼻窦感染的复发性质以及治疗它们所必需的高抗生素剂量，用于治疗鼻窦感染的口服治疗方式产生耐抗生素细菌。
[0012]由于抗生素不仅接触到引起鼻窦感染的细菌，而且接触到身体中正常存在的所有其他特有细菌例如大肠杆菌和金黄色葡萄球菌，因此口服抗生素疗法固有地诱导耐抗生素细菌。这些通常反复但无意的细菌抗生素暴露最终产生高抗生素抗性细菌，其进而引起将来难以治疗的感染。加重这一困难的是，由于充血损害血液向感染区域的流动，因此鼻窦感染固有的充血阻碍了血液携带的系统性抗生素的递送。尝试使用留类喷剂降低鼻窦充血以便提高系统性抗生素的穿透通常是不成功的，因为留类同时降低身体抵抗感染的能力。因此，尽管使用大量强有力的系统性抗生素但鼻窦感染仍恶化，并且通常唯一的解决办法是重复的鼻窦手术。
【发明内容】
[0013]鉴于上述，与目前正在使用的鼻吸入/胃肠道吸收治疗方式相比，将表面用药物放置在对于牙、眼、鼻窦、脑和脊椎疾病的治疗来说位置更好的身体区域中，将是理想的。本发明的优点在于它提供了将高浓度药物递送至身体的大部分的可替选途径。本发明的另一个优点在于，它在目前使用的药物例如不能良好地通过胃肠道吸收或能够跨过血脑屏障的药物之外，提供了用于治 疗牙科、眼科、鼻窦和脑疾病或障碍的可替选的药物组。本发明的另一个优点在于，被设定成通过呼气而不是吸入触发的吸入器基本上是改装的，因此能够被所有本领域已知的现有鼻吸入器技术使用，但它们为医生目前使用的标准口服治疗途径提供了可替选的或补充手段，以治疗牙科、眼科、鼻窦和脑疾病或障碍。
[0014]本发明的范围包括本领域已知的用于递送和启动雾化药物的所有装置，包括但不限于 Abrams 和 Gumaste 的美国专利号 5，694，920、6，026，809、6，142，146，Wilke 等的3，948，264，Hickey 等的 6，971，383，Cox 等的 7，117，867，Burr 等的 6，901，929，Genova等的 6, 779, 520, DellaVecchia 等的 6, 748, 944, Davies 等的 5, 590, 645 和 Obermeier 等的7，963，154。上述专利提供了各种雾化装置和定时给药技术的概述，但是与本发明的区别在于它们用于吸入而不是呼气。关于包含在本发明范围之内的雾化药物包括雾化器、定量吸入器(MDI)和干粉吸入装置的进一步背景信息,可以在Wolff等，Generation ofAerosolized Drugs, J.Aerosol:Med.pp.89-106 (1994) ;Prime 等，Review of Dry PowderInhalers, 26Adv.Drug Delivery Rev., pp.51-58(1997);和 Hickey 等,A new millenniumfor inhaler technology, 21Pharm.Tech., n.6, pp.116-125 (1997)中找到。
[0015]定量吸入器(MDI)是指以短暂爆发形式递送使患者吸入的特定量雾化药物的装置。
[0016]雾化器是指利用氧气、压缩空气或超声波能量将医药溶液/悬液分解成供患者吸入的直径通常为1-5微米的小的气溶胶液滴的装置。[0017]瓦尔萨尔瓦动作是指在保持口鼻关闭的同时将空气从肺强力呼出，以便利用加压的肺空气迫使咽鼓管打开。可替选地，这种呼气可以由机械提供，同时保持口鼻关闭以便迫使咽鼓管打开。
[0018]压力传感器是指测量气体或液体的压力，并产生作为施加压力的函数的电信号的装置。当向压力传感器施加压力时，传感器发挥作用以形成或中断电路。适合的压力传感器的实例包括:使用硅(单晶的)、多硅薄膜、粘合金属箔、厚膜和溅射薄膜的压阻应变计；使用隔膜和压力腔产生可变电容以检测由施加的压力造成的应变的电容式压力传感器；利用电感(磁阻)、LVDT、霍尔效应的变化或通过涡电流原理来测量隔膜位移的电磁压力传感器；利用压电效应，通过将压力、加速度、应变或力转变成电荷来测量它们的压电传感器；利用光学纤维的物理变化来检测由施加的压力造成的应变的光学传感器，例如光纤布拉格光栅；利用传感机构中共振频率的变化来测量应变或由施加的压力引起的气体密度变化的共振传感器，例如振动金属丝、振动筒、石英和硅MEMS ;利用由密度变化造成的气体导热率的变化来测量压力的热压力传感器，例如皮拉尼压力计，以及测量由密度变化造成的带电气体粒子(离子)的流动以测量压力的电离压力传感器，例如热和冷阴极真空计。
[0019]哺乳动物是指以具有口、鼻孔、CVS和咽鼓管为特征的任何呼吸空气的动物。
[0020]脂质体是指人工制备的由脂质双层制成的囊泡，其中可以填充有药物，用于递送药物以治疗哺乳动物疾病和障碍。
[0021]微球是指可以由聚苯乙烯制造出来的直径在约Iiim至1000iim范围内的小的球
形粒子。
[0022]倾斜传感器是指由 空腔和空腔内的导电物质例如一滴水银或滚动球构成的装置，所述导电物质可以通过重力从空腔的一端向另一端自由移动。空腔的一端具有两个导电元件(极)，使得当倾斜传感器被取向成其导电末端向下时，重力将导电物质拉到极上，由此起到开关掷的作用。
[0023]上面的描述旨在说明而不应被当作限制。本发明的精神和范围之内的各种改变是可能的，并且对于本领域技术人员来说是显而易见的。
【具体实施方式】
[0024]在一种实施方式中，本发明提供了一种与哺乳动物的瓦尔萨尔瓦动作呼气联合或在所述呼气后使用装置的方法。所述呼出器具有主体和喷嘴，用于将药物施用到具有鼻孔的哺乳动物的咽鼓管，以随后静脉吸收到所述哺乳动物的脑脊髓静脉系统(CVCS)中。所述呼出器使用压力/推进力将药物从药物储藏器通过所述呼出器的喷嘴传送到所述哺乳动物的咽鼓管开口。所述方法包括将所述呼出器的喷嘴放置成与所述咽鼓管的开口相邻，然后使用所述呼出器的压力将所述药物从所述储藏器通过所述喷嘴发送到所述哺乳动物的咽鼓管开口。然后执行瓦尔萨尔瓦动作，与所述瓦尔萨尔瓦动作联合或在其之后，呼出性地将药物置于咽鼓管中，用于随后静脉吸收到CVCS中。药物也可以与其他药物组合投送。
[0025]本发明包括但不限于下述文献所教导的所有药物递送技术=Abrams和Gumaste的美国专利号 5，694，920,6, 026，809,6, 142，146，Wilke 等的 3，948，264，Hickey 等的 6，971，383，Cox 等的 7，117，867，Burr 等的 6，901，929，Genova 等的 6，779，520，DellaVecchia 等的 6, 748, 944, Davies 等的 5, 590, 645 和 Obermeier 等的 7, 963, 154。[0026]本发明的适合药物包括但不限于镇痛剂例如可待因、二氢吗啡、麦角胺、芬太尼或吗啡；抗感染剂例如头孢菌素类、氟喹诺酮类、青霉素类、链霉素、磺胺类、四环素类和喷他脒；抗组胺药物例如美沙吡林；消炎药例如酮咯酸氨丁三醇、奈帕芬胺、双氯芬酸、溴芬酸、二丙酸倍氯米松、氟替卡松丙酸酯、氟尼缩松、布地缩松、罗氟奈德、莫美他松糠酸酯或曲安奈德；抗胆碱能类药物例如异丙托铵、噻托溴铵、阿托品或氧托品；激素类例如可的松、氢化可的松或泼尼松龙；抗青光眼药物例如碳酸酐酶抑制剂和(6-阻断剂；抗癫痫药物；治疗性蛋白和肽，例如胰岛素或胰高血糖素；以及各种神经药剂例如加巴喷丁、抗惊厥剂美金刚胺、左乙拉西坦、3，4-二氨基吡啶、4-氨基吡啶、巴氯芬、美克洛嗪和碳酸酐酶抑制剂。对本领域技术人员来说，显然在适合时，药物可以以盐的形式(例如作为碱金属或胺盐或作为酸加成盐)或作为酯(例如低级烷基酯)或作为溶剂化物(例如水合物)使用，以优化药物的活性和/或稳定性。
[0027]在一种实施方式中，方法还包括在执行瓦尔萨尔瓦动作之前将呼出器从哺乳动物取出。
[0028]在优选实施方式中，方法还包括将呼出器放置在哺乳动物的鼻孔中，所述呼出器的主体适用于接收并阻断通过哺乳动物鼻孔的任何呼气，并且在瓦尔萨尔瓦动作期间将呼出器保留在哺乳动物鼻孔中。
[0029]在另一种实施方式中，方法还包括将呼出器放置在哺乳动物的鼻孔中，所述呼出器的主体适用于接收并阻断通过哺乳动物鼻孔的任何呼气或吸气，并且在瓦尔萨尔瓦动作期间将呼出器保留在哺乳动物鼻孔中。
[0030]在另一种实施方式中，方法还包括将呼出器放置在哺乳动物的口而不是鼻孔中。所述呼出器的主体适用于接收并阻断通过哺乳动物口的任何呼气，并且在瓦尔萨尔瓦动作期间将呼出器保留在哺乳动物口中。
[0031]在另一种实施方式中，方法还包括作为悬浮介质的药物，所述悬浮介质由可药用推进剂、一种或多种生物活性物质、一种或多种活性剂粒子和一种或多种悬浮粒子构成。在这种实施方式中，活性 剂粒子协助生物活性物质在脊椎动物中的散布，并且也与悬浮粒子联合以共同悬浮生物活性物质。本发明的药物包括使用活性剂粒子和悬浮粒子的共同悬浮物来提供化学稳定性、悬浮稳定性，并增强活性剂向哺乳动物的递送。教导了用于获得所包含的活性剂粒子和悬浮粒子的适合方法的专利参考文献，描述在例如美国专利号6，063，138、美国专利号5，858，410、美国专利号5，851，453、美国专利号5，833，891、美国专利号5，707, 634和国际专利公布号W02007/009164中。
[0032]本发明所涵盖的悬浮粒子的实例包括但不限于:单糖类，例如果糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖；二糖类，例如蔗糖、乳糖、海藻糖、纤维二糖；环糊精类，例如2-羟基丙基-3 -环糊精；多糖类，例如棉籽糖，麦芽糖糊精，葡聚糖，淀粉，几丁质，壳聚糖，菊粉；以及饱和和不饱和脂类、非离子型去污剂、非离子型嵌段共聚物和离子型表面活性剂。
[0033]教导了本发明的可药用推进剂的专利文献包括但不限于GB9002351、美国专利号5182097、EP372777、DE4003272A1、DE3905726A1、DE3905726A1、美国专利号 5，891，419、美国专利号5，439，670、美国专利号5，474，759、美国专利号5，492，688，以及空气、二氧化碳和氮气。
[0034]在另一种实施方式中，方法还包括药物，其由可药用推进剂、一种或多种生物活性物质和含有脂质体或微球的制备物构成。在这种实施方式中，在被推进剂推进之前，首先将生物活性物质与脂质体或微球在水性介质中接触。本发明所涵盖的推进剂的实例包括但不限于氢氟烷烃(HFA)、全氟代化合物(PFC)和氯氟烃(CFC)。教导了用于获得本发明中包含的脂质体和微球的适合方法的专利文献，描述在例如美国专利号5，595，756、美国专利号6，613，352、美国专利号6，815，432、美国专利号5，976，567、美国专利号7，169，410、美国专利号4，744，989、美国专利号4，224，179、美国专利号5，599，889、美国专利号5，260，002、美国专利号5，643，506、美国专利号7，951，402、美国专利号7，727，555和美国专利号7，462，366 中。
[0035]根据优选实施方式，本发明包括一种呼出器，其与瓦尔萨尔瓦动作联合使用以打开哺乳动物的咽鼓管。所述呼出器被用于将药物施加到哺乳动物的脑脊髓静脉系统(CVCS)0所述呼出器能够施加压力，并包含:主体，其适用于接收并阻断通过哺乳动物鼻孔的任何呼气；与该压力偶联的药物储藏器；以及喷嘴，其适用于接收药物并将药物传送到哺乳动物的咽鼓管开口。当执行瓦尔萨尔瓦动作以打开咽鼓管时，并且使呼出器的主体阻断哺乳动物的鼻孔并使呼出器的喷嘴邻近现在打开的咽鼓管，呼出器的压力将药物从储藏器通过喷嘴转移到现在打开的咽鼓管，以吸收到静脉引流咽鼓管的CVCS中。药物也可以与其他药物联合递送。 [0036]在另一种实施方式中，呼出器还包含计量器和电机械驱动装置，所述计量器在储藏器与哺乳动物之间选择性流体连通，用于计量可用于呼出器的压力的药物的量，所述电机械驱动装置偶联到呼气传感器，其触发、激活并控制电机械驱动装置以感应哺乳动物的呼气。本发明的电机械驱动装置可以是但不限于弹簧和/或杠杆、电磁阀、金属丝、条带、线圈和管，并且可以包括由对热做出响应可逆地变形的合金或对磁场做出响应可逆地变形的合金构成的电机械驱动装置。本发明中包含的适合的磁形状记忆合金描述在例如但不限于美国专利号5，958，154、美国专利号6，157，101和美国专利号6，515，382中。另一方面，本发明的电机械驱动装置中涵盖的适合的热记忆合金包括多层不同金属(例如双金属条带)，每种材料具有不同的热膨胀系数、压电材料，包括压电陶瓷(例如锆酸铅和钛酸铅的化合物)、压电晶体例如具有钙钛矿结构的多晶铁电材料、镍-钛合金(Cu和Nb可能以痕量存在)、铜-铝-镍合金和铜-锌-铝合金。本发明中包含的适合的热形状记忆合金描述在美国专利号5，641，364、美国专利号5，865，418、美国专利号5，211，371和美国专利号6，321，845中。
[0037]本发明还包括对呼气传感器做出响应而驱动压力，所述压力用于将定量药物从储藏器传送到哺乳动物。电机械驱动装置对呼气传感器做出响应，在相对于哺乳动物的瓦尔萨尔瓦动作呼气的预定触发时间点驱动计量器，以便实现药物在咽鼓管中最大可能的配送。例如，在优选实施方式中，所述驱动在咽鼓管被打开的同一瞬间被传感器触发，以便利用当咽鼓管打开时产生的类似真空的文丘里效应，从而帮助将药物吸入到咽鼓管中，随后吸收到CVCS中。计量器可以包含阀门(例如线性或回转阀)和/或活塞和/或测压元件。计量器还可以包含柱塞例如注射器中可能存在的柱塞，或隔膜。还设想了包括多个柱塞和多个注射器仓室的实施方式。计量器包含至少一个计量仓室。在一种实施方式中，在启动计量器后，计量仓室移动成与储藏器流体连通的状态。教导了在本发明中包含的适合的计量、偶联和驱动技术的专利参考文献，包括但不限于美国专利号4，534，343、美国专利号4，852，561、美国专利号5，040，527、美国专利号5，263，475、美国专利号5，320，714、美国专利号5，341，801、美国专利号5,431, 154、美国专利号5，447，150、美国专利号5，497，944、美国专利号3，981，197、美国专利号3，935，634、美国专利号3，995，247、美国专利号4，016，644、美国专利号4，023，562、美国专利号4，406，992、美国专利号5，518，951、美国专利号5，589，810、美国专利号5，867，886、美国专利号6，319，743、美国专利号3，935，636、美国专利号4，745，812、美国专利号4，745，812、美国专利号4，849，730、美国专利号5，505，093、美国专利号5，886，615、美国专利号4，685，469、美国专利号4，554，927、美国专利号5，973，590、美国专利号4，685，469、美国专利号4，967，600、美国专利号4，744，252、美国专利号4，227，418、美国专利号4，257，274、美国专利号4，287，553、美国专利号4，292，659、美国专利号4，322，977、美国专利号4，332，000、美国专利号4，336，567、美国专利号4，454，418、美国专利号6，191，414、美国专利号5，844，667、美国专利号5，877，426、美国专利号4，932，262、美国专利号4，040，290、美国专利号4，062，354、美国专利号4，072，927、美国专利号4，178，804、美国专利号4，149，422、美国专利号4，739，664、美国专利号4，297，872、美国专利号4，311，053、美国专利号4，435，986、美国专利号4，547，691、美国专利号4，409，586、美国专利号5，227，798、美国专利号6，823，718、美国专利号5，702，592、美国专利号4，995，264、美国专利号5，583，297、美国专利号5，633，465、美国专利号6，227，056、美国专利号5，617，845、美国专利号4，222，263、美国专利号5，183，056、美国专利号6，584，846、美国专利号4，660，018、美国专利号6，765，394、美国专利号5，596，272、美国专利号4，406，272、美国专利号4，508，092、美国专利号4，821，560、美国专利号3，946，615、美国专利号3,958, 558、美国专利号4，112，777、美国专利号4，161,886、美国专利号4，412，454、美国专利号4，866，988、美国专利号5，450，853、美国专利号4，663，964、美国专利号4，484，173、美国专利号4，487，074、美国专利号4，340，877、美国专利号4，352，085、美国专利号4，936，148、美国专利号4，905，520、美国专利号3，995，493和美国专利号4，513，609。
[0038]在一种实施方式中，呼气传感器包含可以对哺乳动物的呼吸做出响应移动的能够呼气移动的元件。优选地，能够呼气移动的元件由叶片、帆、活塞、隔膜、波登管、风箱或叶轮构成。能够呼气移动的元件的移动可以通过本领域已知的用于检测移动的任何适合的技术来检测。适合的呼气传感器技术包括光检测器、磁检测器或使用电容效应的检测的检测器。
[0039]光检测器可用于如下检测能够呼气移动的元件的移动:提供具有造型外表面例如采取条形码类型排列方式的条带的元件，并将光检测器放置成使其指向造型表面。能够呼气移动的元件的移动，改变了当光束在造型表面上通过时反射回到光检测器上的光源的量。所述条带可以被安排成使得元件移动的方向可以被检测。教导了本发明中包括的光检测器的适合方法的专利参考文献描述在例如但不限于美国专利号7，463，796、美国专利号7，459，671、美国专利号7，161，586、美国专利号5，291，013、美国专利号5，276，322、美国专利号5，241，300和美国专利号5，212，379中。
[0040]本发明的磁检测器/传感器可用于利用磁开关装置来检测能够呼气移动的元件的移动。将读取器放置在施药器和嵌入在能够呼气移动的元件内的磁性材料上(或与之相反)。能够呼气移动的元件的移动导致读取器经过的磁场的变化。或者，本发明也涵盖了电磁压力传感器/检测器，其中半导体利用电感(磁阻)、LVDT、霍尔效应的变化或通过涡电流原理来测量能够呼气移动的元件上的磁性材料的磁场强度。本发明包括但不限于在下列文献中教导的所有检测器:美国专利号4，222，263，美国专利号5，183，056，美国专利号6，584，846，美国专利号4，660，018，美国专利号6，765，394，美国专利号5，596，272，美国专利号4，406，272，美国专利号4，508，092，美国专利号4，821，560，美国专利号3，946，615，美国专利号3，958，558，美国专利号4，112，777，美国专利号4，161，886，美国专利号4，412，454，美国专利号4，866，988，美国专利号5，450，853，美国专利号4，663，964，美国专利号4，484，173，美国专利号4，487，074，美国专利号4，340，877，美国专利号4，352,085,美国专利号4，936，148，美国专利号4，905，520，美国专利号3，995，493和美国专利号4，513，609。
[0041]本发明还包括由压力传感器构成的呼气传感器，用于感应与哺乳动物的呼气相关的压力变化情况。本领域已知的任何压力换能器都是包含在本发明中的这种适合的压力传感器的实例。适合的压力传感器的其他实例包括:使用硅(单晶的)、多硅薄膜、粘合金属箔、厚膜和溅射薄膜的压阻应变计；使用隔膜和压力腔产生可变电容以检测由施加的压力造成的应变的电容式压力传感器；利用压电效应，通过将压力、加速度、应变或力转变成电荷来测量它们的压电传感器；利用光学纤维的物理变化来检测由施加的压力造成的应变的光学传感器，例如光纤布拉格光栅；利用传感机构中共振频率的变化来测量应变或由施加的压力引起的气体密度变化的共振传感器，例如振动金属丝、振动筒、石英和硅MEMS ;利用由密度变化造成的气体导热率的变化来测量压力的热压力传感器，例如皮拉尼压力计，以及测量由密度变化造成的改变的带电气体粒子(离子)的流动以测量压力的电离压力传感器，例如热和冷阴极真空计。
[0042]本发明包括但不限于在下列文献中教导的所有压力传感器:美国专利号3，981，197，美国专利号3，935，634，美国专利号3，995，247，美国专利号4，016，644，美国专利号4，023，562，美国专利号4，406，992，美国专利号5，518，951，美国专利号5，589，810，美国专利号5，867，886，美国专利号6，319，743，美国专利号3，935，636，美国专利号4，745，812，美国专利号4，745，812，美国专利号4，849，730，美国专利号5，505，093，美国专利号5，886，615，美国专利号4，685，469，美国专利号4，554，927，美国专利号5，973，590，美国专利号4，685，46 9，美国专利号4，967，600，美国专利号4，744，252，美国专利号4，227，418，美国专利号4，257，274，美国专利号4，287，553，美国专利号4，292，659，美国专利号4，322，977，美国专利号4，332，000，美国专利号4，336，567，美国专利号4，454，418，美国专利号6，191，414，美国专利号5，844，667，美国专利号5，877，426，美国专利号4，932，262，美国专利号4，040，290，美国专利号4，062，354，美国专利号4，072，927，美国专利号4，178，804，美国专利号4，149，422，美国专利号4，739，664，美国专利号4，297，872，美国专利号4，311，053，美国专利号4，435，986，美国专利号4，547，691，美国专利号4，409，586，美国专利号5，227，798，美国专利号6，823，718，美国专利号5，702，592，美国专利号4，995，264，美国专利号5，583，297，美国专利号5，633，465和美国专利号6，227，056。
[0043]另一方面，传感器包含用于感应与患者呼气相关的气流变化情况的气流传感器。教导了用于本发明的气流传感器的适合方法的专利参考文献包括美国专利号7，744，542、美国专利号5，379，650、美国专利号6，543，449、美国专利号6，761，165、美国专利号7，000，612 和美国专利号 7，343，823。[0044]另一方面，传感器包含用于感应与患者呼气相关的温度变化情况的温度传感器。教导了用于本发明的温度传感器的适合方法的专利参考文献包括美国专利号7，744，542、美国专利号3，785，774、美国专利号4，036，211、美国专利号6，968，743、美国专利号5，022，766 和美国专利号 7，347，826。
[0045]另一方面，传感器包含用于感应与患者呼气相关的湿度变化情况的湿度传感器。教导了用于本发明的湿度传感器的适合方法的专利参考文献包括美国专利号4，438，480、美国专利号4，482，581、美国专利号4，532，016、美国专利号4，816，748、美国专利号N0.5，227，636 和美国专利号 4，990，781。
[0046]在另一种实施方式中，本发明还包含由所述哺乳动物提供所述呼出器的压力。
[0047]在另一种实施方式中，本发明的呼出器还包含作为悬浮介质的药物，所述悬浮介质由可药用推进剂、一种或多种生物活性物质、一种或多种活性剂粒子和一种或多种悬浮粒子构成，其中活性剂粒子和悬浮粒子联合在一起以共同悬浮生物活性物质。在这种实施方式中，活性剂粒子协助生物活性物质在脊椎动物中的散布，并且也与悬浮粒子联合以共同悬浮生物活性物质。本发明的药物包括使用活性剂粒子和悬浮粒子的共同悬浮物来提供化学稳定性、悬浮稳定性，并增强活性剂向哺乳动物的递送。教导了用于获得本发明包含的活性剂粒子和悬浮粒子的适合方法的专利参考文献，描述在例如美国专利号6，063，138、美国专利号5，858，410、美国专利号5，851，453、美国专利号5，833，891、美国专利号5，707, 634和国际专利公布号W02007/009164中。[0048]本发明的呼出器所涵盖的悬浮粒子的实例包括但不限于:单糖类，例如果糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖；二糖类，例如蔗糖、乳糖、海藻糖、纤维二糖；环糊精类，例如2-羟基丙基-3 -环糊精；多糖类，例如棉籽糖，麦芽糖糊精，葡聚糖，淀粉，几丁质，壳聚糖，菊粉；以及饱和及不饱和脂类、非离子型去污剂、非离子型嵌段共聚物和离子型表面活性剂。本发明所涵盖的推进剂的实例包括但不限于氢氟烷烃(HFA)、全氟代化合物(PFC)和氯氟烃(CFC)。教导了某些本发明的可药用推进剂的专利文献包括但不限于GB9002351、US5182097、EP372777、DE4003272A1、DE3905726A1、DE3905726A1、US5, 891，419、US5, 439，670、US5, 474，759、US5, 492，688，以及空气、二氧化碳、氮气和惰性气体。
[0049]在另一种实施方式中，本发明还包含药物，其由可药用推进剂、一种或多种生物活性物质和含有脂质体或微球的制备物构成。在这种实施方式中，在被推进剂推进之前，首先将生物活性物质与脂质体或微球在水性介质中接触。教导了用于获得本发明中包含的脂质体和微球的适合方法的专利文献，描述在例如美国专利号5，595，756、美国专利号6，613，352、美国专利号6，815，432、美国专利号5，976，567、美国专利号7，169，410、美国专利号4，744，989、美国专利号4，224，179、美国专利号5，599，889、美国专利号5，260，002、美国专利号5，643，506、美国专利号7，951，402、美国专利号7，727，555和美国专利号7，462，366 中。
[0050]本发明还包括将电机械驱动装置偶联于倾斜传感器，以使用于将定量药物从储藏器传送到哺乳动物的压力的驱动，被倾斜传感器限制到相对于哺乳动物的矢面和冠状面基本上0°至基本上60°之间的倾斜范围。在优选实施方式中，将电机械驱动装置偶联于倾斜传感器和压力传感器，使得用于将定量药物从储藏器传送到哺乳动物的压力，只有当哺乳动物的倾斜和呼气压力都对呼出器的药物向哺乳动物咽鼓管的最大输送来说最适时，才可以驱动。在本发明的自驱动实施方式中，可以使用蜂鸣器和/或电铃来通知哺乳动物何时倾斜和压力条件最适于驱动药物从呼出器的传送。教导了用于本发明的倾斜传感器的适合方法的专利参考文献描述在包括但不限于美国专利号3，097，565、美国专利号2，303，360、美国专利号2，540，974和美国专利号2，427，902中。
[0051]优选地,呼气传感器在相对于哺乳动物的瓦尔萨尔瓦动作的预定触发时间点触发/驱动/启动电机械驱动装置。例如，触发点可以在哺乳动物呼气周期的初始中间阶段中或其结束时。
[0052]本发明包括水溶性和脂溶性两种药物。
[0053]本发明包括在患者佩戴耳塞的同时施加药物。
[0054]本发明包括选自下列的药物:氯霉素，环丙沙星，庆大霉素，诺氟沙星，氧氟沙星，妥布霉素，多粘菌素B，新霉素，甲氧苄啶，纳他霉素，聚乙烯吡咯酮碘，双氯芬酸，酮咯酸，氟比洛芬，舒洛芬，碘苷，三氟尿苷，西多福韦，无环鸟苷，法昔洛韦，伐昔洛韦，色甘酸钠，酮咯酸氨丁三醇，左卡巴斯汀酮替芬，洛度沙胺，依美斯汀，奥洛他定，氯替泼诺碳酸乙酯，吡嘧司特钾，左氧氟沙星，两性霉素B，制霉菌素，咪康唑和酮康唑。
[0055]本发明包括作为液体喷剂的药物。
[0056]本发明包括作为液体滴剂的药物。
[0057]本发明包括作为粉剂的药物。
[0058]本发明包括作为抗真菌药物的药物。
[0059]本发明包括作为肥大细胞稳定剂的药物。
[0060]本发明包括作为非甾类`消炎药的药物。
[0061]本发明包括作为皮质甾类的药物。
[0062]本发明包括作为抗生素的药物。
[0063]本发明还包括药物施药器，其使用选自氮气、氦气、惰性气体和空气的推进气体。
[0064]本发明包括使所述施药器使用水溶性和脂溶性两种药物。
[0065]本发明包括使所述施药器使用作为抗真菌药物的药物。
[0066]本发明包括使所述施药器使用作为抗生素的药物。
[0067]本发明包括使所述施药器使用作为肥大细胞稳定剂的药物。
[0068]本发明包括使所述施药器使用作为皮质留类的药物。
[0069]本发明包括当患者在其耳道中佩戴至少一个耳塞时使用所述施药器。
[0070]本发明的呼出器使用的药物也可以包括但不限于:氯霉素，环丙沙星，庆大霉素，诺氟沙星，氧氟沙星，妥布霉素，多粘菌素B，新霉素，甲氧苄啶，纳他霉素，聚乙烯吡咯酮碘，双氯芬酸，酮咯酸，氟比洛芬，舒洛芬，碘苷，三氟尿苷，西多福韦，无环鸟苷，法昔洛韦，伐昔洛韦，色甘酸钠，酮咯酸氨丁三醇，左卡巴斯汀酮替芬，洛度沙胺，依美斯汀，奥洛他定，氯替泼诺碳酸乙酯，吡嘧司特钾，左氧氟沙星，两性霉素B，制霉菌素，咪康唑和酮康唑。
[0071]本发明包括使用任何适合的诊断、预防或治疗药剂。药物可以是纯药物，但更通常地，它是与增量剂(赋形剂)例如乳糖混合的药物。
[0072]其他药物可以被工程化成具有特定密度、尺寸范围或特征。粒子可以包含活性药剂、表面活性剂、壁形成材料或普通技术人员认为需要的其他组分。
【权利要求】
1.一种使用具有主体和喷嘴的呼出器的方法，所述方法将药物施加到具有鼻孔的哺乳动物的咽鼓管，用于随后静脉吸收到所述哺乳动物的脑脊髓静脉系统中，由此所述呼出器能够施加压力并具有与这一压力偶联的药物储藏器，并且所述呼出器的所述喷嘴适用于接收药物并将其传送到所述哺乳动物的咽鼓管开口，所述方法包括:将所述呼出器的所述喷嘴放置成与所述咽鼓管的开口相邻，使用所述呼出器的压力将所述药物从所述储藏器并通过所述喷嘴转移到所述哺乳动物的咽鼓管的开口，执行瓦尔萨尔瓦动作以呼出性地将所述药物驱赶到所述咽鼓管中，用于随后静脉吸收到所述脑脊髓静脉系统中。
2.如权利要求1所述的使用具有主体和喷嘴的呼出器的方法，其中在执行所述瓦尔萨尔瓦动作之前将所述呼出器从所述哺乳动物取出。
3.如权利要求1所述的使用具有主体和喷嘴的呼出器的方法，其中所述呼出器被放置在所述哺乳动物的鼻孔中，所述呼出器的所述主体适用于接收并阻断通过所述哺乳动物的鼻孔的任何呼气，并且在所述瓦尔萨尔瓦动作期间所述呼出器保留在所述哺乳动物的鼻孔中。
4.如权利要求1所述的使用具有主体和喷嘴的呼出器的方法，其中所述呼出器被放置在所述哺乳动物的口中，所述呼出器的所述主体适用于接收并阻断通过所述哺乳动物的口的任何呼气，并且在所述瓦尔萨尔瓦动作期间所述呼出器保留在所述哺乳动物的口中。
5.如权利要求1所述的使用具有主体和喷嘴的呼出器的方法，其中所述药物是由可药用推进剂、一种或多种生物活性物质、一种或多种活性剂粒子和一种或多种悬浮粒子构成的悬浮介质，其中所述活性剂粒子和悬浮粒子缔合在一起以共同悬浮所述生物活性物质。
6.如权利要求1所述的使用具有主体和喷嘴的呼出器的方法，其中所述药物由可药用推进剂、一种或多种生物活性物质、选自脂质体和微球的制备物构成，并且其中在被所述推进剂推进之前，首先将所述生物活性物质与水性介质中的所述脂质体或微球相接触。
7.一种使用具有主体和喷嘴的呼出器的方法，所述方法将药物施加到具有鼻孔的哺乳动物的咽鼓管，用于随后静脉吸收到所述哺乳动物的脑脊髓静脉系统中，由此所述呼出器能够施加压力并具有与这一压力偶联的药物储藏器，所述呼出器的所述主体适用于接收并阻断通过所述哺乳动物的鼻孔的任何呼气，并且所述呼出器的所述喷嘴适用于接收药物并将其传送到所述哺乳动物的咽鼓管开口，所述方法包括:用所述呼出器的所述主体阻断鼻孔，并使所述呼出器的所述喷嘴与所述咽鼓管的开口相邻，执行瓦尔萨尔瓦动作以打开所述哺乳动物的咽鼓管，然后使用所述呼出器的压力将所述药物从所述储藏器并通过所述喷嘴转移到所述哺乳动物的咽鼓管中，用于吸收到通过静脉引流所述咽鼓管的所述脑脊髓静脉系统中。
8.如权利要求7所述的使用具有主体和喷嘴的呼出器的方法，其中将所述药物从所述储藏器并通过所述喷嘴转移到所述哺乳动物的咽鼓管中，用于吸收到所述脑脊髓静脉系统中的所述呼出器的压力，具有与感应所述哺乳动物的呼气的呼气传感器偶联的电机械驱动装置，并且所述储藏器具有用于计量药物量的计量器，其中用于将计量的药物量发送到所述哺乳动物的所述压力的驱动，对所述呼气传感器直接或间接响应，并且所述呼气传感器在相对于所述哺乳动物的所述瓦尔萨尔瓦动作的预定触发时间点驱动所述计量器。
9.如权利要求7所述的使用具有主体和喷嘴的呼出器的方法，其中所述药物是由可药用推进剂、至少一种生物活性物质、至少一种活性剂粒子和至少一种悬浮粒子构成的悬浮介质，其中所述活性剂粒子和悬浮粒子缔合在一起以共同悬浮所述生物活性物质。
10.如权利要求7所述的使用具有主体和喷嘴的呼出器的方法，其中所述药物由可药用推进剂、一种或多种生物活性物质、选自脂质体和微球的制备物构成，并且其中在被所述推进剂推进之前，首先将所述生物活性物质与水性介质中的所述脂质体或微球制备物相接触。
11.一种能够施加压力，与瓦尔萨尔瓦动作联合使用来打开所述哺乳动物的咽鼓管的呼出器，用于将药物施加到所述哺乳动物的脑脊髓静脉系统，所述呼出器包含:适用于接收并阻断通过所述哺乳动物的鼻孔的任何呼气的主体，与压力偶联的药物储藏器，和适用于接收药物并将其传送到所述哺乳动物的咽鼓管开口的喷嘴，其中，用所述呼出器的所述主体阻断所述哺乳动物的鼻孔，并在执行所述瓦尔萨尔瓦动作以打开所述咽鼓管时使所述呼出器的所述喷嘴与此时打开的所述咽鼓管相邻，所述呼出器的压力将所述药物从所述储藏器并通过所述喷嘴转移到此时打开的所述咽鼓管，用于吸收到通过静脉引流所述咽鼓管的脑脊髓静脉系统中。
12.如权利要求11所述的能够施加压力，与瓦尔萨尔瓦动作联合使用来打开所述哺乳动物的咽鼓管的呼出器，其中所述呼出器具有在所述储藏器与所述哺乳动物之间选择性流体连通，用于计量发送到所述呼出器的压力的药物的量的计量器，以及与用于感应所述哺乳动物的呼吸的呼气传感器偶联的电机械驱动装置，其中用于将计量的药物量从所述储藏器发送到所述哺乳动物的所述压力的驱动，对所述呼气传感器响应，并且所述电机械驱动装置在相对于所述哺乳动物的所述瓦尔萨尔瓦动作呼气的预定触发时间点驱动所述计量器。
13.如权利要求11所述的能够施加压力，与瓦尔萨尔瓦动作联合使用来打开所述哺乳动物的咽鼓管的呼出器，其中所述呼出器的压力由所述哺乳动物提供。
14.如权利要求11所述的能够施加压力，与瓦尔萨尔瓦动作联合使用来打开所述哺乳动物的咽鼓管的呼出器， 其中所述药物是由可药用推进剂、一种或多种生物活性物质、一种或多种活性剂粒子和一种或多种悬浮粒子构成的悬浮介质，其中所述活性剂粒子和悬浮粒子缔合在一起以共同悬浮所述生物活性物质。
15.如权利要求11所述的能够施加压力，与瓦尔萨尔瓦动作联合使用来打开所述哺乳动物的咽鼓管的呼出器，其中所述药物由可药用推进剂、一种或多种生物活性物质、选自脂质体和微球的制备物构成，其中在被所述推进剂推进之前，首先将所述生物活性物质与水性介质中的所述制备物相接触。
16.如权利要求12所述的能够施加压力，与瓦尔萨尔瓦动作联合使用来打开所述哺乳动物的咽鼓管的呼出器，其中所述呼气传感器选自:能够以对所述哺乳动物的呼气做出响应移动的能够呼气移动的元件；用于感应与所述哺乳动物的呼气相关的压力情况的压力传感器；用于感应与所述哺乳动物的呼气相关的气流情况的气流传感器；用于感应与所述哺乳动物的呼气相关的温度情况的温度传感器；以及用于感应与所述哺乳动物的呼气相关的湿度情况的湿度传感器。
17.如权利要求12所述的能够施加压力，与瓦尔萨尔瓦动作联合使用来打开所述哺乳动物的咽鼓管的呼出器，其中所述能够呼气移动的元件选自叶片、帆、活塞、隔膜、波登管、风箱和叶轮。
18.如权利要求12所述的能够施加压力，与瓦尔萨尔瓦动作联合使用来打开所述哺乳动物的咽鼓管的呼出器，其中所述电机械驱动装置选自弹簧和/或杠杆、电磁阀、金属丝、条带、线圈和管，并且进一步偶联于倾斜传感器或对其响应，其中用于将计量的药物量从所述储藏器发送到所述哺乳动物的所述压力的驱动，被所述倾斜传感器限制到相对于所述哺乳动物的矢面和冠状面基本上0°至基本上60°之间的倾斜范围。
19.如权利要求18所述的能够施加压力，与瓦尔萨尔瓦动作联合使用来打开所述哺乳动物的咽鼓管的呼出器，其中所述电机械驱动装置由选自下列的合金构成:对热做出响应可逆地变形的合金；以及对磁场做出响应可逆地变形的合金。
20.如权利要求16所述的能够施加压力，与瓦尔萨尔瓦动作联合使用来打开所述哺乳动物的咽鼓管的呼出器，其中用于感应所述哺乳动物的呼气的压力传感器选自:压电传感器，压阻应变计，电容式压力传感器，光学传感器，共振传感器，热压力传感器和电离压力传感器。
【文档编号】A61M15/08GK103747826SQ201280040137
【公开日】2014年4月23日 申请日期:2012年7月16日 优先权日:2011年8月16日
【发明者】戈登·戴尔 申请人:戈登·戴尔