充液硬胶囊药物制剂的制作方法
【专利摘要】充液硬胶囊药物制剂的实施方式包括非乳化的混合物，其中，所述非乳化的混合物包括约0.1至约5wt％的至少一种活性药物成分，约50至约95wt％的中链甘油三酯，和约5至约25wt％的中链甘油单酯/甘油二酯，其中，所述中链甘油三酯和中链甘油单酯/甘油二酯以按重量计约10:1至约5:1的比例存在。
【专利说明】充液硬胶囊药物制剂
【技术领域】
[0001]本发明的实施方式总体涉及充液(liquid-filled)硬胶囊制剂，以及在【具体实施方式】中，涉及含度他雄胺的充液硬胶囊制剂。
【背景技术】
[0002]度他雄胺，一种合成的4-氮杂类留醇化合物，是一种化学名称为(5 α，17 β)-N-[2，5双(三氟甲基)苯基]_3_氧代_4_氮杂雄甾-1-烯-17-甲酰胺的抗雄激素。度他雄胺适用于治疗前列腺肥大腺体的男性中症状性良性前列腺增生(BPH)。度他雄胺，一种合成的4-氮杂类留醇化合物，是留类5 α -还原酶的类型I和类型2亚型的选择性抑制剂，5 α -还原酶是将睾酮转化为5 α - 二氢睾酮的细胞内酶。度他雄胺的经验式是C27H3tlF6N2O215度他雄胺是一种白色至灰白色的有色粉末，并在普通条件下是稳定的。熔点为245°C -245.5°C。度他雄胺溶于乙醇(44mg/mL)、甲醇(64mg/mL)、和聚乙二醇400 (3mg/mL)，但不溶于水。度他雄胺分配系数为Log P = 5.609 ± 0.618。
[0003]市售的软胶囊制剂(例如，Avodart"，由葛兰素史克制药公司生产)，是在BPH
治疗中使用的软胶囊，其中含有溶解在辛酸/癸酸的甘油单酯/甘油二酯(Capmul MCM)(349.5mg)和丁基化羟基甲苯(0.035mg)的混合物中的0.5mg度他雄胺。然而,软胶囊的制造是缓慢且繁琐的过程，因 此软胶囊的制造是成本密集型且效率低的。
[0004]因此，需要一种可以降低制造成本同时保持软凝胶剂型的生物利用度和稳定性的改进的硬胶囊制剂。
【发明内容】
[0005]根据一个实施方式，提供了一种充液硬胶囊药物制剂。该充液硬胶囊制剂包括设置在硬胶囊壳中的非乳化的混合物,其中非乳化的混合物包括约0.1至约5￥〖％的至少一种活性药物成分，约50至约95?1:%的中链甘油三酯,和约5至约25?1:%的中链甘油单酯/甘油二酯，其中该中链甘油三酯和中链甘油单酯/甘油二酯以按重量计约10:1至约5:1的比例存在。
[0006]根据另一个实施方式，提供了另一种充液硬胶囊药物制剂。该充液硬胶囊药物制剂包括设置在硬胶囊壳中的非乳化的混合物，其中该非乳化的混合物包括约0.1至约5wt%的至少一种活性药物成分；约50至约95?1:%的长链甘油三酯；和约5至约25?1:%的中链甘油单酯/甘油二酯，其中该长链甘油三酯和中链甘油单酯/甘油二酯以按重量计约10:1至约5:1的比例存在。
[0007]根据下文详细的描述，将更充分地理解由本发明的实施方式提供的这些和另外的特征。
【具体实施方式】
[0008]本发明的实施方式涉及在配置在胶囊中的非乳化的混合物中，含活性成分(例如，度他雄胺)的改进的充液硬胶囊制剂，例如，硬胶囊。如本文中所使用的，“充液硬胶囊制剂”是指胶囊制剂，其中该液体药物被填充到固体胶囊壳中，其不需要干燥，然而“软胶囊”包括需要显著干燥的液体凝胶涂溃溶液。这就是说，当充液硬胶囊的胶囊壳不需要干燥时，可以施加液体包封溶液(banding solut1n)至硬胶囊,如本领域普通技术人员熟悉的，这可以需要某些水平的干燥，虽然很小。
[0009]不受理论的束缚，硬壳相对于软壳可以提供一些期望的优点。例如，软胶囊可以包括较高水含量，这可能对湿气敏感产品是不希望的。此外，软充液胶囊也可含有增塑剂(例如，甘油或山梨糖醇)，其可以迁移到胶囊中，并可能地与药物制剂的其它成分反应/交联。相反，在硬胶囊中使用的明胶基本上不含增塑剂。此外，硬壳胶囊往往更热稳定。另外，软胶囊的制备与充液和包封(banded)的两片硬胶囊剂型相比需要更长时间。例如，软胶囊需要在室温下盘式干燥，这可导致3-7天的干燥时间，而硬胶囊不需要干燥过程。它们仅仅填充液体药物成分，并用包封溶液密封。
[0010]在一个实施方式中，该非乳化的混合物包括至少一种活性药物成分、中链甘油三酯、和中链甘油单酯/甘油二酯，其中，中链甘油三酯和中链甘油单酯/甘油二酯以按重量计约10:1至约5:1的比例存在。如下所述，中链甘油三酯和中链甘油单酯/甘油二酯的组合使活性成分(例如，度他雄胺)有效增溶，同时保持生物利用度。
[0011]如本文所用，“非乳化的混合物”是指不是胶状和多相混合物的混合物，并且不包括可以产生多相混合物的乳化剂。具体地，该药物制剂基本上不含亲水-亲脂平衡值(HLB)大于或等于8的物质。如本文所用，“基本上不含”是指小于0.5wt%、或小于0.lwt%、或为0%。在示例性实施方式中，非乳化的混合物是基本上均匀的混合物。
[0012]活性药物成分
[0013]关于活性药物成分，在此考虑了各种合适的活性药物。在一个实施方式中，该活性成分包括度他雄胺。在另一个实施方式中，使用活性成分的组合，例如，度他雄胺和坦洛新(坦索罗辛，tamsulosin)。度他雄胺和坦洛新被共同配置在FDA批准的由葛兰素史克生产
的药物Jalynw中。在替代实施方式中，本发明的药物制剂可以与在单独药物制剂或递送载
体中递送的其它治疗剂一起用于联合治疗。在另一个实施方式中，本发明的药物制剂可以在另一种药物制剂服用之前或之后给药。
[0014]尽管本实施例主要关注于在胶囊中的度他雄胺，但是在此考虑了各种其它药物活性成分，例如，阿坎酸、醋丁洛尔、阿昔曲丁、阿普唑仑、阿法沙龙、氨氯地平、胺碘酮、阿莫西林、安泼那韦、阿那格雷、阿那曲唑、阿替洛尔、阿托伐醌、阿托伐他汀、阿伐麦布、硫唑嘌呤、阿奇霉素、巴氨西林、氯地米松、倍他洛尔、比卡鲁胺、比索洛尔、波生坦、布新洛尔、布地奈德、安非他酮、骨化三醇、卡维地洛、坎地沙坦西酯、卡马西平、卡比多巴、塞来考昔、西替利嗪、鹅去氧胆酸、环索奈德、西洛他唑、桂利嗪、环丙沙星、西酞普兰、克拉霉素、氯倍他索、氯硝西泮、氯吡格雷、氯氮二钾、氯氮平、环孢菌素、脱氢表雄酮、硫酸脱氢表雄酮、甲磺酸德拉维拉丁、去氧孕烯、二氢麦角胺、甲基雄烯酮(美雄酮)、去羟肌苷、地来洛尔、双B密达莫、多西他奇、多奈哌齐、氯雷他定、屈大麻酹、益康唑、efivarenz、enlopitant、恩他卡朋、依普利酮、依普罗沙坦、麦角胺、艾司洛尔、艾司唑仑、etop1lol、依托考昔、依维莫司、依折麦布、依西美坦、非诺贝特、非索非那定、非那雄胺、氟康唑、氟奋乃静、氟西汀、夫罗曲坦、更昔洛韦、加兰他敏、格拉司琼、灰黄霉素、氢可酮、茚地那韦(英地纲韦)、依贝沙坦、依拉地平、伊他司琼、伊曲康唑、酮康唑、拉贝洛尔、拉米夫定、拉莫三嗪、兰索拉唑、乐卡地平、来曲唑、左旋多巴、左氧氟沙星、氯雷他定、劳拉西泮、洛伐他汀、甲氟喹、甲地孕酮、醋酸甲地孕酮、美洛昔康、美金刚、美他沙酮、哌甲酯、美托拉宗、米非司酮、米氮平、莫达非尼、吗啡、莫米松、nadalol、奈法唑酮、奈非那韦、nevibulol、奈韦拉平、硝苯地平、奈非那韦、尼莫地平、尼索地平、炔诺酮、醋酸炔诺酮、诺氟沙星、去甲睾酮、奥氮平、奥美沙坦酯、恩丹西酮、oxacarbezapine、奥沙普秦、氧烯洛尔、帕罗西汀、匹莫林、青霉素、培高利特、非那吡啶、吡格列酮、吡美莫司、匹伐他汀、孕二醇、孕烷醇、孕烯醇酮、别孕烯醇酮、epiallopregnanolone、孕激素、普罗帕酮、普萘洛尔、喹硫平、雷洛昔芬、雷米普利、雷诺嗪、利福喷丁、利培酮、利托那韦、利凡斯的明、rofeconxib、罗匹尼罗、罗格列酮、瑞舒伐他汀、沙美特罗、沙奎那韦、舍曲林、西地那非、西罗莫司、索他洛尔、辛伐他汀、司帕沙星、安体舒通、赛科纳瓦甲磺酸酯、司他夫定、磺胺甲基异噁唑、舒必利、舒马曲坦、他克莫司、他达拉非、替加色罗、替米沙坦、tenovir、特比萘芬、特康唑、睾酮和睾酮酯、十一酸睾酮、甲基睾丸素、酞胺哌唳酮、噻加宾、替勃龙、替扎尼定、托卡朋、托吡酯、torcetrapib、群多普利、曲马多、三唑仑、甲氧苄啶、伐地昔布、伐地那非、缬沙坦、戊柔比星、乌索脱氧胆酸、伏立康唑、扎鲁司特、扎西他滨、zalepelon、札那米韦(zanamvir)、齐留通、齐拉西酮、齐多呋定和唑批坦。
[0015]在此考虑了各种量的药物活性成分。在一个或多个实施方式中，包括约0.1至约5wt%的至少一种活性药物成分，或约0.1至约lwt%的至少一种活性药物成分(例如度他雄胺)。如果度他雄胺被用作活性药物成分，该药物制剂可以包括至多达Img的度他雄胺，或约0.5mg的度他雄胺。
[0016]中链甘油三酯
[0017]如本文所用，“中链甘油三酯”是指通过甘油与三个脂肪酸酯化形成的C6-C12酯链。有各种来源的中链甘油三酯，例如椰子油、棕榈仁油等。分馏的椰子油是中链甘油三酯的最常用的来源。市售的中链甘油三酯的实例包括由Sasol Germany GMBH生产的MigIyoP
810、812 或 881,由 Abitec Corporat1n 生产的 Captex' 300、355、或 810D,由 Stepan
Company 生产的 Neobee?] M5,由 Croda Inc 生产的Crodamol? GTC/C,和由 Gattesfosse
Group生产的Labrafacu Lipophile WL1349。在一个示例性实施方式中，该中链甘油三酯可
以包括Captexw 355，它是辛酸(C8)和癸酸(Cltl)的甘油三酯。
[0018]不同量的中链甘油三酯可以包含在药物制剂中。在一个或多个实施方式中，该药物制剂可以包括约50至约95被％的中链甘油三酯，或约85至约95wt%的中链甘油三酯。此外，在示例性实施方式中，该药物制剂可以包括约100至约300mg，或约200至300mg重量的中链甘油三酯，或约225至275mg重量的中链甘油三酯，或约250mg重量的中链甘油三酯。
[0019]中链甘油单酯/甘油二酯
[0020]类似于中链甘油三酯，“中链甘油单酯”和“中链甘油二酯”是通过甘油分别与一个脂肪酸或两个脂肪酸的酯化形成的C6-C12酯链。市售的中链甘油单酯/甘油二酯的实例可以包括由Abitec生产的Capmul"':产品。也考虑了使用还包括中链甘油三酯的中链甘油单酯/甘油二酯化合物，例如，市售的由Sasol生产的Imwitorκ;组合物。
[0021]在示例性实施方式中，该中链甘油单酯/甘油二酯可以包括CapmuP MCM，其中包括辛酸(C8)/癸酸(Cltl)的中链甘油单酯/甘油二酯。尽管所有级别的CapmuP MCM产
品系列适用于本发明，例如，美国国家药品集(NF)级别或Capmul MCM? ΕΡ，但是可以期望使用EP级，因为其包括3%甘油，而NF级包括7%甘油。
[0022]根据一个或多个实施方式，该药物制剂可以包括约5至约25wt%的中链甘油单酯/甘油二酯，或约5至约15?1%的中链甘油单酯/甘油二酯。此外，在示例性实施方式中，该药物制剂可包括约20至50mg重量的中链甘油单酯/甘油二酯，或约25至30mg重量的中链甘油单酯/甘油二酯，或约25mg重量的中链甘油单酯/甘油二酯。
[0023]不受理论的束缚，该中链甘油三酯和中链甘油单酯/甘油二酯的混合物对充液硬胶囊制剂内的活性成分的生物利用度非常重要。虽然软胶囊可仅包括中链甘油单酯/甘油二酯，但是仅含有中链甘油单酯/甘油二酯的硬胶囊可能无法提供成品剂型必要的物理稳定性。然而，硬胶囊制剂内的中链甘油三酯和中链甘油单酯/甘油二酯的混合物可实现活性药物成分所需的产品稳定性、溶解度和生物利用度。因此，根据本发明，在混合物加入到胶囊之前或之后，该中链甘油三酯与该中链甘油单酯/甘油二酯的混合物的重量比有利于在非乳化的混合物内活性药物成分(例如，度他雄胺)的溶解度和稳定性。中链甘油三酯和中链甘油单酯/甘油二酯可以以按重量计约10:1至约5:1、或约10:1至约7:1的比例存在。
[0024]抗氧化剂 [0025]该药物制剂可以进一步包括至少一种抗氧化剂。在本发明的口服组合物中使用的抗氧化剂可以选自丁基化羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚、α -生育酚抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯抗坏血酸钠、维生素E、酒石酸等。在一个实施方式中，该抗氧化剂包括丁基化羟基甲苯(BHT)。在此考虑了各种量的药物制剂。例如，该药物制剂可以包括约0.1至约1被％的抗氧化剂，或按重量计约0.1至约0.2的抗氧化剂。
[0026]可选赋形剂
[0027]除上述组分外，本发明可包括本领域普通技术人员熟知的其它各种赋形剂。例如，在本发明的口服组合物中使用的赋形剂可以选自稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、调味剂、着色剂、稳定剂、助流剂、增塑剂、防腐剂和甜味剂。
[0028]稀释剂可以包括液体稀释剂，如任何长链甘油三酯(落花生油、杏仁油、花生油、棕榈油、棕榈仁油、黑茶籽油、米糠油、大豆油、芥花籽油、玉米油、椰子油、棉子油、蓖麻油、橄榄油、林恩油(Linnoil)(印楝(Neem))、芝麻油、月见草油、植物油、Lipexl08 (Abitec)、小麦胚芽油、鱼油、菜籽油、葵花籽油和红花油(saffola油)。在可替代实施方式中，设想可以使用其它稀释剂，例如，选自以下各项的稀释剂:钙铝硅酸盐(Sipernatl06PQ)、碳酸钙、憐酸氢 1丐(calcium phosphate dibasic)、憐酸三|丐(calcium phosphate tribasic)、硫酸钙、微晶纤维素、微晶硅化纤维素、粉状纤维素、dextrates、右旋糖、果糖、乳糖醇、无水乳糖、乳糖一水合物、乳糖二水合物、乳糖三水合物、甘露醇山梨糖醇、淀粉、预糊化淀粉、蔗糖、滑石、木糖醇、麦芽糖麦芽糊精、麦芽糖醇、二氧化硅、HPMC和它们的组合。[0029]方法实施例
[0030]以下方法描述了用于生产充液硬胶囊制剂的许多适合的方法中的一种。为了生产表1中所列的胶囊制剂，进行以下步骤。首先，将中链甘油三酯(Captex355)加入到配备有
垂直夹紧安装混合器的夹套不锈钢容器中(温度设定为35°c )。第二，将Capmur MCM(EP类型I)在低温下熔化，并添加到该Captexu 355中，轻轻混入至同一夹套不锈钢容器中。第三，通过混合，将丁基化羟基甲苯(BHT)加入到溶液中。第四，将度他雄胺溶解在Capmul/Captex/BHT的溶液中，在相同容器中轻轻混合(可替代地，度他雄胺可以首先与Capmul?
MCM(EP类型I)结合，然后将其添加至Captex? 355和丁基化羟基甲苯(BHT)的溶液中)。
第五，然后用275.0mg的目标填充量，将得到的混合物机器封装至胶囊胶囊壳中。第六，通过使用水性凝胶溶液包封从而密封该胶囊。所述包封可以含有着色剂。
[0031]表1
[0032]
【权利要求】
1.一种充液硬胶囊药物制剂，包括配置在硬胶囊壳中的非乳化的混合物，其中，所述非乳化的混合物包括: 约0.1至约5wt%的至少一种活性药物成分； 约50至约95wt%的中链甘油三酯；以及 约5至约25?1:%的中链甘油单酯/甘油二酯， 其中，所述中链甘油三酯和中链甘油单酯/甘油二酯以按重量计约10:1至约5:1的比例存在。
2.根据权利要求1所述的充液硬胶囊药物制剂，其中，所述活性药物成分包括度他雄胺。
3.根据权利要求1所述的充液硬胶囊药物制剂，其中，所述至少一种活性药物成分包括度他雄胺和坦洛新。
4.根据权利要求1所述的充液硬胶囊药物制剂，其中，所述中链甘油单酯/甘油二酯包括辛酸/癸酸的甘油单酯/甘油二酯。
5.根据权利要求1所述的充液硬胶囊药物制剂，进一步包括至少一种抗氧化剂。
6.根据权利要求5所述的充液硬胶囊药物制剂，其中，所述抗氧化剂包括丁基化羟基甲苯(BHT)。
7.根据权利要求5所述的充液硬胶囊药物制剂，其中，所述药物制剂包括约0.1至约Iwt %的抗氧化剂。
8.根据权利要求1所述的充液硬胶囊药物制剂，其中，所述药物制剂基本上不含表面活性剂。
9.根据权利要求1所述的充液硬胶囊药物制剂，其中，所述药物制剂基本上不含有亲水-亲脂平衡值(HLB)大于或等于8的表面活性剂。
10.根据权利要求1所述的充液硬胶囊药物制剂，其中，所述非乳化的混合物配置在胶囊壳的内部。
11.根据权利要求1所述的充液硬胶囊药物制剂，其中，所述非乳化的混合物是基本上均匀的混合物。
12.根据权利要求1所述的充液硬胶囊药物制剂，其中，所述中链甘油三酯和中链甘油单酯/甘油二酯以按重量计约10:1至约7:1的比例存在。
13.根据权利要求1所述的充液硬胶囊药物制剂，其中，所述药物制剂包括约0.1至约Iwt %的至少一种活性药物成分。
14.根据权利要求1所述的充液硬胶囊药物制剂，其中，所述药物制剂包括约85至约95wt%的中链甘油三酯。
15.根据权利要求1所述的充液硬胶囊药物制剂，其中，所述药物制剂包括约5至约15界七％的中链甘油单酯/甘油二酯。
16.一种充液硬胶囊药物制剂，包括配置在硬胶囊壳中的非乳化的混合物，其中，所述非乳化的混合物包括: 约0.1至约5wt%的至少一种活性药物成分； 约50至约95wt%的长链甘油三酯；以及 约5至约25?1:%的中链甘油单酯/甘油二酯，其中，所述长链甘油三酯和中链甘油单酯/甘油二酯以按重量计约10:1至约5:1的比例存在。
17.根据权利要求16所述的充液硬胶囊药物制剂，其中，所述活性药物成分包括度他雄胺。
18.根据权利要求16所述的充液硬胶囊药物制剂，其中，所述至少一种活性药物成分包括度他雄胺和坦洛新。
19.根据权利要求16所述的充液硬胶囊药物制剂，其中，所述中链甘油单酯/甘油二酯包括辛酸/癸酸的甘油单酯/甘油二酯。
20.根据权利要求16所述的充液硬胶囊药物制剂，其中，所述长链甘油三酯包括玉米油。
【文档编号】A61K9/107GK104039311SQ201280066263
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2012年9月28日 优先权日:2011年11月17日
【发明者】S·C·沙塔尔耶, G·A·雷德尔曼 申请人:迈兰公司