眼用制剂的制作方法
【专利摘要】本文公开一种眼用制剂，其包含式(I)化合物：其中R1是直链或支链C9-C33烷基或是具有1至4个双键的直链或支链C9-C33烯基；R2是直链或支链C9-C19烷基或是具有1至4个双键的直链或支链C9-C19烯基；和眼科上可接受的载体。
【专利说明】眼用制剂
【技术领域】
[0001] 本发明涉及眼用制剂及治疗干眼症的方法。
【背景技术】
[0002] 眼睛舒适需要在眼表面上维持被称为眼前泪膜或泪液膜的连续膜，和在泪膜破裂 之前眼睑将泪膜规则地再铺展的合适功能。
[0003] 干眼症，也称为泪液功能障碍综合征，是最常见的眼损伤之一和最常见的由眼睛 护理医师诊断的疾病状态之一。干眼症的体征、症状或潜在的病因广泛。干眼症是泪液和 眼表面的多因子病，它导致以下症状：不适、视觉障碍和泪膜不稳定伴有眼表面的潜在损 伤。它伴随泪膜渗透压升高和眼表面炎症增多。干眼症可由许多原因导致，诸如神经环 路功能障碍、粘蛋白缺乏（如杯形细胞缺乏或杯形细胞功能障碍）、由例如自身免疫性疾 病导致的原发性或继发性炎症、睑板腺炎和泪腺功能障碍（如斯耶格伦氏病（Sjogren' S disease))、功能失调性神经支配（dysfunctional innervation)和眼腺损伤。
[0004] 通常由睑板腺功能障碍或相关眼睑病症引起的泪膜过量蒸发是干眼症主要的基 本特征。因此，症状包括眼部不适、发痒、发红、过度流泪、眼疲劳期后的不适、炎症和眼表面 损伤。
[0005] 干眼症的治疗通常已通过使用提供暂时性症状缓解的润滑剂滴眼剂、外科手术诸 如泪点塞或者最近用环孢菌素A对潜在炎症进行的药物疗法来实现。目前正在开发其它药 齐U，但是针对患有干眼症的大多数新发患者的首要疗法由人工泪液制剂构成。目前在市场 上存在用于医治目的的多种不同人工泪液制剂。这些制剂没有一种具有真正泪液所有的物 理化学性质。
[0006] 提供一种能够更精确模拟泪脂的物理化学性质的眼用制剂将是有利的。
【发明内容】
[0007] 本公开提供以下1至24项：
[0008] 1. 一种眼用制剂，其包含式（I)化合物：
[0009]
[0010] 其中
【权利要求】
1. 一种眼用制剂，其包含式（I)化合物： 其中
R1是直链或支链C9-C33烷基或是具有1至4个双键的直链或支链C 9-C33烯基； R2是直链或支链C9-C19烷基或是具有1至4个双键的直链或支链C 9-C19烯基； 和眼科上可接受的载体。
2. 根据权利要求1所述的眼用制剂，其中HOOC-R1-选自：癸酰基（CIO :0)、月桂基 (C12 :0)、肉豆蘧基（C14 :0)、棕榈基（C16 :0)、硬脂酰基（C18 :0)、油酰基（C18 :1)、亚油酰 基（ω 6) (C18 :2)和亚油酰基（ω 3) (C18 :3)。
3. 根据权利要求1或2所述的眼用制剂，其中R2是直链或支链C17烷基或是具有1或 2个双键的直链或支链C17烯基。
4. 根据权利要求1或2所述的眼用制剂，其中R2是具有4个双键的直链或支链C19烯 基。
5. 根据权利要求1至4所述的眼用制剂，其中所述式⑴化合物选自： (〇-油酰基）-16-羟基棕榈酸（C16 :0-C18 :1):
(0-硬脂酰基）-16-羟基棕榈酸（C16 :0-C18 :0):
(〇-硬脂酰基）〇-羟某垒酸（Cl 0 A-Cl
S如： (〇-油酰基）-10-羟基癸酸（CIO :0-C18 :1):
(0-亚油酰基）-10-羟基癸酸（CIO :0-C18 :2):
(0-亚油酰基）-16-羟基棕榈酸（C16 :0-C18 :2):
(0-花生四烯酰基）-10-羟基癸酸（CIO :0-C20 :4):
- 7 知 (0-花生四烯酰基）-16-羟基棕榈酸（C16 :0-C20 :4):
〇
6. 根据权利要求1所述的眼用制剂，其中所述式（I)化合物是（0-油酰基）-16-羟基 棕榈酸。
7. 根据权利要求1所述的眼用制剂，其中所述眼科上可接受的载体是或包括水。
8. 根据权利要求1至7中任一项所述的眼用制剂，其中所述眼用制剂还包含眼科上可 接受的赋形剂。
9. 根据权利要求8所述的眼用制剂，其中所述眼科上可接受的赋形剂选自缓和剂、软 化剂、张力亢进剂、防腐剂、缓冲剂和pH调节剂。
10. 根据权利要求1至9中任一项所述的眼用制剂，其中所述眼用制剂是水包油乳液。
11. 根据权利要求1至10中任一项所述的眼用制剂，其中所述眼用制剂包含脂质体。
12. -种眼用制剂，其包含如权利要求1所定义的式（I)化合物、水和乳化剂。
13. -种眼用制剂，其包含如权利要求1所定义的式（I)化合物、水和一种或多种选 自以下的眼科上可接受的赋形剂：聚乙二醇、丙二醇、甘油、聚乙烯醇、聚维酮、聚山梨醇酯 80、羟丙基甲基纤维素、羧甲纤维素、卡波姆980、透明质酸钠和葡聚糖。
14. 根据权利要求1至13中任一项所述的眼用制剂，其进一步包含活性药物成分以用 于治疗所述眼部的疾患或疾病。
15. -种治疗干眼症的方法，其包括向有需要的受试者的眼部局部施用治疗有效量的 根据权利要求1至14中任一项所述的眼用制剂。
16. 根据权利要求1所定义的式（I)化合物在治疗干眼症的眼用制剂的制备中的用途。
17. -种化合物，其具有下式： (0-硬脂酰基）-10-羟基癸酸（CIO :0-C18 :0)
18. -种化合物，其具有下式： (0-硬脂酰基）-16-羟基棕榈酸（C16 :0-C18 :0)
19. 一种化合物，其具有下式： (〇-油酰基）-10-羟基癸酸（CIO :0-C18 :1)
20. -种化合物，其具有下式： (0-亚油酰基）-10-羟基癸酸（CIO :0-C18 :2)
21. -种化合物，其具有下式： (0-亚油酰基）-16-羟基棕榈酸（C16 :0-C18 :2)
22. -种化合物，其具有下式： (0-花生四烯酰基）-10-羟基癸酸（CIO :0-C20 :4)
23. -种化合物，其具有下式： (0-花生四烯酰基）-16-羟基棕榈酸（C16 :0-C20 :4)
24. -种制备根据权利要求17至23中任一项所述化合物的方法，其包括以下步骤： 将下式化合物 HOOC-Ra-OH 其中 Ra 是-(CH2) 9_ 或-(CH2) 15_， 与选自硬脂酰氯、油酰氯、亚油酰氯和花生四烯酰氯的酰氯在不存在溶剂的情况下混 合。
【文档编号】A61K31/23GK104271548SQ201280069966
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2012年12月21日 优先权日:2011年12月23日
【发明者】T·米拉尔, B·舒伊特 申请人:西悉尼大学