阴道药物递送器具和制造方法

阴道药物递送器具和制造方法
【专利摘要】本发明公开了药物递送器具(例如，聚合物阴道环)以及相关的制造和治疗方法。在一些实施方案中，所公开的药物递送器具的制造方法包括组合的挤出法和注射成型法。可优化与这些工艺相关的不同制造参数以生产具有有利的释放曲线和其它特性的药物递送器具。尤其是，减少制造期间输入系统的能量可意想不到地导致药物递送器具具有改进的释放曲线，特别是在大分子药物的情况下或者具有相对低的载药量或药物粒径的器具中。
【专利说明】阴道药物递送器具和制造方法
[0001] 相关申请的夺叉引用
[0002] 本申请要求于2011年12月16日提交的题为"阴道植入物和方法"的美国临时专 利申请号61/576, 961的优先权，其通过引用整体并入本文。 发明领域
[0003] 本发明涉及药物递送器具、治疗方法以及制造药物递送器具的方法。在一些实施 方案中，本发明涉及聚合阴道环及相关的制造方法。
[0004] 发明背景
[0005] 与可选择的递送技术相比，药物或其它治疗剂的阴道给药具有几个优点。例如，阴 道包括具有发达的血液供应的高度灌注组织，以及阴道递送可以是无创伤的且能避免肝脏 的首过代谢。此外，通过阴道药物递送来给予治疗剂无需涉及疼痛的注射疗法或者很难或 不便顺从的给药方案。
[0006] 已开发了许多阴道环产品，这些产品被设置为放置在阴道内并且被设置为释放 一种或多种药物。示例性的阴道环在题为"治疗和/或预防疾病的器具和方法"的编号为 2011/0280922的美国专利申请中公开，其通过引用整体并入本文。这些环通常由一种或多 种聚合物、一种或多种药物、以及一种或多种赋形剂的混合物形成。
[0007] 用于制造阴道环和其它药物递送器具的工艺可能影响成品器具的释放曲线和其 它参数。存在对改进的药物递送器具、治疗方法、以及制造药物递送器具的方法的需要。
[0008] 发明简沭
[0009] 本文公开了药物递送器具（例如，聚合物阴道环）以及相关的制造和治疗方法。 在一些实施方案中，所公开的药物递送器具的制造方法包括复合挤出法和注射成型法。可 优化与这些方法相关的各种制造参数，以生产具有有利的释放曲线和其它特性的药物递送 器具。特别是，减少在制造期间输入系统的能量可意想不到地获得具有改进的释放曲线的 药物递送器具，尤其是在大分子药物或者在器具中具有相对低的载药量或药物粒径的情况 下。减少能量（例如，通过降低挤出机温度、挤出机螺杆转速、成型温度、成型压力、喷嘴尺 寸等）可导致药物递送器具不太均匀。因而，药物颗粒不太可能被聚合物彼此隔离，其结果 是，随着药物被释放出现更有效形成曲折通道。于是，位于器具内部区域的药物颗粒可在较 长时间内通过这些通道被逐步释放。
[0010] 在一些实施方案中，提供一种制造药物递送器具的方法，包括混合一种或多种药 物、一种或多种赋形剂、以及一种或多种聚合物以形成混合物，利用挤出系统来挤出混合物 以形成挤出物，以及利用注射成型系统，将挤出物的至少一部分注射成型为具有预定形状 的药物递送器具。混合物可为以下中的至少一个：利用约IOOrpm至约200rpm的挤出螺杆转 速通过挤出系统挤出，利用约70°C至约90°C的料筒温度通过挤出系统挤出，在约HOObar 至约1700bar的压力下成型，以及通过喷嘴注射入模具，其中喷嘴具有与直径约I. 5_至约 2. 5mm的圆面积相等的截面积。
[0011] -种或多种药物可以是或可包括醋酸亮丙瑞林，一种或多种赋形剂可以是或可包 括聚山梨酯80,以及一种或多种聚合物可以是或可包括乙烯-醋酸乙烯（EVA)共聚物和聚 乙二醇（PEG)。一种或多种聚合物可以是或可包括EVA 28-40、EVA 18-150、以及PEG 4000。 混合物可以是或可包括44. 3重量百分比的EVA 28-40,8. 0重量百分比的PEG 4000,1.0重 量百分比的聚山梨酯80,44. 3重量百分比的EVA 18-150,以及2. 4重量百分比的醋酸亮丙 瑞林。可以约〇. 5kg/小时至约2. Okg/小时的速率、以小于约2. Okg/小时的速率、或以约 I. Okg/小时的速率，将混合物供送入挤出系统。
[0012] 利用包括用于供送入混合物的第一敞开部分、第二闭合部分、第三闭合部分、用 于进行排气的第四敞开部分、以及第五闭合部分的料筒配置，可将混合物通过挤出系统 挤出。利用供送的 GFF 2-30-90、之后 GFA2-30-60、之后 GFA 2-20-30、之后 KB42-15-60 RE、之后 GFA 2-30-60、之后 KB42-15-30 RE、之后 GFA 2-30-60、之后 GFA 2-30-30、之后 GFA2-15-60、之后GFA 2-15-30的元件配置，可将混合物通过挤出系统挤出。
[0013] 利用约IOOrpm至约200rpm的挤出螺杆转速、利用小于约200rpm的挤出螺杆转 速、或者利用约150rpm的挤出螺杆转速，可将混合物通过挤出系统挤出。利用约70°C至约 90°C的料筒温度、利用小于约90°C的料筒温度、或者利用约80°C的料筒温度，可将混合物 通过挤出系统挤出。通过具有与直径约2. Omm至约4. 0_、直径至少约2. 5_、或者直径约 3. Omm的圆面积相等的截面积的喷嘴，可将混合物挤出。混合物可以约I. Okg/小时的速率 送入挤出系统，利用约150rpm的挤出螺杆转速通过挤出系统挤出，利用约80°C的料筒温度 通过挤出系统挤出，以及通过具有与直径约3. Omm的圆面积相等的截面积的喷嘴挤出。
[0014] 所述方法还可包括在所述注射成型之前，使挤出物颗粒化。所述方法还可包括在 所述颗粒化之后且所述注射成型之前，掺合挤出物。挤出物可以约50mm/秒至约150mm/秒 的速率、小于约125_/秒的速率、或者以约IOOmm/秒的速率被推进到注射成型系统的模具 中。在约HOObar至约1700bar的压力、小于约1600bar的压力、或者在约1550bar的压力 下，可使挤出物成型。利用约75°C至约95°C的料筒温度、利用小于约90°C的料筒温度、或者 利用约80°C的料筒温度，可使挤出物成型。利用约45°C至约65°C的模具温度，利用小于约 60°C的模具温度，或者利用约55°C的模具温度，可使挤出物成型。
[0015] 通过具有与直径约I. 5mm至约2. 5mm、直径至少约I. 75mm、或者直径约2. Omm的圆 面积相等的截面积的喷嘴，可将挤出物注入模具。挤出物可以约IOOmm/秒的速率被推进到 注射成型系统的模具中，可在约1550bar的压力下成型，利用约80°C的料筒温度成型，利用 约55°C的模具温度成型，并且通过具有与直径约2. Omm的圆面积相等的截面积的喷嘴注射 入模具。预定形状可以是或可包括环形。所述环形可具有约4_的小直径和约54_的大 直径。
[0016] 在一些实施方案中，提供一种药物递送器具，包括环状体，其包括醋酸亮丙瑞林、 聚山梨酯80、乙烯-醋酸乙烯（EVA)共聚物、以及聚乙二醇（PEG)。当放置于病患的阴道时， 环状体可被设置为以至少约〇. Img/天的速率释放醋酸亮丙瑞林至少约10天的时间。当放 置于病患的阴道时，环状体可被设置为以至少约〇. 15mg/天的速率释放醋酸亮丙瑞林。当 放置于病患的阴道时，环状体可被设置为释放醋酸亮丙瑞林至少约28天的时间。
[0017] 在一些实施方案中，提供一种药物递送器具，包括环状体，所述环状体包括一种 或多种药物、一种或多种赋形剂、以及一种或多种聚合物的混合物。所述环状体利用挤出 法、以及之后的注射成型法形成，所述挤出法或注射成型法包括以下中的至少一个：利用约 IOOrpm至约200rpm的挤出螺杆转速挤出混合物，利用约70°C至约90°C的料筒温度挤出混 合物，在约HOObar至约1700bar的压力下成型混合物，以及通过具有与直径约I. 5mm至约 2. 5mm的圆面积相等的截面积的喷嘴将混合物注射入|吴具。
[0018] -种或多种药物可以是或可包括醋酸亮丙瑞林，一种或多种赋形剂可以是或可包 括聚山梨酯80,以及一种或多种聚合物可以是或可包括乙烯-醋酸乙烯（EVA)共聚物和聚 乙二醇（PEG)。一种或多种聚合物可以是或可包括EVA 28-40、EVA 18-150、以及PEG 4000。 所述环状体可以是或可包括44. 3重量百分比的EVA 28-40、8.0重量百分比的PEG 4000、 I. 0重量百分比的聚山梨酯80、44. 3重量百分比的EVA 18-150、以及2. 4重量百分比的醋 酸亮丙瑞林。
[0019] 挤出法可包括以约0. 5kg/小时至约2. Okg/小时的速率将混合物送入挤出系统。 挤出法可包括利用包括用于送入混合物的第一敞开部分、第二闭合部分、第三闭合部分、 进行排气的第四敞开部分、以及第五闭合部分的料筒配置来挤出混合物。挤出法可包括 利用送入处的 GFF 2-30-90、之后 GFA 2-30-60、之后 GFA 2-20-30、之后 KB42-15-60 RE、 之后 GFA2-30-60、之后 KB42-15-30 RE、之后 GFA 2-30-60、之后 GFA 2-30-30、之后 GFA 2-15-60、之后GFA 2-15-30的元件配置挤出混合物。挤出法可包括利用约IOOrpm至约 200rpm的挤出螺杆转速挤出混合物。挤出法可包括利用约70°C至约90°C的料筒温度挤出 混合物。挤出法可包括通过具有与直径约2. Omm至约4. Omm的圆面积相等的截面积的喷嘴 挤出混合物。
[0020] 注射成型法可包括以约50_/秒至约150_/秒的速率使混合物被推进到模具内。 注射成型法可包括在约HOObar至约1700bar的压力下成型混合物。注射成型法可包括利 用75°C至约95°C的料筒温度成型混合物。注射成型法可包括利用约45°C至约65°C的模具 温度成型混合物。注射成型法可包括通过具有与约I. 5_至约2. 5_直径的圆面积相等的 截面积的喷嘴将混合物注射入模具。所述环状体可具有约4_的小直径和约54_的大直 径。
[0021] 本发明还提供了所述的器具、系统和方法。
[0022] 附图简沭
[0023] 通过以下详述连同附图将可更全面地理解本发明，其中：
[0024] 图1是环状药物递送器具的平面图；
[0025] 图2是具有多个部段的环状药物递送器具的平面图；
[0026] 图3是制造药物递送器具的系统的示意图；
[0027] 图4A是图3所示挤出系统的料筒和元件配置的示意图；
[0028] 图4B是图3所示挤出系统的另一料筒和元件配置的示意图；
[0029] 图4C是图3所示挤出系统的另一料筒和元件配置的示意图；
[0030] 图5是图3所示注射成型系统的第一和第二模具板的平面图；
[0031] 图6是具有不同药物粒径的药物递送器具的释放动力学曲线图；
[0032] 图7是具有不同载药量的药物递送器具的释放动力学曲线图；
[0033] 图8是具有不同药物分子量的药物递送器具的释放动力学曲线图；
[0034] 图9是具有不同配方的药物递送器具的释放动力学曲线图；
[0035] 图10是具有不同配方的药物递送器具的释放动力学曲线图；
[0036] 图11是药物效力作为制造药物递送器具的系统的不同部分中挤出时间的函数的 曲线图；
[0037] 图12是利用不同挤出螺杆转速制造的药物递送器具的释放动力学曲线图；
[0038] 图13是利用不同挤出螺杆转速制造的药物递送器具的释放动力学曲线图；
[0039] 图14是利用不同技术和/或不同模具温度制造的药物递送器具的释放动力学曲 线图；
[0040] 图15是利用不同技术制造的药物递送器具的器具硬度的曲线图；
[0041] 图16A是未加工挤出物的常见传输图像；
[0042] 图16B是利用高压注射成型所制造的药物递送器具的常见传输图像；
[0043] 图16C是利用低压注射成型所制造的药物递送器具的常见传输图像；
[0044] 图16D是未加工挤出物的偏振光图像；
[0045] 图16E是利用高压注射成型所制造的药物递送器具的偏振光图像；
[0046] 图16F是利用低压注射成型所制造的药物递送器具的偏振光图像；以及
[0047] 图17是生产用于制造药物递送器具的颗粒化且搅拌的挤出物颗粒的示例性方法 的示意图。

【具体实施方式】
[0048] 现在将描述某些示例性实施方案，以提供对本文所公开的方法、系统和器具的结 构、功能、制造及用途的原理的全面理解。附图中示出了这些实施方案的一个或多个实施 例。本领域技术人员将理解的是，本文具体描述及附图示出的方法、系统和器具是非限制性 的示例性实施方案，并且本发明的范围仅由权利要求限定。与一种示例性实施方案结合示 出或描述的特征可与其它实施方案的特征相结合。这样的修改和变形将被包含在本发明范 围之内。
[0049] 本文公开了药物递送器具（例如，聚合阴道环）及相关的制造和治疗方法。在一些 实施方案中，公开一种药物递送器具的制造方法，包括复合挤出法和注射成型法。可优化与 这些方法相关的各种制造参数以生产具有有利释放曲线和其它特性的药物递送器具。特别 是，减少制造期间输入系统的能量能意想不到地导致药物递送器具具有改进的释放曲线， 尤其是在大分子药物或者器具具有相对低的载药量或药物粒径的情况下。减少能量（例 如，通过降低挤出机温度、挤出机螺杆转速、成型温度、成型压力、喷嘴尺寸等）可导致药物 递送器具不太均匀。因而，药物颗粒不太可能被聚合物彼此隔离，结果是，随着药物被释放 出现更有效形成的曲折通道。于是，位于器具内部区域的药物颗粒可在较长时间内通过这 些通道被逐步释放。
[0050] 应当认识到的是，减少能量输入至挤出和注射成型法的概念与传统理念直接相 违，传统理念往往使用较高的温度、较高的压力和充分混合以期获得更一致且更均匀的成 品。这可能是由于早期的聚合药物递送器具着眼于递送小分子药物，其能够通过聚合物经 扩散而被释放，这不同于大分子药物，其为了在较长持续时间内进行释放通常需要曲折通 道。如本文所公开地，减少能量输入意想不到地导致药物递送器具具有改进的释放动力学 且能够在较长时间释放大和小分子药物。
[0051] 术语"治疗剂"、"活性剂"、"药物"等通常在本文中互换使用以指可递送至人或动 物病患的任何功能剂，包括激素、干细胞、基因疗法、化学药品、化合物、小和大分子、染料、 抗体、病毒、产生局部和/或全身效应的生理学或药理学活性剂等等。
[0052] 药物递送器具
[0053] 示例性的药物递送器具可包括至少一种聚合形式，例如，环、棒、绳、线，其包括至 少一个、两个、三个或更多个部段，且至少一个部段包括热塑性聚合物和药物。当被放置于 病患（如病患的阴道）中时，器具可随时间释放药物。部段整体可具有基本均匀的（例如， 药物和聚合物）成分。换言之，在一些实施方案中，部段可不带任何速率控制膜或浓缩药物 的贮槽。被放置于病患阴道腔内时，药物递送器具能随时间释放药物。例如，器具能在阴道 内递送药学有效量的一种或多种避孕剂约1天或更久，约1周、约1个月、约3个月、或约6 个月或更久，并且一旦被放置于阴道内，需要或无需更换器具。
[0054] 药物递送器具可包括一个或多个部段，其中每一个可包括相同的活性剂或者每一 个可包括不同的活性剂。每一个部段可任选包括其它活性剂，或者在器具包括两个或多个 部段的情况下不同的部段可各包括不同的药物，或者一个或多个部段可包括药物和/或另 一治疗剂或增强活性剂递送的药剂，或者一个或多个部段可包括活性剂而另一部段包括另 一药剂，或者两个或多个部段可包括相同的活性剂（例如，以相同的重量百分比或不同的 重量百分比），或者一个、两个或多个部段可不包括活性剂。类似地，包括两个或多个部段 的器具可包括具有不同于第二部段的热塑性聚合物的第一部段。例如，第一部段可包括具 有不同于第二部段的释放速率的热塑性聚合物（第二部段可由例如不同的聚合物或不同 百分比的单体产生，例如，乙烯-醋酸乙烯共聚物中醋酸乙烯的不同百分比）。
[0055] 在一些实施方案中，一整体式部段可形成环形。在另一实施方案中，两个、三个或 更多部段可端对端地相接形成环形。例如，部段的至少一端可通过接合机构如胶粘材料或 者通过热处理部段的末端连至同一或不同的热塑性聚合物而连接至另一单个部段的末端。
[0056] 图1示出了药物递送器具10的示例性实施方案，其包括大小、形状、结构适合放置 于人阴道的本体12。本体12可由聚合物形成，所述聚合物通过扩散或其它输送机理释放一 种或多种药物至病患阴道。图2示出了药物递送器具20的示例性实施方案，所述药物递送 器具20包括两个整体式筒状部段22和24,它们通过接合机构（未示出）相互连接以形成 连续的环。这两个部段22, 24还可直接融合而无需接合机构，或可替代地，环可由一个部段 形成，例如，如图1所示，其可消除或不可消除对接合机构的需要。虽然所示的器具包括一 个或两个部段，药物递送器具可包括三个、四个、五个、六个或更多部段。用于特定应用的部 段数目和大小例如取决于待递送的药物数目、药物的剂量、以及需要一种或多种空白部段 来防止药物在器具内扩散和相互作用。例如，示例性的环可基本上由单个部段组成，所述单 个部段包括乙烯-醋酸乙烯（EVA)共聚物和/或聚乙二醇（PEG)，以及有效量的治疗性肽， 和任选地，药学可接受的赋形剂，或在一些实施方案中，基本上由乙烯-醋酸乙烯（EVA)共 聚物和/或聚乙二醇（PEG)，以及有效量的治疗性肽，和任选地，药学可接受的赋形剂组成。
[0057] 在一些实施方案中，递送器具包括EVA (具有或不具有PEG)和治疗性肽，以及任选 地，赋形剂如表面活性剂和/或乳化剂如非离子表面活性剂，例如，吐温（例如，吐温80或 聚山梨酯80)可以是沿着可植入体的长度在所有位置具有均匀截面的单独的可植入体。在 一些实施方案中，药物递送器具可具有例如沿着器具长度的所有位置（例如，整个环）基本 上与可植入体的截面直径相等的截面直径。因而，器具可不带任何类型的速率控制膜或浓 缩药物贮槽。
[0058] 本文所公开的药物递送器具还可作为吸收性卫生棉条的一部分形成，或者以圆片 或栓剂的形状形成。将可理解，本文所公开的药物递送器具可以各种形状、大小和规格制 造，取决于待治疗的具体哺乳动物，以及待治疗病症的性质和严重程度。
[0059] 在一些实施方案中，药物递送器具可包括两个或更多整体式部段，其中所述第一 部段包括可渗透药物的聚合基体（例如，EVA或者EVA和PEG的组合物，以及任选地，赋形 剂如吐温80)和第一活性剂的均匀混合物，以及第二部段包括第二可渗透药物的聚合基体 和第二活性剂，以及任选的第三部段，其可包括与第二部段中的活性剂相同或不同的另一 活性剂。部段中的至少两个可包括不同的活性剂。在一些实施方案中，第一和第二可渗透 的聚合基体可以是相同的，例如，热塑性聚合物如EVA共聚物。当药物递送器具包括用于释 放两种活性剂（例如，都是抗雄激素和避孕剂，或者异维甲酸和避孕剂）的一种或多种聚合 物形状时，系统能在较长时间内以基本恒定的比率释放每一种药剂。
[0060] 在一些实施方案中，药物递送器具可以是阴道环，所述阴道环包括EVA共聚物和 放置于阴道时适合于随时间而全身性递送至病患的活性剂的量。阴道环可由单个整体式部 段形成，并且例如，可基本上由EVA共聚物和活性剂以及任选地，一种或多种药学可接受的 赋形剂组成。这样的环能够以降低的和/或延迟的峰值血清浓度将活性剂递送至病患，这 例如与以贮库型注射给予活性剂的病患形成对比（例如Lupron Depot?.在聚乳酸贮库中 具有3. 75mg、7. 5mg、ll. 25mg、22. 5mg、和/或30mg的醋酸亮丙瑞林，或者贮库型组合物包括 约11. 25mg或22. 5mg的醋酸亮丙瑞林和聚乳酸）。
[0061] 药物递送器具能够将活性剂递送至病患，例如与以贮库型注射给予活性剂的病患 相比，具有减少的峰值血清浓度，但是可在3天、1周、1个月或更久的时间递送适量活性剂 以达到有效的治疗。实际上包括活性剂和EVA共聚物（以及任选地，药学可接受的赋形剂） 的这种示例性阴道环可全身性地递送至病患，在一些实施方案中，相对于环中存在的活性 剂的量，活性剂的量非线性增加地全身性递送至病患，这在一些实施方案中，如果器具中存 在其它活性剂和/或聚合物和/或肽，则不可实现。
[0062] 例如，药物递送器具可包括整体式部段，所述整体式部段包括EVA共聚物和活性 齐IJ，其中增加环中存在的活性剂的剂量导致病患中活性剂的峰值血清水平比因器具中剂量 增加而导致的预期血清水平增加更多。例如，器具中活性剂的剂量加倍可导致病患中（一 旦放置于病患的阴道）活性剂的峰值血清水平增加约三倍。
[0063] 利用阴道器具、例如环的全身性给药可在插入器具约12至约22小时、例如约14 至约17小时、约15或约16小时之后，导致病患中出现活性剂（例如，亮丙瑞林）的峰值 血清浓度。器具可包括约18mg至约IOOmg,例如约18mg，约36mg，或约54mg或更多的治疗 用亮丙瑞林。例如，在给药情形下且已经插入病患，器具可在约12小时之后、约18小时之 后、约20小时之后、或甚至约1天之后导致病患中亮丙瑞林的血清水平约0. 01ng/mL至约 2. Ong/mL,或约0· Ing/mL至约I. Ong/mL,例如，约0· 6ng/mL,或约I. Ong/mL。插入病患之后 例如约16小时的时候，器具在病患中可产生约0. 5ng/mL至约4ng/mL的示例性峰值亮丙瑞 林水平。
[0064] 为了使一种或多种活性剂中的每一种达到恒定水平并避免无效的浓度峰值和谷 值，活性剂可以基本不随时间变化的速率从递送器具释放（又被称为零级释放）。优选地， 活性剂的初始剂量是治疗剂量，其由递送器具保持。
[0065] 在一些实施方案中，药物递送器具可提供基本上"零级动力学"的活性剂给予，其 中活性剂以稳定的状态释放，因而提供了在体内组织中的相应可预测的活性剂吸收和代 谢。例如，包括亮丙瑞林的预期治疗器具在插入病患（例如，人）的阴道之后约12至约22 小时、例如约15、16、或17小时可导致亮丙瑞林的峰值血清浓度。病患中的这种峰值血清 浓度可小于通过注射给予病患的贮库型亮丙瑞林浓度的峰值血清浓度（如具有22. 5mg或 11. 5mg亮丙瑞林的贮库型组合物，例如，LupiOm?贮库）。例如，插入包括亮丙瑞林的器 具之后,病患可在插入之后约12至约18小时、例如约15或约16小时的时候具有FSH和/ 或LH的峰值血清水平。与给予亮丙瑞林贮库型组合物（如Lupron?贮库）的病患中出 现FSH和LH的峰值水平的时间相比，病患中更晚地出现FSH和LH的这种峰值水平。在一 些实施方案中，插入病患阴道情况下，预期治疗器具可释放约5 μ g至约150 μ g g/天、例如 约10 μ g g/天的治疗蛋白、例如亮丙瑞林。
[0066] 利用本文所公开的递送器具，活性剂的递送可"靶向"需要预期疗效的特定身体器 官，绕过可能发生非预期效应的其它器官，如肝脏。因而，可增强一种或多种活性剂的有效 代谢和治疗应用，并且可减少代谢不良副作用的发展。
[0067] 药物
[0068] 本文所公开的器具可递送各种活性剂和活性剂组合物中的任何一种，例如，题为 "治疗和/或预防疾病的器具和方法"的编号为2011/0280922的美国专利申请中所公开的 那些中的任何一种，该申请通过援引整体并入本文。示例性活性剂包括异维甲酸、抗雄激 素、治疗性肽、亮丙瑞林、避孕剂、抗菌剂、降低胆固醇的药物、β受体阻滞剂、硝酸甘油、钙 通道阻滞剂、阿司匹林、COPD和/或哮喘的治疗剂、慢性肾脏疾病的治疗剂、抗偏头痛药物、 抗恶心药物、镇痛药、雌激素类固醇、孕前期类固醇、干扰素、抗血管生成因子、抗体、抗原、 多糖、生长因子、以及激素。
[0069] 待递送的药物可具有约50至约20000,且优选约50至约2000,且更优选约200 至约1300的分子量。本文所述的常见有益药物的剂量单位量是本领域所熟知的，如，例如 在《雷氏药学大全》（Remington，s Pharmaceutical Science，第 14 版，第 IV 部分，Mack Publishing Co. ,Easton, Pa. ,1970)中所公开，其在此通过援引整体并入。加入药物递送器 具中的药物的量可根据特定的药物、期望的疗效和器具提供治疗的时间范围而变化。由于 本文所公开的药物递送器具可提供治疗各种应用和适应症的剂量方案，对于加入器具中的 药物的量没有临界的上限。类似地，下限取决于药物的活性和其从器具释放的时间范围。
[0070] 待释放的药剂的相对量可根据待给予的活性剂或期望的效用在较宽的范围内变 化。通常，根据预定的期望速率，药剂可以按照在受控制的时段内释放的量存在，该速率至 少部分取决于聚合物中活性物质的初始浓度。在一实施方案中，速率还可取决于其所承受 的超声能量的水平。这必然意味着活性物质的量大于标准单剂量。适当的比率可在约〇.〇1 至50重量份数的活性物质对比于约99. 99至约50重量份数的聚合物的范围,优选在约10 至约30重量份数的待植入的活性剂对比于给定的100重量份数的最终系统。待释放的组 合物中的聚合物可以任何方便的方法混合，例如，通过混合粉末状的成分，随后例如通过在 低于组合物降解的温度且在聚合物具有期望的形态学特性的温度下热成型，使混合物形成 期望的形状。
[0071] 赋形剂
[0072] 如上所述，药物与可接受药物应用于阴道上皮的生物相容性赋形剂或载体相组合 存在于器具中。示例性赋形剂包括润湿剂、表面活性剂、泊咯沙姆、卡波姆、聚乙烯醇、二氧 化硅、羧甲基纤维素钠、乳化剂、非离子型表面活性剂、吐温、吐温80、聚山梨酯80、和/或 它们的组合物。其它合适的赋形剂描述于Compendium of Pharmaceutical Excipinents for Vaginal Formulations, Sanjay Garg et al. , Pharmaceutical Technology, Drug Delivery 2001中，其全部内容通过援引加入本文。
[0073] 其它药学可接受的赋形剂包括α -硫辛酸、α -生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯、苯甲 醇、生物素、重亚硫酸盐、硼、丁基羟基茴香醚、丁基羟甲苯、抗坏血酸、类胡萝卜素、柠檬酸 钙、乙酰-L-肉碱、螯合剂、软骨素、铬、柠檬酸、辅酶Q-10、半胱氨酸、半胱氨酸盐酸盐、3-脱 氢莽草酸、EDTA、硫酸亚铁、叶酸、富马酸、没食子酸烷基酯、大蒜、葡糖胺、葡萄籽提取物、 印度古蒿、镁、苹果酸、偏亚硫酸氢盐、N-乙酰基半胱氨酸、烟酸、烟酰胺、荨麻根、鸟氨酸、 没食子酸丙酯、碧萝芷、锯棕、硒、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸钾、酒石酸、硫 代硫酸盐、硫代甘油、硫代山梨糖醇、生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚琥珀酸酯、生育三烯酚 (tocotrienal)、d- α -生育酚乙酸酯、维生素 Α、维生素 Β、维生素 C、维生素 D、维生素 Ε、锌、 碳水化合物、以及它们的组合物。
[0074] 例如，赋形剂可包括以下的一种或多种：乙酸钠、碳酸钠、柠檬酸盐、甘氨酰甘 氨酸、组氨酸、甘氨酸、精氨酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、和三（羟甲基）_甲胺、 Ν, N-二轻乙基甘氨酸（bicine)、Ν-三（轻甲基）甲基甘氨酸（tricine)、魔酸（magic acid)、琥珀酸盐、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、乙二胺四乙酸（EDTA)、以及它 们的组合物。在一些实施方案中，器具可包括一种或多种碳水化合物和/或柠檬酸和/或 一种或多种纤维素醚类（如羟丙基甲基纤维素）。包括于器具中的药物可通过阴道粘膜吸 收并由此通过静脉和淋巴通道运送至子宫或全身血液循环。
[0075] 聚合物
[0076] 用于本文所公开的药物递送器具的示例性聚合物可包括烯烃和乙烯型聚合物、碳 水化合物型聚合物、缩合型聚合物、橡胶型聚合物、和/或有机硅聚合物。可使用的其它 示例性聚合物包括聚（乙烯-醋酸乙烯酯）、聚（丙烯酸甲酯）、聚（甲基丙烯酸丁酯）、 增塑聚（氯乙烯）、增塑尼龙、增塑软尼龙、增塑聚（对苯二甲酸乙二酯）、聚（乙烯）、聚 (丙烯腈）、聚（三氟氯乙烯）、聚（4,4'-异丙基_碳酸二苯酯）、聚（乙烯乙烯基酯）、 聚（氯乙烯富马酸二乙酯）、聚（丙烯酸和甲基丙烯酸的酯）、纤维素乙酸酯、纤维素酰化 物、部分水解的聚（醋酸乙烯酯）、聚（乙烯醇缩丁醛）、聚（酰胺）、聚（碳酸乙烯酯）、 聚（脲烷）、聚（烯烃）等等，以及它们的组合物。这些聚合物及它们的物理性质是本领 域已知的且可根据以下所公开的步骤合成：例如，Encyclopedia of Polymer Science and Technology(Interscience Publishers, Inc. , New York,1971)Vol. 15, pp. 508-530 ； Polymers(1976)，Vol. 17,938-956 !Technical Bulletin SCR-159, 1965,Shell Corp·，New York ;以及其中引用的文献；以及 Handbook of Common Polymers, Scott and Roff (CRC Press, Cleveland, Ohio, 1971)，其中的每一个都在此整体援引加入。
[0077] 在一些实施方案中，聚合物能够通过超声能量降解，这样任何并入的药剂以期望 的释放范围内的速率被释放，或者对于不可降解的聚合物，释放被增强。这种实施方案的代 表性的合适聚合物可包括聚酯，如聚（乳酸）、聚（乳酸-羟基乙酸共聚物）、和/或具有美 国专利号4,657,543(Langer et al.)中所描述的化学式的聚酸酐类，其在此整体援引加 入。任何共聚物中的单体可有规律地分布或随机分布。例如，酸酐键可以是对水解作用高 度反应性的，因而在一些实施方案中，可优选的是聚合物骨架是疏水的，以实现封装组合物 的非均相侵蚀。
[0078] 聚合物的疏水性可易于调控，例如，通过调控连接骨架中的芳香基团浓度或通过 监测共聚物中的单体比率。在一些实施方案中，聚合物骨架可包括酸或可由酸形成，所述酸 如1-苯胺、色氨酸、酪氨酸或甘氨酸。其它聚合物包括乙烯-醋酸乙烯、聚（乳酸）、聚（谷 氨酸）、聚己内酯、乳酸/乙醇酸共聚物、聚原酸酯（polyorthoesters)、聚酰胺等等。不可 降解的聚合物包括乙烯-醋酸乙烯、硅酮（silicone)、水凝胶如聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚乙 烯醇等等。
[0079] 除了提供适当的释放性能之外，药物可渗透的聚合物可由相容性非吸收的无毒聚 合物形成，其放置于雌性哺乳动物的阴道位置处不显著诱导明显的组织反应。
[0080] 在一些实施方案中，一个多个部段包括乙烯-醋酸乙烯（EVA)共聚物和/或聚乙 二醇（PEG)。合适的EVA聚合物包括，例如，由Aldrich Chemical Co.制造的EVA物料（分类 编号 34, 050-2);由 ICI 提供的 Evatane?-型号 28-150、28-399 和 28-400,以及由 Atochem 提供的 28. 420,特别是 28. 25 和 33. 25 ;以及由 Du Pont de Nemours 提供的 Elvax? 310、 250、230、220和210型号。示例性EVA聚合物可包括具有醋酸乙烯含量27-29重量百分比 的EVA和具有醋酸乙烯含量17-19重量百分比的EVA的混合物,例如，Evatane? 18-150 和 28-25。
[0081] 在一些实施方案中，一种或多种部段还可包括PEG,如具有重均分子量约2000 Da 至约 8000 Da，例如约 3600 Da 至约 4400 Da(例如，4000 Da)的 PEG。
[0082] 在包括EVA的药物递送器具中，药物释放可至少部分由聚合物的醋酸乙烯含量来 确定。在一些实施方案中，在器具中使用的EVA共聚物可具有按总重量计约4%至80 %的 醋酸乙烯含量，且约0. 1克/10分钟至1000克/10分钟的熔融指数。熔融指数是在标准 温度和标准压力下，聚合物可被冲压通过标准圆柱孔的克数，因而其与聚合物的分子量是 负相关的。在一些实施方案中，EVA具有按重量计约4%至50%的醋酸乙烯含量，且约0.5 克/10分钟至250克/10分钟的熔融指数。例如，单个的部段可包括约40%重量百分比的 醋酸乙烯和/例如，在190°C /2. 16kg下，约48克/10分钟至约62克/10分钟，例如，57克 /10分钟的烙融指数。在一些实施方案中，器具可包括在www. arkema-inc. com/tds/1126. pdf所述的Evatane? 40-55,在此整体援引加入本文。在一些实施方案中，最终加工的环 中存在的醋酸乙烯的量是极小的或基本上检测不到。
[0083] 一般而言，活性剂通过聚合物的通过速率可取决于分子量和其中的该剂的溶解 度，以及聚合物的醋酸乙烯含量，以及在一些实施方案中，特定EVA组合物的选择可取决于 待递送的特定活性剂。例如，通过改变EVA的成分和性能，器具单位面积的剂量速率可受控 制，例如，聚合形状的不同部段可分别包括不同成分的EVA。因而，相同表面积的器具通过改 变EVA共聚物的特性可提供不同剂量的活性剂。通过包括EVA的药物递送器具释放活性剂 还可由部段的表面积来控制。例如，在一些实施方案中，可增加部段的长度和/或周长以提 高活性剂的释放速率。
[0084] 制诰方法
[0085] 可利用各种方法和技术制造本文所公开的药物递送器具。可优化与这些方法相关 的各种制造参数，以生产具有有利释放曲线和其它特性的药物递送器具。特别是，减少在制 造期间输入系统的能量可意想不到地导致药物递送器具具有改进的释放曲线，特别是在大 分子药物或在器具具有相对低的载药量或药物粒径的情况下。减少能量（例如，通过减少 挤出机温度、挤出机螺杆转动速度、成型温度、成型压力、喷嘴尺寸等）可导致药物递送器 具不太均匀。因而，药物颗粒不太可能通过聚合物彼此被分离，并且结果是，当药物被释放 时出现更有效形成的曲折通道。于是位于器具内部区域的药物颗粒在较长时间内可通过这 些通道被逐步释放，以获得持续释放。
[0086] 图3是制造药物递送器具10的示意性系统30的示意图。系统30通常包括混合 机32,挤出系统34,制粒机36,搅拌机38,以及注射成型系统40。
[0087] 可使用混合机32以期望的比例混合药物递送器具的成分（例如，聚合物、活性剂、 赋形剂等）。可使用任何各种可商购的混合机，包括获自日本东京的Freund-Vector公司 的GMX-Lab Micro高剪切力混合系统。在示例性实施方案中，使用实施例部分表2下面所 列出的成分和比例可制造用于形成环状阴道药物递送器具的750克一批次的挤出物，其中 所述器具包含作为活性成分的亮丙瑞林。
[0088] 然后将所得到混合物供应至挤出系统34的料斗42。可使用各种可商购的挤出系 统，包括获自新泽西州艾伦代尔的Leistritz公司的具有18mm的螺杆直径和25:1的挤出 机料筒长度直径比的Leistritz ZSE 18 HP挤出系统。可将放置于料斗42中的物料供应 至挤出系统34的料筒44。料筒44可包括可旋转地安装在其中的一个或多个螺杆或其它 元件46,其可由马达系统48驱动。布置在此的料筒44和元件46可以按照几乎不限数目 的配置和组合被选择和设置，以进行各种操作，如送入、熔化、通入大气、排气、混合、真空通 气、计量、捏合、运送等等。通过料筒44运送的物料被施压通过具有喷射孔52的喷嘴50离 开挤出系统34作为最终挤出物。
[0089] 如上所述，可改变挤出系统34的许多参数，以生产具有有利性能的药物递送器 具。例如，可设置料斗42的送料速率以免过量供应物料，这可能导致不必要地在其上施加 额外压力和向其中输入额外能量。在一些实施方案中，料斗的送料速率可为约〇.5kg/小时 至约2. Okg/小时，例如，约0. 75kg/小时，约I. Okg/小时，或约I. 5kg/小时。在一些实施 方案中，料斗的送料速率可小于约2. Okg/小时。
[0090] 通过进一步举例的方式，可选择料筒44和元件46配置，以改进药物递送器具的各 种性能。一般而言，可选择料筒和元件配置以便使行程、混合的量、以及施加于物料的热量 和压力最小化，同时还提供形成临床可用的挤出物所需的最低能量。图4A至图4C示出示 例性的挤出机料筒和元件配置。
[0091] 利用代码体系标示图4A至图4C中的不同元件。"GFF"指（G)同向旋转的，（F)运 送的，（F)无切削的元件。"GFA"指（G)同向旋转的，（F)运送的，㈧无啮合的元件。"KB" 指捏合块型混合元件，且"KB4"指具有4个捏合段的捏合块。"ZD"指垫片元件。对于运送 元件，代码的数字部分指螺杆元件的螺纹数目、螺距和长度。因而，"GFF 2-30-90"指具有2 头螺纹，30螺距和90mm长度的同向旋转的、运送的、无切削的元件。对于捏合元件，代码的 数字部分指螺纹数目、捏合块长度、以及单个捏合段的扭转角。"RE"指反向运送元件。因 而，"KB42-15-60 RE"指具有4个捏合段，2头螺纹，15mm长度和60度扭转角的反向运送捏 合块元件。对于垫片元件，代码的数字部分指以毫米计的垫片长度。
[0092] 如图4A所示，料筒可被设置为具有进行送料的第一部分101。第一部分101可以 是敞口的，可具有大约90mm的长度，并且可包括第一元件GFF 2-30-90。第二部分102可被 配置为与第一部分101相邻。第二部分102可以是闭合的，可具有大约90mm的长度，并且 可包括第二元件GFA2-30-60和第三元件GFA 2-20-30。第三部分103可被配置为与第二部 分102相邻。第三部分103可以是闭合的，可具有大约90mm的长度，并且可包括第四元件 KB42-15-60 RE，第五元件GFA 2-30-60,以及第六元件KB42-15-30 RE。第四部分104可被 配置为与第三部分103相邻且可允许进行排气。第四部分104可以是敞口的，可具有大约 90mm的长度，且可包括第七元件GFA 2-30-60和第八元件GFA 2-30-30。第五部分105可 被配置为与第四部分104相邻。第五部分105可以是闭合的，可具有大约90mm的长度，且 可包括第九元件GFA 2-15-60和第十元件GFA 2-15-30。最终熔化板（未示出）可被配置 为与第五部分105相邻且可具有配置在其中或其上的挤出喷嘴50。
[0093] 如图4B所示，料筒可被设置为具有进行送料的第一敞口部分101'，第二闭合部 分102'，进行排气的第三敞口部分103'，第四闭合部分104'，以及第五闭合部分105'。螺 杆可被设置为具有第一元件GFF 2-30-90,第二元件GFA 2-30-30,第三元件KB42-15-30 RE，第四元件KB 5 2-30-90,第五元件GFA 2-30-60,第六元件GFA 2-20-60,第七元件GFA 2- 15-30,第八元件 KB4 2-15-30 RE，第九元件 KB4 2-15-90,第十元件 GFA 2-30-60,以及 第i^一元件GFA 2-20-30和第十二元件GFA 2-15-15。最终熔化板（未示出）可被配置为 与第五部分105相邻且可具有配置在其中或其上的挤出喷嘴50。
[0094] 如图4C所示，料筒可被设置为具有进行送料的第一敞口部分101"，第二闭合部 分102〃，第三闭合部分103〃，进行排气的第四敞口部分104〃。螺杆可被设置为具有第一元 件ZD 5(三个5mm垫片元件），第二元件GFA3-20-30,第三元件GFA 3-20-30,第四元件GFA 3- 20-30,第五元件GFA3-20-30,第六元件GFA 3-15-30,第七元件GFA 3-15-30,第八元件 GFA3-10-30,第九元件 KB7 3-15-30 RE，第十元件 GFA 3-15-30,第^-一元件 GFA 3-10-30， 第十二元件KB7 3-15-60,第十三元件GFA 3-20-30,第十四元件GFA 3-20-30,第十五元件 GFA 3-15-30,以及第十六元件GFA3-10-30。最终熔化板（未示出）可被配置为与第五部分 105相邻且可具有配置在其中或其上的挤出喷嘴50。
[0095] 可影响药物递送器具性能的其它制造变量包括挤出螺杆转速和挤出温度。物料穿 过料筒44时施加于物料的力和能量可与螺杆46转速成正比，这样越高的螺杆转速导致施 加于物料的能量和力量越大。因此，可将螺杆转速设定为相对低的值，以减少施加于挤出 物的能量，并由此降低挤出物的均匀性。在一些实施方案中，螺杆转速可为约IOOrpm至约 200rpm，例如，约125rpm、约150rpm、或约175rpm。在一些实施方案中，螺杆转速可小于约 200rpm。当物料穿过料筒44时施加于物料的力和能量还可与料筒内的温度成正比。因此， 可将温度设置为相对低的值，以减少施加于挤出物的能量并由此降低挤出物的均匀性。在 一些实施方案中，料筒温度可为约70°C至约90°C，例如，约75°C、约80°C、或约85°C。在一 些实施方案中，料筒温度可小于约90°C。
[0096] 所选择喷嘴50的喷射孔52的尺寸（例如，孔的直径或截面积）还可影响挤出物的 特性。特别是，当挤出物穿过相对小的孔时，施加于挤出物的力和能量可显著高于其穿过相 对大的孔，因为更大的孔提供更小的阻力并产生更少的湍流。因而可将孔尺寸制造得相对 大，以便减少施加于挤出物的能量并由此降低挤出物的均匀性。在一些实施方案中，喷嘴孔 52具有圆形截面且直径约2. Omm至约4. Omm,例如，约2. 5mm、约3. Omm、或约3. 5mm。在一些 实施方案中，喷嘴孔52具有圆形截面且直径至少约3. 0mm。虽然以上所讨论的示例性实施 方案涉及具有圆形截面的孔，但是孔可具有各种其它截面形状，例如椭圆形、方形、矩形等。 将意识到在其中使用非圆形截面的实施方案中，孔可具有的截面积约等于具有以上所列直 径的圆的截面积。
[0097] 在示例性实施方案中，如图4A所示的料筒和元件配置可以使用约Ikg/小时的送 料速率，约150rpm的螺杆转速，约80°C的料筒温度，以及具有直径约3. Omm的圆形喷嘴。本 领域普通技术人员将理解，本文所使用程度的相对术语和术语（例如，"约")，涉及在成品药 物递送器具中未观测到明显差异的数值范围（例如，无临床上的显著性差异或无统计学上 的显著性差异）。
[0098] 再参见图3,挤出物可以基本上连续的线形式离开挤出系统34至运送机上。然后 可将挤出的线供入制粒机36,以被切成离散的单元。制粒机可使用各种可商购的机械切削 或切碎部件，如获自密西根州贝城的Bay塑料机械公司的Scheer Bay BT-25制粒机。在一 些实施方案中，制粒机可被设定为将所挤出的线分离成具有尺寸不大于约IOmm(例如，尺 寸不大于约7mm、约5mm、或约3mm)的离散单元。
[0099] 然后将颗粒状的挤出物供入搅拌机38,以准备用于注射成型。混合机可使用各种 可商购的搅拌机，如获自德克萨斯州斯普林的Vanguard制药机械公司的8跨脱V-Shell搅 拌机。可在搅拌机38中混合颗粒状的挤出物0至10分钟，例如，至少约4分钟，至少约5 分钟,或至少约6分钟。
[0100] 在制粒和搅拌之后，可将挤出物供给注射成型系统40并成型为成品药物递送器 具10。将意识到的是，注射成型系统40可以是位于分立位置处的分离系统，或可以由图3 所示的其它元件相连接或直接送入。注射成型系统40可包括料斗54,其将物料送入料筒 56。料筒56中的传输兀件可由液压泵、发动机和齿轮系统58驱动，以使物料前进通过一系 列的加热器60。接着使所加热的物料被施压通过成型喷嘴62并进入由第一和第二模具板 66,68限定的模具。第一模具板66可与固定压板70相连接，而第二模具板68可与可动压 板72相连接，所述可动压板72可沿着一个或多个拉杆74选择性地移动朝向或远离固定压 板板70。当物料在升高的压力和温度下被压入模具时，安装在后部压板78上的夹具76可 保持模具板66,68在一起。可使用任何各种可商购的注射成型系统，如获自威斯康辛州迪 皮尔的LMG公司的Sesame Nano-Molder注射成型机。
[0101] 图5示出了可用于注射成型系统40形成环状药物递送器具（例如，适合放置于人 阴道的具有4mm小直径和54mm大直径的环）的第一和第二模具板66,68的不例性实施方 案。如所示，第一和第二模具板66,68限定了在其中形成递送器具的模腔80,以及通过其将 物料供应给模具80的喷嘴62。应当意识到的是，在板上可形成不止一个模腔，这样可同时 成型多个药物递送器具。其它的模腔可共用同一进口喷嘴或可各自具有它们自己独立的进 口喷嘴。
[0102] 如以上所述的挤出法，可优化注射成型系统40的不同操作参数，以生产具有有利 性能的药物递送器具。一般而言，减少系统的能量输入（例如，混合、剪切、穴蚀、温度和压 力）可导致递送器具具有更少的均匀性和更好的释放特性。
[0103] 例如，可将注射成型驱动螺杆的转动速度保持较低，以减少施加于物料的能量和 力。在一些实施方案中，可将注射成型系统配置成以约50mm/秒至约150mm/秒，例如，约 75mm/秒、约IOOmm/秒、或约125mm/秒的速率使物料进入模具。在一些实施方案中，物料速 率可小于约125mm/秒。
[0104] 通过进一步举例的方式，可将注射成型系统40的压力设置保持较低，以减少施 加于物料的能量和力。在一些实施方案中，可将注射成型系统配置成以约HOObar至约 1700bar，例如，约1500bar、约1550bar、或约1600bar给物料加压。在一些实施方案中，注 射成型压力可小于约1600bar。
[0105] 通过进一步举例的方式，可将施加于物料的温度保持较低，以减少施加于物料的 能量和力。在一些实施方案中，料筒56的温度可为约75°C至约95°C，例如，约80°C，约 85°C，或约90°C。在一些实施方案中，料筒温度可小于约90°C。在一些实施方案中，模具80 的温度可为约45°C至约65°C，例如，约50°C、约55°C、或约60°C .在一些实施方案中，模具 温度可小于约60°C .
[0106] 还可增加喷嘴62的尺寸，以减少施加于物料的能量和力。在一些实施方案中，喷 嘴可具有圆形截面且直径约I. 5mm至约2. 5mm，例如，约I. 75mm、约2. 0mm、或约2. 25mm。在 一些实施方案中，喷嘴可具有圆形截面且直径至少约1.75mm。虽然以上所讨论的示例性 实施方案涉及具有圆形截面的孔，但是孔可具有任何各种其它的截面形状，例如椭圆形、方 形、矩形等。将意识到的是，在其中使用非圆形截面的实施方案，孔可具有的截面积约等于 具有以上所列直径的圆的截面积。喷嘴直径还可相对于所制造的药物递送器具的直径被指 定。例如，可选择喷嘴直径大约为产品直径尺寸的三分之一、二分之一、或三分之二。
[0107] 在示例性的实施方案中，注射成型系统40可被设置为具有：具有直径约2. Omm的 圆形喷嘴，约1550bar的成型压力，约IOOmm/秒的速率设定，约55°C的模具温度，以及约 85°C的料筒温度。本领域普通技术人员将理解，本文所使用程度的相对术语和术语（例如， "约"），涉及在成品药物递送器具中未观测到明显差异的数值范围（例如，无临床上的显著 性差异或无统计学上的显著性差异）。
[0108] -旦完成注射成型法，可将成品药物递送器具10冷却、从模具中取出并包装待 用。
[0109] 从前述可明显看出，用于生产药物递送器具的工艺条件可起到与用于药物递送器 具的特定制剂差不多（如果不是更大的话）的对释放特性的影响。表面积也可影响释放特 性，但相对于工艺条件的影响几乎微不足道。能量输入（混合、剪切、穴蚀、温度、压力等） 在器具性能和最终成功中起关键作用。
[0110] 图6至图10示出了药物递送器具的释放动力学如何受器具的组成和制剂的影响。
[0111] 图6示出了递送器具的释放动力学/累积释放与其所装载药物的粒径之间的关 系。较大的药物粒径增加器具中颗粒之间的接触，因而增加其它颗粒可通过的曲折通道的 形成。因此，如所示，越大的药物粒径导致越快的释放动力学。特别是，250至425 μ m的药 物粒径比75至250 μ m的药物粒径释放得更快，而75至250 μ m的药物粒径比小于75 μ m 的药物粒径释放得更快。还如所示，使用越大的药物粒径时实现越高的累积释放。
[0112] 图7示出了递送器具的释放动力学/累积释放与其中所含药物的装载量之间的关 系。较高的装载量增加了器具中颗粒之间的接触，因而增加其它颗粒可通过的曲折通道的 形成。因此，如所示，越高的载药量导致越快的释放动力学。特别是，具有67%载药量的器 具比具有50%载药量的器具更快地释放药物，具有50%载药量的器具比具有37. 5%载药 量的器具更快地释放药物，具有37. 5%载药量的器具比具有25%载药量的器具更快地释 放药物，具有25%载药量的器具比具有10%载药量的器具更快地释放药物。还如所示，越 大的装载量实现越高的累积释放。
[0113] 图8示出递送器具的释放动力学与其所装载药物的分子量之间的关系。较高分子 量的药物更难穿过聚合物且更易受截留，这减慢了释放速率。因而，如所示，越高的分子量 导致越慢的释放动力学。特别是，低分子量药物比中等分子量药物释放得更快，而中等分子 量药物比高分子量药物释放得更快。
[0114] 图9示出了递送器具的释放动力学与器具制剂中所含赋形剂之间的关系。利用第 一赋形剂的第一制剂（"制剂#1"）比使用不同的第二赋形剂的第二制剂（"制剂#2"）生 产的器具具有更快的释放动力学。如所示，雌二醇可溶于EVA中且可以伪零级释放动力学 被释放。
[0115] 图10示出了药物是肽如醋酸亮丙瑞林时，递送器具的释放动力学与所使用的制 剂之间的关系。批次11制剂是包括通过PharmaForm的挤出物和通过Bionex注射成型的 环的对照。制剂A、B、C、E、F、G、H和I在以下表1中按重量百分比列出。如所示，制剂I包 括柠檬酸，其提供了良好的力学性能和整体较高的释放率。制剂A包括更高量的PEG4000 和EVA聚合物的掺混物，这产生类似的性能（释放和力学），具有改进的保质期。
[0116] 表 1
[0117]

【权利要求】
1. 一种制造药物递送器具的方法，其包括： 混合一种或多种药物、一种或多种赋形剂、以及一种或多种聚合物，以形成混合物； 利用挤出系统挤出所述混合物，以形成挤出物；以及 利用注射成型系统，将所述挤出物的至少一部分注射成型成具有预定形状的药物递送 器具； 其中所述混合物是以下中的至少一个： 利用约lOOrpm至约200rpm的挤出螺杆转速通过挤出系统挤出， 利用约70°C至约90°C的料筒温度通过挤出系统挤出， 在约1400bar至约1700bar的压力下成型，以及 通过喷嘴注射入模具，所述喷嘴具有与约1. 5mm至约2. 5mm直径的圆面积相等的截面 积。
2. 如权利要求1所述的方法，其中，所述一种或多种药物包括醋酸亮丙瑞林，一种或多 种赋形剂包括聚山梨酯80,以及一种或多种聚合物包括乙烯-醋酸乙烯（EVA)共聚物和聚 乙二醇（PEG)。
3. 如权利要求2所述的方法，其中，所述一种或多种聚合物包括EVA28-40、EVA 18-150、以及PEG4000。
4. 如权利要求1所述的方法，其中，所述混合物包括44. 3重量百分比的EVA28-40、 8. 0重量百分比的PEG4000、1. 0重量百分比的聚山梨酯80、44. 3重量百分比的EVA 18-150、以及2. 4重量百分比的醋酸亮丙瑞林。
5. 如权利要求1所述的方法，其中，将所述混合物以约0. 5kg/小时至约2. 0kg/小时的 速率供送入挤出系统。
6. 如权利要求1所述的方法，其中，将所述混合物以小于约2. 0kg/小时的速率供送入 挤出系统。
7. 权利要求1所述的方法，其中，将所述混合物以约1. 0kg/小时的速率供送入挤出系 统。
8. 如权利要求1所述的方法，其中，利用包括供送混合物的第一敞口部分、第二闭合部 分、第三闭合部分、进行排气的第四敞口部分、以及第五闭合部分的料筒配置，将所述混合 物通过挤出系统挤出。
9. 如权利要求1所述的方法，其中，在供送时GFF2-30-90、之后GFA2-30-60、之 后GFA2-20-30、之后KB42-15-60RE、之后GFA2-30-60、之后KB42-15-30RE、之后GFA 2-30-60、之后GFA2-30-30、之后GFA2-15-60、之后GFA2-15-30的元件配置，将所述混合 物通过挤出系统挤出。
10. 如权利要求1所述的方法，其中，利用约lOOrpm至约200rpm的挤出螺杆转速，将所 述混合物通过挤出系统挤出。
11. 如权利要求1所述的方法，其中，利用小于约200rpm的挤出螺杆转速，将所述混合 物通过挤出系统挤出。
12. 如权利要求1所述的方法，其中，利用约150rpm的挤出螺杆转速，将所述混合物通 过挤出系统挤出。
13. 如权利要求1所述的方法，其中，利用约70°C至约90°C的料筒温度，将所述混合物 通过挤出系统挤出。
14. 如权利要求1所述的方法，其中，利用小于约90°C的料筒温度，将所述混合物通过 挤出系统挤出。
15. 如权利要求1所述的方法，其中，利用约80°C的料筒温度，将所述混合物通过挤出 系统挤出。
16. 如权利要求1所述的方法，其中，通过具有与直径约2.Omm至约4.Omm的圆面积相 等的截面积的喷嘴，将所述混合物挤出。
17. 如权利要求1所述的方法，其中，通过具有与直径至少约2. 5mm的圆面积相等的截 面积的喷嘴，将所述混合物挤出。
18. 如权利要求1所述的方法，其中，通过具有与直径约3.Omm的圆面积相等的截面积 的喷嘴，将所述混合物挤出。
19. 如权利要求1所述的方法，其中，所述混合物以约1.Okg/小时的速率供送入挤出系 统，利用约150rpm的挤出螺杆转速通过挤出系统挤出，利用约80°C的料筒温度通过挤出系 统挤出，以及通过具有与直径约3.Omm的圆面积相等的截面积的喷嘴挤出。
20. 如权利要求1所述的方法，其还包括在所述注射成型之前，将挤出物颗粒化。
21. 如权利要求20所述的方法，其还包括在所述颗粒化之后且所述注射成型之前，搅 拌挤出物。
22. 如权利要求1所述的方法，其中，以约50mm/秒至约150mm/秒的速率，使所述挤出 物被推进入注射成型系统的模具。
23. 如权利要求1所述的方法，其中，以小于约125mm/秒的速率，使所述挤出物被推进 入注射成型系统的模具。
24. 如权利要求1所述的方法，其中，以约100mm/秒的速率，使所述挤出物被推进入注 射成型系统的模具。
25. 如权利要求1所述的方法，其中，在约1400bar至约1700bar的压力下，将所述挤出 物成型。
26. 如权利要求1所述的方法，其中，在小于约1600bar的压力下，将所述挤出物成型。
27. 如权利要求1所述的方法，其中，在约1550bar的压力下，将所述挤出物成型。
28. 如权利要求1所述的方法，其中，利用约75°C至约95°C的料筒温度，将所述挤出物 成型。
29. 如权利要求1所述的方法，其中，利用小于约90°C的料筒温度，将所述挤出物成型。
30. 如权利要求1所述的方法，其中，利用约80°C的料筒温度，将所述挤出物成型。
31. 如权利要求1所述的方法，其中，利用约45°C至约65°C的模具温度，将所述挤出物 成型。
32. 如权利要求1所述的方法，其中，利用小于约60°C的模具温度，将所述挤出物成型。
33. 如权利要求1所述的方法，其中，利用约55°C的模具温度，将所述挤出物成型。
34. 如权利要求1所述的方法，其中，通过具有与直径约1. 5mm至约2. 5mm的圆面积相 等的截面积的喷嘴，将所述挤出物注入模具。
35. 如权利要求1所述的方法，其中，通过具有与直径至少约1. 75_的圆面积相等的截 面积的喷嘴，将所述挤出物注入模具。
36. 如权利要求1所述的方法，其中，通过具有与直径约2.Omm的圆面积相等的截面积 的喷嘴，将所述挤出物注入模具。
37. 如权利要求1所述的方法，其中，以约100mm/秒的速率使所述挤出物被推进入注射 模型系统的模具，在约1550bar的压力下将所述挤出物成型，利用约80°C的料筒温度将所 述挤出物成型，利用约55°C的模具温度将所述挤出物成型，以及通过具有与直径约2. 0mm 的圆面积相等的截面积的喷嘴将所述挤出物注入模具。
38. 如权利要求1所述的方法，其中，所述预定形状包括环形。
39. 如权利要求1所述的方法，其中，所述环形具有约4mm的小直径和约54mm的大直 径。.
40. -种药物递送器具，其包括： 环状体，其包括醋酸亮丙瑞林、聚山梨酯80、乙烯-醋酸乙烯（EVA)共聚物、以及聚乙二 醇（PEG); 其中，当被放置于病患阴道时，所述环状体被设置为以至少约〇.lmg/天的速率释放醋 酸亮丙瑞林至少约10天的时间。
41. 如权利要求40所述的药物递送器具，其中当被放置于病患阴道时，所述环状体被 设置为以至少约〇. 15mg/天的速率释放醋酸亮丙瑞林。
42. 如权利要求40所述的药物递送器具，其中当被放置于病患阴道时，所述环状体被 设置为释放醋酸亮丙瑞林至少约28天的时间。
43. -种药物递送器具，其包括： 环状体，其包括一种或多种药物、一种或多种赋形剂、以及一种或多种聚合物的混合 物； 其中所述环状体利用挤出法及之后的注射成型法形成，所述挤出法或注射成型法包括 以下的至少一个： 利用约lOOrpm至约200rpm的挤出螺杆转速挤出所述混合物， 利用约70°C至约90°C的料筒温度挤出所述混合物， 在约1400bar至约1700bar的压力下将所述混合物成型，以及 通过具有与直径约1. 5mm至约2. 5mm的圆面积相等的截面积的喷嘴将所述混合物注入 模具。
44. 如权利要求43所述的器具，其中，所述一种或多种药物包括醋酸亮丙瑞林，一种或 多种赋形剂包括聚山梨酯80, 一种或多种聚合物包括乙烯-醋酸乙烯（EVA)共聚物和聚乙 二醇（PEG)。
45. 如权利要求43所述的器具，其中，所述一种或多种聚合物包括EVA28-40、EVA 18-150、以及PEG4000。
46. 如权利要求43所述的器具，其中，所述环状体包括44. 3重量百分比的EVA28-40、 8. 0重量百分比的PEG4000、1. 0重量百分比的聚山梨酯80、44. 3重量百分比的EVA 18-150、以及2. 4重量百分比的醋酸亮丙瑞林。
47. 如权利要求43所述的器具，其中，所述挤出法包括以约0. 5kg/小时至约2. 0kg/小 时的速率将所述混合物供送入挤出系统。
48. 如权利要求43所述的器具，其中，所述挤出法包括利用包括供送混合物的第一敞 口部分、第二闭合部分、第三闭合部分、进行排气的第四敞口部分、以及第五闭合部分的料 筒配置挤出所述混合物。
49. 如权利要求43所述的器具，其中，所述挤出法包括利用供送时的GFF2-30-90、 之后GFA2-30-60、之后GFA2-20-30、之后KB4 2-15-60RE、之后GFA2-30-60、之 后KB42-15-30RE、之后GFA2-30-60、之后GFA2-30-30、之后GFA2-15-60、之后GFA 2-15-30的元件配置挤出所述混合物。
50. 如权利要求43所述的器具，其中，所述挤出法包括利用约lOOrpm至约200rpm的挤 出螺杆转速挤出所述混合物。
51. 如权利要求43所述的器具，其中，所述挤出法包括利用约70°C至约90°C的料筒温 度挤出所述混合物。
52. 如权利要求43所述的器具，其中，所述挤出法包括通过具有与直径约约2. 0_至约 4. 0mm的圆面积相等的截面积的喷嘴挤出所述混合物。
53. 如权利要求43所述的器具，其中，所述注射成型法包括使所述混合物以约50mm/秒 至约150mm/秒的速率被推进入模具。
54. 如权利要求43所述的器具，其中，所述注射成型法包括在约1400bar至约1700bar 的压力下成型所述混合物。
55. 如权利要求43所述的器具，其中，所述注射成型法包括利用约75°C至约95°C的料 筒温度成型所述混合物。
56. 如权利要求43所述的器具，其中，所述注射成型法包括利用约45°C至约65°C的模 具温度成型所述混合物。
57. 如权利要求43所述的器具，其中，所述注射成型法包括通过具有与直径约1. 5_至 约2. 5mm的圆面积相等的截面积的喷嘴将所述混合物注射入模具。
58. 如权利要求43所述的器具，其中，所述环状体具有约4mm的小直径和约54mm的大 直径。
【文档编号】A61K9/02GK104379111SQ201280069926
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2012年12月16日 优先权日:2011年12月16日
【发明者】E·S·罗恩 申请人:维玛科合资有限公司