专利名称：植入型和再装填型的药物递送储存器的制作方法
技术领域：
本发明涉及医疗植入物，更具体来说涉及植入型药物递送系统。
背景技术：
对于向定向内部组织递送治疗药物的植入型药物递送系统，存在着越来越多的兴趣。过去，带有皮质类固醇类的药物洗脱电极引线已成功地与心脏起搏器电极一起使用，以降低接触阻抗。此外，装有药理学药剂的有机硅弹性体已经在几种应用、例如生育控制、血管损伤治疗和支架中用作洗脱结构。还已经尝试了向内耳递送药物，用于例如在耳蜗植入电极植入后促进愈合。美国专利7，044，942(在此引为参考)描述了用于递送治疗药物的植入型系统，其包括能够向周围组织递送一种或多种治疗药物的植入型刺激电极。还存在独立的植入型储存器，用于包含治疗药物并将其供应给电极。该专利讨论了储存器可能是可再装填型的。发明概述在本发明的一个实施方案中，皮下第一储存器装有第一体积的治疗药物，并与用于接受治疗药物的输入端口隔片流体连通。皮下第二储存器与第一储存器流体连通并装有第二体积的治疗药物。第二储存器包括用于治疗药物扩散进入邻近组织的药物渗透性表面，以及用于第二储存器内的流体交换的灌注隔片。实施方案还可以包括在第一储存器与第二储存器之间提供流体连通的扩散通道。 还可以存在围绕该扩散通道的通道线圈，用于诱导扩散通道内的流体从一个储存器到另一个储存器的离子移位。第二储存器可以形成围住第二体积的递送导管。递送导管可以含有半透滤器，用于机械过滤流经导管的流体流，例如，使用基于药物洗脱聚合物或凝胶的滤棒。递送导管可以包括有机硅基质超结构。所述装置也可以包括在输入端口隔片与第一储存器之间提供流体连通的输入通道。还可以存在与第一储存器流体连通的输出端口隔片，用于从第一储存器移除流体，例如，基于在输出端口隔片与第一储存器之间提供流体连通的输出通道。所述储存器中的至少一个可以包含至少一个促进流体在至少一个储存器内的受控流动的内部控制表面。例如，一个或多个内部控制表面可以排列成控制迷宫。或者，可以使用毛细管布置来控制流动。实施方案可以在第一储存器与第二储存器之间包括压力控制元件，防止第一储存器与第二储存器之间的压力瞬变。例如，压力控制元件可以包括止回阀布置或毛细管布置。本发明的实施方案还包括具有用于接受治疗药物的输入端口隔片的植入型药物递送装置。植入型递送导管装有一定体积的治疗药物，并具有与输入端口隔片流体连通的近端、包括用于从导管移除流体的输出隔片的远端、以及用于治疗药物扩散进入邻近组织的药物渗透性表面。特定实施方案还可以包括在输入端口隔片与递送导管之间提供流体连通的输入通道。在这样的实施方案中，递送导管可以与含有信号处理电路的植入型刺激器外壳相连。例如，植入型刺激器外壳可以是耳蜗植入物系统的一部分，并且递送导管可以是植入型刺激电极的元件。药物渗透性表面可以包括药物渗透性膜。或者可以存在药物渗透性狭缝和/或孔的布置。治疗药物流体可以与用于加速治疗药物从第二储存器中扩散出来的渗透剂，例如盐水溶液。可以使用电荷驱动设备来施加电信号例如电荷平衡的不对称脉冲，用于通过驱动治疗药物内的带电荷的分子物质以排出装置内的治疗药物。例如，可以存在一对电荷驱动电极，例如在第一储存器内的有源电极和在第二储存器内的接地电极，将治疗药物随时间从第一储存器排向第二储存器以补充第二储存器。或者可以具有一个在储存器内的电极和另一个在第二储存器外的电极，以将治疗药物从第二储存器排入邻近组织。可以存在磁驱动设备例如一对磁体以施加磁场，用于通过驱动治疗药物内的磁性分子物质以排出装置内的治疗药物。例如，磁驱动设备可以包括在第一储存器内的排斥磁体和在第二储存器内的吸引磁体，将治疗药物随时间从第一储存器排向第二储存器以补充第二储存器。或者驱动设备可以包括在存储器之一内的磁体和在第二个储存器外的磁体， 其可以向治疗药物内的磁性分子物质施加磁性吸引力，牵引它们穿过药物渗透性表面进入邻近组织。递送导管可以包含半透滤器，用于机械过滤流经导管的流体流。例如，半透滤器可以是基于药物洗脱聚合物或凝胶的结构棒。导管也可以包括有机硅基质超结构。药物渗透性表面可以包括渗透膜和/或药物渗透性狭缝或孔。本发明的实施方案包括用于转移含治疗药物的流体的装置。递送注射器具有递送活塞，用于将递送体积的治疗药物流体注入被植入的系统。接受注射器具有接受活塞，用于从被植入的系统移除抽出体积的流体。活塞联接杆绕中心联接轴旋转并与每个活塞相连， 以便当递送活塞被推入递送注射器时，联接杆旋转以将接受活塞推出同样的量。在某些实施方案中，注射器外罩可以包含递送注射器和接受注射器两者。实施方案还涉及向被植入的系统递送治疗药物的方法。将含有治疗药物的递送注射器的针头插入植入型第一储存器的输入端口隔片。将接受注射器的另一个针头插入与第一储存器流体连通的植入型第二储存器的灌注隔片。将治疗药物从递送注射器注入第一储存器，并将流体从第二储存器抽入接受注射器，以便用治疗药物灌注储存器。在其他具体方法中，在储存器已被灌注后可以从隔片取下针头，并且在已经取下针头后可以将储存器皮下植入到患者的选定位置中。例如，它们可以被植入到患者颅骨附近。将治疗药物引入被植入的药物储存器装置的另一种方法的实施方案，从将含治疗药物的递送注射器的针头穿过患者的皮肤插入被植入的药物储存器的输入端口隔片开始。 将接受注射器的另一个针头穿过患者的皮肤插入被植入的药物储存器的输出隔片。将治疗药物从递送注射器注入药物储存器，并将流体从药物储存器抽入接受注射器，以便将治疗药物引入药物储存器。在治疗药物已被引入药物储存器后，可以从隔片取下针头。
图1显示了植入型药物递送系统的实施方案。图2显示了另一个使用电荷驱动设备的植入型药物递送系统的实施方案。图3显示了由本发明的另一个实施方案使用的磁性驱动设备的原理。图4显示了在递送导管中具有一定体积的治疗药物流体的实施方案。图5显示了具有药物递送棒形式的半透滤器的实施方案。图6显示了其中植入型递送导管与植入物外壳体相连的实施方案。图7显示了具有通过扩散通道相连的第一储存器和第二储存器的另一个实施方案。图8显示了具有一个或多个内部控制表面以形成促进流体的受控流动的控制迷宫的实施方案。图9显示了在第一储存器与第二储存器之间具有用于防止压力瞬变的压力控制元件的实施方案。图10显示了具有符合本发明实施方案的递送注射器和接受注射器的装置。具体实施方案的详细描述本发明的各种实施方案涉及植入型药物递送装置和方法。实施方案包括填充型和再填充型的植入型药物递送系统，其在再装填时不增加其内部压力。并且可以使用电脉冲和/或磁脉冲排出装置内的治疗药物中的分子。这样的实施方案和技术可用于将治疗药物的溶液递送进入靶组织例如体腔如耳蜗。实施方案还包括一种或多种皮下药物递送储存器，其是可透皮再装填型的而不增加压力。实施方案还在药物扩散到储存器以外时维持药物递送储存器内的治疗药物的均勻性。图1显示了植入型药物递送系统100的实施方案，其包括装有第一体积的治疗药物的皮下第一储存器101。第一储存器101包括用于接受治疗药物的输入端口隔片104以及相应的用于移除流体的输出端口隔片105。扩散通道103提供了从第一储存器101到装有第二体积治疗药物的第二储存器102的流体连通路径。第二储存器102包括用于治疗药物扩散进入邻近组织的药物渗透性表面107，例如药物渗透性膜、狭缝或孔，以及用于第二储存器102内的流体交换的灌注隔片106。在这样的布置中，将治疗药物与促进和加速治疗药物从第二储存器102中扩散出来的渗透剂例如盐水溶液混合，可能是有用的。图1中显示的实施方案还包括围绕扩散通道103的通道线圈108，用于诱导扩散通道内的流体从一个储存器向另一个储存器的离子移位。在植入之前，可以通过将含治疗药物流体的递送注射器的针头插入输入端口隔片 104，向系统装填治疗药物。将接受注射器的针头插入灌注隔片106，并将治疗药物流体从递送注射器注射进入第一储存器101，同时接受注射器从第二储存器102抽出流体，由此用治疗药物流体灌注储存器。在系统灌注后，将针头从隔片取下，药物递送系统准备好被皮下植入到患者的选定位置中，例如使用耳蜗植入物系统时在患者的颅骨附近。植入型药物递送系统100允许用相同的治疗药物或用具有不同分子内含物的新的治疗药物再装填储存器101和102。再装填过程不在药物递送系统100的内部容积中或第二储存器102外的周围组织和流体区域中升高压力。不需要特别的细菌过滤器，因为分子扩散优先通过离子渗透膜药物递送表面107或通过药物递送表面107中比细菌尺寸小的细孔进行。图2显示了植入型药物递送系统200的另一个类似的实施方案，其只在第一储存器101的顶部具有单一的第一隔片201。并且代替通道线圈布置，该实施方案使用电荷驱动设备，用于通过驱动治疗药物中的带电荷的分子物质以排出装置内的治疗药物。具体来说， 脉冲发生器204(例如来自植入型刺激器)向第一储存器101内的有源电极202产生驱动信号。第二储存器102内的接地电极203完成电流通路。然后，基于例如图2底部所显示的实例的电荷平衡的不对称脉冲的驱动信号，可以驱动治疗药物内的带电荷的分子物质， 用于例如将治疗药物随时间从第一储存器101排向第二储存器102，以补充第二储存器。在某些实施方案中，代替将接地电极203置于第二储存器102内部，接地电极可以在第二储存器102外部。这样的布置允许基于电荷平衡的不对称脉冲的驱动信号将治疗药物从第一储存器101、经过第二储存器102、并经主动扩散穿过药物渗透性表面107排入邻近组织中，例如排入周围的耳蜗流体或细胞外流体。如果在药物渗透性表面107的聚合物基质与周围组织之间存在小的离子通道，则这种电荷驱动设备可能特别有效。这些离子通道可以通过使用小针制造的细孔、孔的激光消融、使用离子渗透膜和/或一个或多个由解剖刀形成的狭缝来产生，其任一种可以提供改进的通道，使治疗药物中复杂的带电荷分子流从第二储存器102内部流出，进入周围流体和组织。使用平衡电荷驱动信号可以帮助避免电极202和203的不想要的腐蚀。有利情况下，脉冲发生器204可以位于耳蜗植入物刺激器的外壳中，其典型地被设计成递送电荷平衡的对称或不对称脉冲。可选地，驱动信号可以基于使用三相脉冲，以在电极的一个方向上激起净电荷移位。对与这些实施方案来说，进出脉冲发生器204以及电极202与203之间的相连绝缘导线可以在储存器的内部体积中走线，或在装置结构的壁和表面内或沿着它们走线。代替图2中描述的电荷驱动设备，某些实施方案可以使用基于图3中显示的原理的磁性驱动设备，通过驱动治疗药物中的磁性分子物质以排出装置内的治疗药物。代替电极203和204，磁驱动设备使用排斥磁体301和吸引磁体302在它们之间建立起磁场，通过驱动治疗药物中的磁性分子物质303以排出装置内的治疗药物。在图3显示的实例中，这驱动磁性分子远离排斥磁体301，在附近产生了较低分子浓度305的区域，同时在位于例如第二储存器外部的吸引磁体302附近形成较高分子浓度304的区域，对治疗药物中的磁性分子物质施加磁吸引力，并牵引它们穿过药物渗透性表面进入邻近组织。可选地，吸引磁体 302可以位于第二储存器内，将治疗药物流体随时间从第一储存器排向第二储存器，以补充第二储存器。将磁体301和/或302用保护性囊封层覆盖可能是有用的。图4显示了植入型药物递送装置的另一个实施方案，其中第一储存器101及其输入隔片104和输出隔片105的布置方式如图1中所示，但是第二储存器401被拉长以形成围住第二体积的递送导管。因此，递送导管第二储存器401的近端与输入隔片104流体连通，而远端包括输出隔片403，用于当装填或再装填系统时从第二储存器401移除流体。药物渗透性表面402例如离子渗透膜将治疗药物流体扩散进入周围的组织和流体。在某些实施方案中，第二储存器401的内部可以包括半透滤器，例如图5中显示的药物递送棒502，用于机械过滤流经导管的流体流。在所显示的实例中，药物递送棒502可以采用药物洗脱凝胶或药物洗脱聚合物的特定形式，例如药物洗脱有机硅棒。然后将这样的药物递送棒502包埋或合并在第二储存器401的主要超结构中，其可以是例如有机硅基质501。有机硅基质501可以包括狭缝开口 503，其允许药物洗脱物质被周围的流体水合。 在某些实施方案中，细长形式的第二储存器401可以预成型以在其中具有弯曲，以适应于围绕内部体结构放置。或者第二储存器401可以是挠性的，从而可以围绕这些内部体结构是可弯曲的。图6显示了另一个实施方案，其中植入型递送导管401与植入物外壳603例如耳蜗植入物刺激器外壳的壳体相连。在这样的实施方案中，递送导管401可以是植入到例如听力受损患者的耳蜗内的刺激器电极阵列中的内部体积。在这种实施方案中，电极阵列包括如上所述的药物渗透性表面(例如离子或分子渗透性膜和/或多个扩散狭缝或孔的排列)，治疗药物穿过所述表面扩散进入周围组织或流体。在所示的实施方案中，治疗药物经输入端口 602上的输入隔片601的布置，经由输入通道604和植入物外壳603被递送到递送导管401。在另一个实施方案中，可以存在简单的输入隔片601，没有这样的可辨别的确定的输入端口 602。在任一种构型中，灌注隔片106可以在植入之前用于抽出递送导管401 内的现有流体，以最初填充系统。在植入后，额外的治疗药物流体可以周期性地经由位于紧贴患者皮肤下方的输入隔片601经皮添加。图7显示了另一个实施方案，其具有通过扩散通道703相连的第一储存器701和第二储存器702。第二储存器702包括上述就其他实施方案所描述的灌注隔片710和药物递送表面711。此外，输入通道708在第一储存器701与具有输入隔片704的输入端口 706 之间提供流体连通。同样，输出通道709也在第一储存器701与具有输出隔片705的输出端口 707之间提供流体连通。系统的最初装填可以在植入之前使用输入隔片704和灌注隔片710来进行。在植入后，系统的装填/补充可以使用含有治疗药物流体的递送注射器穿过患者的皮肤进入输入隔片704以经皮再填充第一储存器701，同时接受注射器在负压下(即回拉柱塞)允许空气或旧的流体穿过输出隔片705和皮肤被经皮抽出进入接受注射器，从而再装填/补充第一储存器701。在治疗药物流体已被引入第一储存器701之后，除去递送注射器针头和接受注射器针头两者。实施方案还可以包括内部流动控制布置，用于正确和可靠地引导第一储存器内的流体流动，例如维持储存器中流体内的所需的治疗药物浓度。例如，图8显示了第一储存器 800，其具有一个或多个内部控制表面801，以形成促进第一储存器800内的流体受控流动的控制迷宫。图8A显示了单一控制表面801的使用，在其他实施方案中，可以存在多个这样的控制表面，其被布置形成更复杂的控制迷宫。例如，毛细管布置例如在图9底部所显示的，可以用作第一储存器800内的控制迷宫。实施方案还可以在第一储存器与第二储存器之间包括压力控制元件，用于防止第一储存器与第二储存器之间的压力瞬变。限制在流体装填操作过程中第一储存器与第二储存器之间的压力瞬变，也用于防止在第二储存器以外的周围的组织和流体区域中的压力瞬变。例如，这样的压力控制元件可以采取位于扩散通道开口处的止回阀布置的具体形式，例如单瓣止回阀901或双瓣止回阀902。如果在流体装填过程中第一储存器中的压力增加，则止回阀901或902关闭，以防止第二储存器中的压力瞬变。可选地，在扩散通道开始处的毛细管布置903通过允许扩散但对任何压力驱动的流体流提供显著阻力，可以用于同样目的。为了维持储存器中的恒定压力，流入和流出系统的流体流需要在体积和流速方面进行协调。这可以通过在同时以同样的流速将相同量的流体吸入和排出储存器的装置或布置来实现。图10显示了这种流体流体替换装置1000的一个实例，其在单一外壳中包含了具有递送活塞1003的递送注射器1001和具有接受活塞1004的接受注射器1002两者。连接每个活塞的是活塞联接杆1005，其绕联接轴1006旋转，以便当递送活塞被推入递送注射器1001时，联接杆1005旋转以将接受活塞1004推出相同的量。尽管已经公开的本发明的各种实例性实施方案，但对于本技术领域的专业人员来说，显然可以做出各种改变和修改，其将获得本发明的某些优点而不脱离本发明的真实范围。
权利要求
1.植入型药物递送装置，所述装置包含 用于接受治疗药物的输入端口隔片；以及植入型递送导管，所述导管装有一定体积的治疗药物且具有1.近端，其与输入端口隔片流体连通， .远端，其包括用于从导管移除流体的输出隔片，以及 iii.药物渗透性表面，其用于治疗药物扩散进入邻近组织。
2.权利要求1的装置，其中递送导管与含有信号处理电路的植入型刺激器外壳相连。
3.权利要求2的装置，其中植入型刺激器外壳是耳蜗植入物系统的一部分。
4.权利要求1的装置，其中递送导管是植入型刺激电极的元件。
5.权利要求4的装置，其中刺激电极是耳蜗植入物系统的元件。
6.权利要求1的装置，其中递送导管含有用于机械过滤流经导管的流体流的半透滤
7.权利要求6的装置，其中半透滤器包括药物洗脱聚合物。
8.权利要求6的装置，其中半透滤器包括药物洗脱凝胶。
9.权利要求6的装置，其中导管包括有机硅基质超结构。
10.权利要求1的装置，其还包含输入通道，其在输入端口隔片与递送导管之间提供流体连通。
11.权利要求1的装置，其中治疗药物与用于加速治疗药物从递送导管中扩散出来的渗透剂混合。
12.权利要求1的装置，其还包含电荷驱动设备，其施加电信号，用于通过驱动治疗药物内的带电荷的分子物质以排出装置内的治疗药物。
13.权利要求12的装置，其中电荷驱动设备包括一对电荷驱动电极。
14.权利要求13的装置，其中电荷驱动电极包括在导管内的有源电极和在导管外的接地电极。
15.权利要求12的装置，其中电信号包括电荷平衡的不对称脉冲。
16.权利要求12的装置，其中电荷驱动设备将治疗药物从导管排入邻近组织。
17.权利要求1的装置，其还包含磁驱动设备，其施加磁力，用于通过驱动治疗药物内的磁性分子物质以排出装置内的治疗药物。
18.权利要求17的装置，其中磁驱动设备将治疗药物从导管排入邻近组织。
19.权利要求17的装置，其中磁驱动设备包括至少一个在导管外的吸引磁体，其向治疗药物内的磁性分子物质施加磁性吸引力，牵引它们穿过药物渗透性表面进入邻近组织。
20.权利要求17的装置，其中磁驱动设备包括一对驱动磁体，用于排出装置内的治疗药物。
21.权利要求20的装置，其中磁体包括在导管内的排斥磁体和在导管外的吸引磁体， 将治疗药物从导管排向邻近组织。
22.植入型药物递送装置，所述装置包含皮下第一储存器，其装有第一体积的治疗药物，并与用于接受治疗药物的输入端口隔片流体连通；以及皮下第二储存器，其与第一储存器流体连通，并装有第二体积的治疗药物，第二储存器具有i.用于治疗药物扩散进入邻近组织的药物渗透性表面，以及ii.用于第二储存器内的流体交换的灌注隔片。
23.用于转移含治疗药物的流体的装置，所述装置包含具有递送活塞的递送注射器，用于将递送体积的治疗药物流体注入被植入的系统； 具有接受活塞的接受注射器，用于从被植入的系统移除抽出体积的流体；以及活塞联接杆，其绕中心联接轴旋转并与每个活塞相连，由此当递送活塞被推入递送注射器时，联接杆旋转以将接受活塞推出同样的量。
24.递送治疗药物的方法，所述方法包括将含有治疗药物的递送注射器的针头插入植入型第一储存器的输入端口隔片； 将接受注射器的针头插入与第一储存器流体连通的植入型第二储存器的灌注隔片； 将治疗药物从递送注射器注入第一储存器；以及从第二储存器抽出流体进入接受注射器，以便用治疗药物灌注储存器。
25.将治疗药物引入被植入的药物储存器装置的方法，所述方法包括将含有治疗药物的递送注射器的针头穿过患者的皮肤插入被植入的药物储存器的输入端口隔片；将接受注射器的针头穿过患者的皮肤插入被植入的药物储存器的输出隔片； 将治疗药物从递送注射器注入药物储存器；以及从药物储存器抽出流体进入接受注射器，以便将治疗药物引入药物储存器。
全文摘要
本发明描述了植入型药物递送装置和方法。输入端口隔片接受治疗药物。植入型递送导管装有一定体积的治疗药物，并包括与输入端口隔片流体连通的近端、包含用于从导管移除流体的输出隔片的远端以及用于治疗药物扩散进入邻近组织的药物渗透性表面。
文档编号A61N1/05GK102209574SQ200980144889
公开日2011年10月5日 申请日期2009年11月9日 优先权日2008年11月10日
发明者克劳德·乔利, 罗兰德·西斯勒 申请人:Med-El电气医疗器械有限公司