具有广谱抗微生物剂的弹性体制品及其制造方法

专利名称：具有广谱抗微生物剂的弹性体制品及其制造方法
具有广谱抗微生物剂的弹性体制品及其制造方法
背景技术：
在美国每年由医院感染引起的死亡约100000例。这些死亡例中的很多是与医疗装置的使用相关的，无论是内在的还是与身体组织或血流有直接接触的医疗装置(例如， 无针接头(needleless connector))。另外有160万人受到这样的感染，并且每个病例康复平均花费的费用约为30000美金。这些病例中的共同要素是在医疗装置的表面上存在、附着和生长的微生物。随着表面生物数量的增加，在表面会形成由对通常使用的抗微生物剂和系统抗生素(systemic antibiotic)具有高度抗性的细菌菌种构成的生物膜。在使用医疗装置时有很多方式可能会增加感染的风险。特别地，外用传输装置提供了用于微生物建群(colonization)，以及接触患者身体内部的表面。这种与装置相关的感染最经常与下述装置发生关联，所述装置是指被移植的、和/或与伤口直接接触的、或与通向身体上的开口的导管相连接的装置。所述装置的实例包括但不限于导尿引流管、血液透析导管、中心静脉导管和无针接头。这些医疗装置的微生物污染是普遍的。如果附着在装置表面(金属的或非金属的表面)的细菌生长没有受到阻止，则很可能会形成生物膜。 一旦形成了生物膜，该装置会永久地定居有具有潜在感染性的微生物。因此，防止装置表面的细菌附着和生长是预防相关感染的主要策略。

发明内容
用生物活性材料浸渍(impregnate)聚合物的方法，该方法包括制备具有生物活性金属、第一溶剂和第二溶剂的生物活性金属溶液，该生物活性金属在该第一溶剂中是不可溶的，以及该生物活性金属在该第二溶剂中是微溶的。该方法还包括在生物活性金属溶液中浸泡(soak)聚合物。用生物活性材料浸渍聚合物的其它方法包括制备具有生物活性金属和溶剂混合物的生物活性金属溶液，该生物活性金属在该溶剂混合物中是微溶的。该方法还包括在生物活性金属溶液中浸泡聚合物。用生物活性材料浸渍聚合物的另外的方法包括在溶胀溶剂中浸泡聚合物约5分钟 约1小时。该方法还包括在具有生物活性金属和溶剂的生物活性金属溶液浸泡该聚合物，该生物活性金属在该溶剂中是微溶的。通过以下步骤来制备经生物活性金属-浸渍的聚合物在包括生物活性金属、溶胀溶剂以及第二溶剂的饱和生物活性金属溶液中浸泡聚合物，该生物活性金属在该溶胀溶剂中是不可溶的，该生物活性金属在该第二溶剂中是微溶的。


图1示出根据本发明的一个实施方式的经硝酸银浸渍的聚异戊二烯制品得到的抑制区域结果。图2示出从根据本发明的一个实施方式处理的聚异戊二烯中洗脱的累积的银离子。
图3示出使用不同溶剂组合物时浸渍到聚异戊二烯中的银的量。
具体实施例方式以往和现有的技术通常关注于将装置与一种或多种抗微生物剂结合以防止微生物建群和/或生物膜形成的方法。这些技术中的关键要素在于随着时间的推移由装置的表面释放出抗微生物剂。这种策略使得从装置表面洗脱的抗微生物剂直接进入到周围的组织或区域中。以这种方式，对系统治疗的排他依赖性(exclusive reliance)能够被最小化或避免，用来控制与局部装置相关的感染。这种装置的改造通常是通过将抗微生物剂结合到底物材料中(为聚合物装置的情况下)和/或将抗微生物剂结合到装置表面的涂层中来实现的。当经改造的装置暴露于体液或水性溶液(aqueous solution)时，随后从装置中洗脱出或浸出抗微生物剂，从而防止微生物建群或生物膜形成。此外，在与装置直接接触的区域中的微生物的生长速率会显著降低或死亡。用合适的溶剂来溶胀聚合物底物会打开或扩大底物材料中的孔和通道，从而在这些孔和通道中吸收以及沉积溶解的生物活性化合物。在溶胀溶剂中溶解最为有效的化学物质是具有较低或中间分子量的有机化合物。这些化合物还会有效地被聚合物材料吸收。另外，溶解于合适的溶胀溶剂中的任何化学物质均能够被聚合物吸收。在美国专利第4，917，686号中，Bayston描述了使用含溶解的抗微生物剂利福平 (rifampin)和克林霉素(clindamycin)的溶胀剂来赋予医疗装置抗微生物的性质。使有机硅暴露在溶胀剂中一段足够的时间以促进底物的溶胀，从而使抗微生物剂扩散和迁移到经扩大的底物的分子间空间中。然后除去溶剂，从而使分子间空间恢复到它们原始的大小和形状，并且由于随后连续的从表面迁移以及扩散穿过表面使分子间空间中均勻地分散有抗微生物剂。在美国专利第5，624，704号和第5，902，283号中，Darouiche显示了用抗微生物剂浸渍非金属的医用植入物，其包括下述步骤在有机溶剂中溶解有效浓度的有机基 (organic-based)抗微生物剂的步骤，然后在促进抗微生物组合物渗入到医用植入物材料中的条件下，向组合物中添加单独的渗透剂和碱化剂。Darouiche认为碱化剂(例如氢氧化钠)提高了底物的反应性。渗透剂(乙酸乙酯)促进抗微生物剂渗透到医疗装置材料中。由于向底物中添加了大量的抗微生物物质，该浸渍方法显示出扩大的有效性特性(profile)。利用溶剂来溶胀聚合物并浸渍聚合物的潜在问题包括a)由于生物活性化合物存在于聚合物的基体中，因此聚合物的物理性质发生变化，b)遇溶剂和/或热会导致聚合物降解和变劣，以及c)由于溶胀和退胀活性导致聚合物的物理性质发生变化。经常地，使弹性体聚合物和有机溶剂接触可以具有减弱或甚至溶解弹性体的作用。在医疗用途中，使用导致银(I)离子缓慢释放的抗微生物剂是较为普遍的。传统的抗微生物剂是磺胺嘧啶银(silver sulfadiazine)，其广泛用于烧伤用途。银从磺胺嘧啶银中释放的速率处于在硝酸银的测定速率和测定的非常慢的释放速率(例如磺胺噻唑银(silver sulfathiazole))之间的中间范围。如果目标是为了实现保护装置不受微生物影响超过数小时，涂布有含抗微生物剂的聚合物的内在医疗装置(indwelling medical devices)需要在一定程度上延长释放过程，以防止装置的微生物建群。已知磺胺嘧啶银显示出这种延长的释放过程，且其已经用于当前的市售装置中。
在过去的数十年中，对于结合使用聚合物材料与银和银化合物以防止或减少这类材料表面的微生物建群的关注逐渐增加。与聚合物结合的最常见的银的形式是经微粉化的银金属、银盐、银氧化物和螯合的银化合物。将银施用于聚合物的常见方法是使用银作为聚合物表面的涂层或在聚合物表面的涂层中。这类型的实例为含有银的多种形式中的一种的亲水涂层。这样的涂布技术通常使用微粉化的银或高度不可溶的银化合物以减缓银离子的洗脱。浸渍技术也利用稍溶或微溶的银盐，例如氯化银，其的特点在于高度可控的沉淀性质。银离子到银金属颗粒的化学还原(例如使用柠檬酸钠)也被用于涂布以及浸渍过程。 另外的相关技术是在成型或挤出之前向预聚物混合物中添加银或银化合物。在包括抗微生物效力、制造成本、颜色变化、以及得到的聚合物的物理性质的潜在变化方面，每种方法均存在优点和缺点。已经证实了使用溶剂来浸渍、并由微动性金属(oligodynamic metal)(例如银化合物)所浸渍的聚合物，或使用银作为预聚物混合物的组分来获得有效的洗脱曲线比预期更为困难。包含在涂层中的银离子具有迅速洗脱的趋势，而陷入在挤出的或成型的制品中的银离子可以保持在制品中直到非常明显的程度。Illner，H 等人的报道(Illner, H. , Hsia, W. C, Rikert, S. L. , Tran, R. Μ., 禾口 Straus, D. (1989)Use of topical antiseptic in prophylaxis of catheter-relatedseptic complications. Surg Gynecol Obstet 168,481-490)描述了使用硝酸银饱和的95%乙醇/5%水溶液来浸渍有机硅橡胶导管和聚乙烯导管。为了获得最佳的抗微生物性质，浸泡该有机硅导管1 6周，而由于聚乙烯的体外效果(irmitro efficacy)较差，因此对聚乙烯的研究时间有所缩短。将已处理的有机硅浸泡在磷酸盐缓冲盐溶液(PBS)中6周，然后将该制品转移到用于抑制区域(zone of inhibition) (ZOI)实验的琼脂平板上。该实验得到的抑制结果令人印象不深。Illner获得了专利(美国专利第 5，709，672号)，该专利描述了利用甲紫(gentian violet)和硝酸银来浸渍有机硅橡胶和聚氨酯。正如上述提及的多种银化合物所意指的一样，存在多种可与银(I)配合的反荷离子。这些反荷离子的子集会显示出在不同医疗用途中所期望的释放速率。一个不太明显的反荷离子的实例是碳-碳双键，已知其可与银(I)形成络合物。通过烯烃和银之间的σ-键的形成而产生成键性质，σ-键是由于烯烃向银原子的空k轨道π-供电子 (π-donation)而形成的。该过程伴随着从银被占的4d轨道到烯烃未填充的π *-2p反键轨道的反馈作用。该键的形成通常是可逆的，该性质可用于装置用途。例如，在溶剂化的状态下，银能够与烯烃(包含在装置中或在装置上)键合。除去溶剂后，取决于装置中使用的条件，表面上现有的烯烃-键合的银离子可用作抗微生物剂。在使用条件下随着水合，从烯烃部分可以释放出银离子，然后该银离子游离出以展现抗微生物效力。随着聚异戊二烯暴露在含硝酸银的溶胀溶剂中，在此显示的聚异戊二烯聚合物中含有的烯键与银离子键合。 此外，由于暴露于水性条件下，银的释放较为缓慢，从而在这样的条件下可以向通过本主题方法处理的制品提供延长的抗微生物效力。没有结合使用银盐和弹性体的现有方法显示出如本文所述方法所显示出的高银结合速率或高的总银量(基于重量分数)。现有的银盐浸渍技术缓慢地将银盐与聚合物结合，并且银盐的负载量非常低。例如，向含氯仿和硝酸银的混合物中添加弹性体得到没有银结合的弹性体(甚至于浸泡数天之后)。向含甲醇或乙醇以及硝酸银的混合物中添加弹性
6体得到结合有少量银的弹性体(浸泡多个小时之后)。在Illner (上述)展示的实例中，使用银盐在其中仅为微溶的溶剂耗费了 1 6周。实验验证氯仿(硝酸银在其中不可溶)不会将银盐浸渍到聚合物中。当结合使用氯仿与甲醇或乙醇时出现了令人吃惊的结果与氯仿和醇的确定速率相比，银的结合速率得到显著提高。令人吃惊的是，通过使用下述溶剂可以获得明显更快的结合速率，以及明显更高的硝酸银浸渍量，在所述溶剂中硝酸盐是高度不可溶的。该方法不同与现有技术中已发现的那些方法，其体现在溶剂的独特组合以及它们对于浸渍速率的影响。除了增加了结合速率，所获得的银(I)离子的洗脱特性也得到了延长，这是因为负载在制品中的银量增加，以及由于聚异戊二烯与银的相互作用由聚异戊二烯所提供的释放速率所产生的。已经证实了使用离子银的可溶形式来浸渍聚合物材料以获得延长的洗脱特性是较为困难的。 除非另有限定，本文中使用的技术的、科学的、以及医学的术语具有与本领域技术人员所理解的含义相同的含义。然而，出于确立在本申请中使用的多种术语的支持的目的， 提供下述技术定义作为参考。 本文中使用的术语“过量“是指得到饱和的、半饱和的或过饱和的溶液的量。本文中使用的术语"可溶胀(swellable)“是指暴露在溶剂中时聚合物制品的大小增加。本发明提供具有广谱抗微生物生物活性金属的聚合物和制备该聚合物的方法。所述制备的聚合物显示出延长的生物活性金属的洗脱。合适的生物活性金属的实例包括但不限于银(I)离子、铜(II)离子、锌离子以及其它金属离子源。根据本发明，使用溶剂的组合物通过生物活性金属来浸渍聚合物。与现有技术相比，结合到聚合物中的生物活性金属的量基本上随着给定的浸渍时间周期(即反应时间)而增加。作为这种显著的处理速率增加的补充，当经处理的聚合物处于水性条件下，已结合的生物活性金属以离子金属(例如离子银)，即以广谱抗微生物物质的形式洗脱。生物活性金属的洗脱速率可有效地防止微生物生长最高至6周或更长。在一个实施方式中，生物活性金属是银(I)离子源。提供银 (I)离子源的合适的银盐的实例包括但不限于硝酸银、磺胺嘧啶银、磺胺噻唑银和氯化银。在一个实施方式中，该生物活性金属在第一溶剂或溶剂混合物是不可溶的。该生物活性金属在第二溶剂或溶剂混合物是微溶的。第一和第二溶剂与生物活性金属组合形成生物活性金属溶液。根据溶液中存在的生物活性金属的量和条件，该生物活性金属溶液可以是饱和溶液、过饱和溶液或不饱和溶液。一旦已经制备了生物活性金属溶液，就可以将聚合物浸泡在生物活性金属溶液中，从而使得生物活性金属浸渍在聚合物中或聚合物上。在一个示例性的实施方式中，该生物活性金属是上述银盐。溶剂(在该溶剂中硝酸银(一种特定的银盐)是不可溶的)的实例包括但不限于芳烃(例如，二甲苯)、氯化烃(例如，氯仿)、酯/乙酸酯(例如，乙酸乙酯)、脂族烃(例如，己烷)、环烷(例如，环己烷)、以及它们的任何组合。在一个示例性的实施方式中，优选非极性有机溶剂；但稍有极性的、并能够溶胀弹性体的溶剂也适合用于本发明。这些稍有极性的溶剂包括但不限于醇 (例如，己醇)、腈(例如，乙腈)、酮(例如，丙酮)、胺(例如，异丙胺)、杂环溶剂(例如，四氢呋喃)、醚(例如，乙醚)、以及它们的任何组合。另外，还可以向上述溶剂中添加其它的添加剂，以改变溶解或浸渍的速率。硝酸银在其中是微溶的溶剂包括极性或稍有极性的溶剂，其也可以与非极性有机溶剂混合。实例包括但不限于醇(例如，乙醇)、腈(例如，乙腈)、酮(例如，丙酮)、胺(例如，异丙胺)、杂环溶剂(例如，四氢呋喃)、多官能团溶剂(例如，三乙醇胺)、醚(例如，乙醚)以及它们的任何组合。另外，还可以向上述溶剂中添加其它的添加剂，以改变溶解或浸渍的速率。适合被生物活性金属浸渍的聚合物包括聚异戊二烯和其它弹性体聚合物。与之前使用的聚合物(例如有机硅)相比，已经发现聚异戊二烯在银的浸渍和释放方面具有优异的性质。利用本文中描述的溶剂混合物、由硝酸银浸渍的聚异戊二烯所赋予的银离子洗脱特性未被现有技术公开。另外，在公开的条件下，通过硝酸银浸渍聚异戊二烯的速率更为迅速，从而提供了非常有效的制备方法。除了硝酸银的吸收和洗脱优异之外，与其它弹性体相比，聚异戊二烯在溶胀溶剂中的抗降解性优异。在利用多种不同的弹性体聚合物进行实验的过程，已经观察到经过氧化物-固化的聚异戊二烯对于分解具有显著的抗性，且在从溶胀溶剂中取出并随后进行干燥之后，其它的物理性质发生变化。在浸泡M小时以内，有机硅、聚二甲基硅氧烷(PDMS)、 以及天然胶乳弹性体发生分解，而经过氧化物固化的聚异戊二烯可被浸泡在相同的溶剂内数周不发生分解，或者，一旦被干燥，任何物理性质显著变化。合适的生物活性金属浸渍水平可根据待涂布的制品、已选择的特定的生物活性金属、以及其它因素来改变。本发明提供对聚合物的浸渍，从而使其含有约0. 10% 约15% 的生物活性金属(以重量计)。为了达到上述水平，将该聚合物浸泡在生物活性金属溶液中约30秒钟 约48小时。在示例性的实施方式中，通过约10分钟 约M小时来实现目标的浸渍。在其它示例性的实施方式中，浸泡约3小时或更短来实现目标的浸渍。与现有技术所描述的时间(例如，Illner描述了 1 6周的浸泡时间)相比，这些时间范围明显更快。在示例性的实施方式中，于约-10°C 约100°C的温度，将聚异戊二烯(或其它弹性体聚合物)浸泡在含有硝酸银的溶胀剂(例如氯仿或氯仿/醇或乙酸丁酯或它们的任何组合(但可以使用任何会溶胀弹性体聚合物的溶剂))中约30秒钟 约48小时。所选择的温度和浸泡时间部分取决于弹性体聚合物中和/或弹性体聚合物上的硝酸银的期望负载量。与仅使用其中生物活性金属高度可溶的溶剂相比，可以获得明显更快的结合速率和相当高的生物活性金属浸渍量。本发明与其它现有技术中发现的方法的区别在于溶剂的独特组合和它们对于浸渍速率的影响。得到的洗脱速率也得到了延长，这是因为使用本发明使得更大量的银负载在聚合物中，以及经浸渍的聚合物所提供的释放速率(归因于其与银的相互作用)。在另外的示例性实施方式中，经生物活性金属-浸渍的聚合物包含另外的抗微生物剂或其它生物活性化合物。抗微生物剂的实例包括但不限于利福平、克林霉素、米诺环素(minocycline)、氯己定(chlorhexidine)、磺胺嘧啶、红霉素(erythromycin)、诺氟沙星(norfloxacin)、妥布霉素(tobramycin)、咪康唑(miconazole)、季铵盐以及其它抗微生物。该抗微生物剂或生物活性物质(一种或多种)可以在硝酸银的浸泡步骤中进行浸渍， 或在单独的浸泡步骤中进行浸渍。该单独的浸泡步骤可以在硝酸银浸泡步骤之前或之后。下述方法包括在本发明中通过在溶胀溶剂中浸泡聚合物一段时间并且在已知会分解其它类型的、通常用于制造医疗装置的弹性体的温度下，以用抗微生物剂或其它生物活性物质浸渍聚合物。另外的实施方式包括使用弹性体聚合物，该弹性体聚合物能够在溶剂或溶剂组合物中溶胀。在本发明的另一个实施方式中，首先于约20°C 约100°C，将聚合物(聚异戊二烯或其它弹性体聚合物)浸泡在溶胀溶剂或试剂中约5 约1小时。然后从溶胀溶剂中取出聚合物并浸泡在含生物活性金属和溶剂的溶液中，该生物活性金属在该溶剂中是微溶的。 如上所述的聚合物、生物活性金属、溶剂和其它抗微生物剂也可以用于本实施方式。另外， 在生物活性金属溶液中使用的溶剂可以与在第一步中的溶胀剂中使用的溶剂相同。在本发明的另一个实施方式中，可以制备生物活性金属溶液从而使其含有生物活性材料和溶剂混合物，该生物活性金属在该溶剂混合物中是微溶的。聚合物可以在生物活性金属溶液中浸泡约10分钟 约3小时。如上所述的聚合物、生物活性金属、和其它抗微生物剂也可以用于本实施方式。适合的溶剂混合物可以包括乙酸乙酯、乙酸丁酯、醇和它们的组合。实施例实施例1将过量的硝酸银添加到含以体积计77%的氯仿、22%的无水乙醇、以及的去离子水(DI水)的溶剂混合物中。将容器密封并于48°C搅拌混合物10分钟。然后在搅拌下，将聚异戊二烯制品浸没在溶液中45分钟，在取出制品时用95%的醇(乙醇或异丙醇) 和5%水的混合物冲洗该制品数次。通过加热、抽真空、或两种方法的组合，从已溶胀的聚异戊二烯制品上除去剩余溶剂。抽真空是指通过真空从经处理的制品上除去大部分或全部的残留溶剂。在所有情况下，将加热保持为低于80°C以保持聚异戊二烯制品的物理性质。利用上述方法，用硝酸盐对称量的约58毫克(mg)的聚异戊二烯制品进行浸渍。 利用Y照射或环氧乙烷对所述制品进行灭菌，然后用来进行抑制区域(ZOI)实验。利用下述生物来挑战该经处理的制品，上述生物选自革兰氏阳性和革兰氏阴性菌种，以及一株酵母(均为临床分离株)金黄色葡萄球菌(S. aureus)、白色念珠菌(C. albicans)、绿脓杆菌(P. aeruginosa)、月市炎克氏杆菌(K. pneumoniae)、粪肠球菌(E. faecalis)、大肠杆菌(E.coli)、以及表皮葡萄球菌(S.印idermidis)。将经处理的制品转移到新鲜接种的 Mueller Hinton琼脂平板上，在9天的过程中总计7次。表1列出的数据为经硝酸银处理的聚异戊二烯的平板到平板的ZOI研究(7天)的结果。用毫米(mm)来计量每个区域的直径，并且该聚异戊二烯制品配合有阳性和阴性对照(未示出)。表 1a)大肠杆菌(E.coli)
权利要求
1.将聚合物浸渍以约0.10% 约15%重量的浓度的生物活性金属的方法，该方法包括制备包含下述组分的生物活性金属溶液 生物活性金属；第一溶剂，所述生物活性金属在该第一溶剂中是不可溶的； 第二溶剂，所述生活活性金属在该第二溶剂中是微溶的；以及在所述生物活性金属溶液中浸泡所述聚合物。
2.权利要求1所述的方法，其中，所述生物活性金属是银(I)离子源。
3.权利要求2所述的方法，其中，所述生物活性金属选自硝酸银、磺胺嘧啶银、磺胺噻唑银、氯化银以及它们的组合。
4.权利要求1所述的方法，其中，所述聚合物为聚异戊二烯。
5.权利要求1所述的方法，其中，针对每1克聚合物，所述生物活性金属溶液含有约 0. 005 约0. 5克的生物活性金属。
6.权利要求5所述的方法，其中，在所述聚合物浸泡在所述生物活性金属溶液中约10 分钟 约3小时之后，所述聚合物浸渍有目标量的生物活性金属。
7.权利要求1所述的方法，其还包括在抗微生物溶液中浸泡所述聚合物。
8.权利要求7所述的方法，其中，抗微生物溶液的组分选自利福平、克林霉素、米诺环素、氯己定、磺胺嘧啶、红霉素、诺氟沙星、妥布霉素、咪康唑、季铵盐以及它们的组合。
9.权利要求7所述的方法，其中，同时将所述聚合物浸泡在所述生物活性金属溶液和所述抗微生物溶液中。
10.将聚合物快速浸渍以约0.10% 约15%重量的浓度的生物活性金属的方法，该方法包括制备包含下述组分的生物活性金属溶液 生物活性金属；溶剂混合物，所述生物活性金属在该溶剂混合物中是微溶的；以及在所述生物活性金属溶液中浸泡所述聚合物约10分钟 约3小时。
11.将聚合物快速浸渍以约0.10% 约15%重量的浓度的生物活性金属的方法，该方法包括在溶胀溶剂中浸泡所述聚合物约5分钟 约1小时； 在包含下述组分的生物活性金属溶液中浸泡所述聚合物 生物活性金属；以及溶剂，所述生物活性金属在该溶剂中是微溶的。
12.权利要求11所述的方法，其中，所述聚合物是聚异戊二烯，以及其中，所述生物活性金属选自硝酸银、磺胺嘧啶银、磺胺噻唑银、氯化银以及它们的组合。
13.权利要求11所述的方法，其中，所述生物活性金属溶液的溶剂与溶胀溶剂相同。
14.权利要求11所述的方法，其还包括在含下述组分的抗微生物溶液中浸泡所述可溶胀的聚合物，上述组分选自利福平、克林霉素、米诺环素、氯己定、磺胺嘧啶、红霉素、诺氟沙星、妥布霉素、咪康唑、季铵盐以及它们的组合。
15.权利要求14所述的方法，其中，同时将所述可溶胀的聚合物浸泡在饱和银盐溶液和抗微生物溶液中。
16.经生物活性金属-浸渍的聚合物，其中，将聚合物浸泡在含生物活性金属、溶胀溶剂以及第二溶剂的饱和生物活性金属溶液中，所述生物活性金属在该溶胀溶剂中是不可溶的，所述生物活性金属在该第二溶剂中是微溶的。
17.权利要求16所述的经生物活性金属-浸渍的聚合物，其中，所述生物活性金属选自硝酸银、磺胺嘧啶银、磺胺噻唑银、氯化银以及它们的组合。
18.权利要求16所述的经生物活性金属-浸渍的聚合物，其中，所述聚合物是聚异戊二火布。
19.权利要求16所述的经生物活性金属-浸渍的聚合物，其中，针对每1克聚合物，所述生物活性金属溶液含有约0. 005 约0. 5克的生物活性金属。
20.权利要求16所述的经生物活性金属-浸渍的聚合物，其还包括选自利福平、克林霉素、米诺环素、氯己定、磺胺嘧啶、红霉素、诺氟沙星、妥布霉素、咪康唑、季铵盐和它们的组合的抗微生物剂。
全文摘要
用生物活性材料浸渍聚合物的方法，该方法包括制备具有生物活性金属、第一溶剂以及第二溶剂的生物活性金属溶液，所述生物活性金属在该第一溶剂中是不可溶的，所述生物活性金属在第二溶剂中是微溶的。所述方法还包括在生物活性金属溶液中浸泡所述聚合物。其它用生物活性材料浸渍聚合物的方法包括在溶胀溶剂中浸泡所述聚合物，然后在含有生物活性金属和溶剂的生物活性金属溶液中浸泡所述聚合物，所述生物活性金属在该溶剂中是微溶的。经生物活性金属-浸渍的聚合物按照以下来制备将聚合物浸泡在含生物活性金属、溶胀溶剂以及第二溶剂的饱和生物活性金属溶液中，所述生物活性金属在溶胀溶剂中是不可溶的，所述生物活性金属在第二溶剂中是微溶的。
文档编号A61L27/14GK102209561SQ200980144808
公开日2011年10月5日 申请日期2009年9月11日 优先权日2008年9月11日
发明者托德·R·迈耶, 本杰明·P·卢克辛格 申请人:疫苗国际股份有限公司