专利名称：使用达比加群酯或其盐治疗或预防血栓形成且与常规的华法林疗法相比具有改良有效性 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及使用达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)的方法，其提供优于常规的华法林疗法及其它维生素K拮抗剂疗法的优势。
背景技术：
心房纤维性颤动(AF)为一种常见的心律不齐，其增加中风、其它栓塞事件及死亡的风险。AF影响美国220万人及欧洲450万人。AF为最常见的心脏节律病症且为中风的主要风险因子(risk factor)。AF发生率随着年龄而增加，有将近6%的年龄超过65岁的个体受其影响。患有AF的患者因心脏快速不规则跳动而具有产生凝块(clots)的风险。AF 使中风机率增加五倍。因为中风的后果可能具破坏性，所以疗法的主要目的在于降低动脉血栓形成及血栓栓塞的风险。推荐在认为具有中至高中风风险的AF个体中使用例如华法林的维生素K拮抗剂(VKA或Coumadin)的长期抗凝血疗法。这些中风、血栓形成或栓塞风险因子包括年龄超过65岁、先前中风(previous stroke)或短暂性缺血发作史、高血压、糖尿病或心力衰竭。中风、血栓形成或栓塞的其它风险因子对于医师是已知的，并在下文中定义。与对照相比，VKA(例如华法林)将中风风险降低64%，但增加了出血风险。Hart RG, Pearce LA 及 Aguilar MI, Meta-analysis Antithrombotic therapy toprevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation,Ann of InternMed.， 2007,146:857-867。当与安慰剂相比时，华法林还降低死亡率。因此，推荐将华法林用于具有中风风险的患有心房纤维性颤动的患者。lister V等人，ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrialfibriIlation-executive summary :a report of the American College ofCardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines andthe European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines(WritingCommittee to Revise the 2001 Guidelines for the Management of patients Patientwith Arial Fibrillation)，J Am Coll Cardiol，2006， 48 :854-906οVKA(例如华法林)由于多种膳食及药物相互作用而使用麻烦，且需要频繁的实验室监测。因此其通常不被使用，且停药率高。Birman-Deych E，Radford MJiNilasena DS， Gage BF,Use and Effectiveness of Warfarin inMedicare Beneficiaries with Atrial Fibrillation, Stroke,2006, 37 :1070-1074 ；Hylek EM, Evans-Molina C，Shea C, Henault LE, Regan S， Major Hemorrhageand Tolerability of Warfarin in the First Year of Therapy Among Elderly Patientswith Atrial Fibrillation， Circulation，2007，115 : 2689-2696ο此外，甚至在使用华法林时，许多患者具有不充足的抗凝血作用。Connolly SJ, Pogue J， EikelboomJ, Flaker G， Commerford P， Franzosi MG, Healey JS, Yusuf S， ACTIVE WInvestigator. Benefit of oral anticoagulant over antiplatelet therapy in atrialfibrillation depends on the quality of international normalized ratiocontrolachieved by centers and countries as measured by time in therapeutic range, Circulation, 2008,118 (20) 2029-370因此，尽管华法林减少心房纤维性颤动中的中风，但其增加出血且难以使用。因此，尽管用华法林的抗凝血疗法已显示显著降低中风发生率，但由于VKA给药及使用中的多种障碍，因此估计仅一半患者适合接受适当治疗。因此，对新的有效、安全且便利的抗凝血剂存在需求。本文中引用的所有专利、专利申请及文件各自以其全文在本文中引入作为参考。发明概述本发明提供预防或治疗有需要的患者的血栓形成，同时预防出血不良事件的方法。该方法包括向患者给予有效量的达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)，其中该患者在10天、42天、50天或90天内未接受手术。这些组合物在根据本发明的方法给予时有效预防或治疗血栓形成。同时本发明的方法提供优于目前所用方法的优势，该优势在于患者的出血不良事件得到预防。在另一个实施方式中，该方法用于预防患有心房纤维性颤动的患者中风。该方法包括向患者给予有效量(例如> 150mg b. i.d.至300mg b. i. d.的剂量)的达比加群酯 (任选呈其药学上可接受的盐形式)。尤其在与华法林治疗相比时，该患者的出血不良事件的风险降低。中风的风险对于医师是已知的，并在下文定义。本发明的方法包括给予包含治疗有效量的达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)的药物组合物。另外，药物组合物可包含药学上可接受的载体。通常，IOOmg至 600mg日剂量的达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)提供了血栓栓塞减轻与低出血率之间的有益平衡。具体地，每日两次(b. i.d. )100mg至200mg单位剂量的达比加群酯提供了血栓栓塞减轻与低出血率之间的有益平衡。本发明的发明人已发现在不具有其它大出血事件风险因子的患者中，每日两次 (b. i. d) 140mg至160mg,优选150mg单位剂量，或2IOmg至230mg,优选220mg的达比加群酯提供了血栓栓塞减轻与低出血率之间的有益平衡。更具体地，本发明涉及一种预防患有心房纤维性颤动的患者中风的方法，其中该患者不具有大出血事件风险因子，该方法包括向患者给予> 150mgb. i.d.至300mg b. i. d.剂量的达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)。本发明的另一目的涉及达比加群酯(任选呈其药学上可接受盐形式)在用于制备预防患有心房纤维性颤动的患者中风的药物中的用途，其中该患者不具有大出血事件风险因子，其中该用途包括给予> 150mg b. i. d.至300mgb. i. d.剂量的达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)。类似地，本发明涉及预防患有心房纤维性颤动患者中风的药物，其中该患者不具有大出血事件风险因子，该药物包含> 150mg至300mg剂量的达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)，优选适于每日两次给予。在另一个实施方式中，本发明涉及一种预防或治疗有需要的患者的血栓形成，以及与传统华法林疗法相比降低大出血事件、出血性中风(hemorrhagicstroke)、颅内中风 (intracranial stroke)或死亡率的风险的方法，该方法包括给予> 150mg b. i. d.至300mg b. i. d.剂量的达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)，其中该患者在10天、42天、 50天或90天内未接受手术。另外，此方法可用于肌酸酐清除率大于30mL/分钟的患者。相反地，若患者的肌酸酐清除率为30mL/分钟或30mL/分钟以下，停止给予达比加群酯或其盐是必要的。在上文所定义方法的一个实施方式中，大出血事件为威胁生命的出血事件。在其它实施方式中，该患者的出血风险高于一般群体，或具有至少一种大出血事件风险因子，或不具有大出血事件风险因子。上述方法可进一步包括监测患者的出血不良事件，其包括 (a)向患者给予> 150mg b. i. d.至300mgb. i. d.剂量的达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)；(b)监测患者的出血不良事件；及(c)若监测测出出血不良事件，则向患者给予IlOmg b. i. d.的达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)。监测步骤可持续至少3个月、至少6个月或至少1年的时间。本发明还涉及一种预防具有至少一种中风、血栓形成或栓塞风险因子的患者中风，以及与常规华法林疗法相比降低大出血事件或死亡的风险的方法，该方法包括向患者给予> 150mg b. i. d.至300mg b. i. d.剂量的达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)。中风、血栓形成或栓塞风险因子选自(a)年龄至少为75岁；(b)具有中风史；(c)具有短暂性缺血发作史；(d)具有血栓栓塞事件史；(e)患有左心室功能障碍；(f)年龄至少为65岁且患有高血压；(g)年龄至少为65岁且患有糖尿病；(h)年龄至少为65岁且患有冠状动脉疾病；及(i)年龄至少为65岁且患有外周动脉疾病。在此方法的一个实施方式中，该大出血事件为威胁生命的出血事件。在此方法的另一个实施方式中，患者患有心房纤维性颤动。上述方法可进一步包括监测患者的出血不良事件，其包括(a)向患者给予>150mg b. i. d.至300mg b. i. d.剂量的达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)；(b)监测患者的出血不良事件；及(c)若监测测出出血不良事件，则向患者给予IlOmg b. i. d.的达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)。监测步骤可持续至少3个月、至少6个月或至少1年的时间。本发明还涉及预防或治疗有需要的患者的血栓形成的方法，该方法包括给予> 150mg b. i.d.至300mg b. i. d.剂量的达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)，其中该患者不适于常规的华法林疗法，或其中常规的华法林疗法为禁忌的。根据任一上述方法，达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)可给予至少 3个月、至少6个月、至少9个月、至少12个月或至少48个月。本发明的另一个实施方式涉及一种降低患有以华法林治疗的病症的患者的不良事件风险的方法，该方法包括(a)停止向患者给予华法林；及(b)向患者给予> 150mg b. i.d.至300mg b. i.d.剂量的达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)。在一个实施方式中，该病症为SPAF。在另一个实施方式中，该不良事件为出血。本发明还涉及一种预防患有心房纤维性颤动的患者中风的方法，该方法包括向患者给予> 150mg b. i. d.至300mg b. i. d.剂量的达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)，且必要时改变给药以维持患者体内达比加群的血浆含量在约20ng/mL至约ISOng/ mL之间，其中与常规的华法林疗法相比，患者的大出血事件风险降低。达比加群的血浆含量可进一步在约43ng/mL至约143ng/mL之间，在约50ng/mL至约120ng/mL之间，在约50ng/ mL至约70ng/mL之间或在约60ng/mL至约lOOng/mL之间，且达比加群的血浆含量可使用标准化冻干的达比加群法(standardized lyophilized dabigatranmethod)来测定。在此方法的一个实施方式中，该大出血事件为威胁生命的出血事件。
本发明还涉及一种在有需要的患者中预防或治疗血栓形成且预防大出血事件、 出血性中风、颅内中风或死亡的方法，该方法包括向患者给予> 150mg b.i.d.至300mg b. i.d.剂量的达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)，且必要时改变给药以维持患者体内达比加群的血浆含量在约20ng/mL至约180ng/mL之间，其中与常规的华法林疗法相比，患者的大出血事件风险降低，且其中患者在10天、42天、50天或90天内未接受手术。 达比加群的血浆含量可进一步在约43ng/mL至约143ng/mL之间，在约50ng/mL至约120ng/ mL之间，在约50ng/mL至约70ng/mL之间或在约60ng/mL至约100ng/mL之间，且达比加群的血浆含量可使用标准化冻干的达比加群法来测定。在此方法的一个实施方式中，该大出血事件为威胁生命的出血事件。本发明的另一目标涉及达比加群酯(或其药学上可接受的盐形式)在用于制备治疗心房纤维性颤动的药物中的用途，其中达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式) 以> 150mg b. i. d.至300mg b. i. d.剂量的达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)给予。根据此方法，达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)可给予至少3个月、6个月、9个月、12个月、24个月、48个月或10年。在另一个实施方式中，本发明涉及一种包含> 150mg b. i. d.至300mg b. i. d.剂量的达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)的剂量单位，其用于治疗心房纤维性颤动。本发明还包括一种治疗心房纤维性颤动的药物，其在b.i.d.治疗方案下相对于此剂量单位具有80%至125%内的生物等效性。本发明还包括一种试剂盒，其包含(a)治疗心房纤维性颤动的药物，其包含> 150mg b. i. d.至300mg b. i. d.剂量的达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)的固体剂量单位；及(b)关于每日两次使用一个固体剂量的说明书。本发明的一个实施方式为一种预防患有心房纤维性颤动且具有中风风险的患者中风的药物，其包含相当于> 150mg b. i. d.至300mg b. i. d.剂量的达比加群酯的固定剂量的达比加群，其中作为主要结果的中风或全身性栓塞事件在中位数为2.0年的随访中不劣于非盲调节性华法林治疗，中风或全身性栓塞不比次于常规的华法林疗法。本发明的另一个实施方式为一种用于患有心房纤维性颤动且具有中风风险的患者的中风的药物，其包含相当于> 150mg b. i. d.至300mg b. i. d.剂量的达比加群酯的固定剂量的达比加群，其作为主要结果的大出血率在中位数为2. 0年的随访中低于非盲调节性华法林治疗。本发明的另一个实施方式为一种治疗具有中风风险的心房纤维性颤动的药物，其包含相当于>150mg b.i.d.至300mg b.i.d.剂量的达比加群酯的固定剂量的达比加群， 其作为主要结果的死亡率在中位数为2. 0年的随访中低于非盲调节性华法林治疗。本发明还包括以上药物，其包含相对于> 150mg b. i. d.至300mg b. i. d.剂量的达比加群酯具有80%至125%范围内的生物等效性的达比加群前药，或相对于用量对应于以b. i. d.治疗方案施用的> 150mg b. i. d.至300mg b. i. d.剂量的达比加群酯的达比加群酯甲磺酸盐，具有80%至125%范围内的生物等效性的达比加群前药。本发明还包括以上方法，其中达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式) 与例如抗血小板剂共同给予，例如，其中抗血小板剂为阿司匹林且每日给予小于或等于 IOOmgo抗血小板剂优选为阿司匹林、双嘧达莫、氯吡格雷、阿昔单抗、依非巴肽、替罗非班、依前列醇、链激酶或纤维蛋白溶酶原活化剂。本发明进一步包括以上方法，其中达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)与例如抗心律不齐药共给予，其中抗心律不齐药为钾通道阻断剂、钠通道阻断剂、β阻断剂或钙通道阻断剂。抗心律不齐药优选为奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、利多卡因、美西律、妥卡尼、苯妥英、氟卡尼、恩卡尼、普罗帕酮、莫雷西嗪、普萘洛尔、艾司洛尔、美托洛尔、 噻吗洛尔、阿替洛尔、乙胺碘呋酮(miodarone)、索他洛尔、多非利特、伊布利特、伊拉帕米 (erapamil)、地尔硫卓、胺碘酮(amiodarone)、溴苄胺、维拉帕米、地尔硫卓、腺苷或地高辛。在另一个实施方式中，本发明涉及一种预防或治疗有需要的患者中血栓形成， 以及与常规华法林疗法相比降低心血管性死亡风险的方法，该方法包含给予> 150mg b. i. d.至300mg b. i. d.剂量的达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)。类似地，本发明涉及一种预防或治疗有需要的患者中血栓形成，以及与常规华法林疗法相比降低血管性死亡风险的方法，该方法包含给予> 150mg b. i. d.至300mg b. i. d.剂量的达比加群酯 (任选呈其药学上可接受的盐形式)。本发明还涉及一种预防或治疗有需要的患者中血栓形成，以及与常规华法林疗法相比降低所有原因死亡风险的方法，该方法包含给予> 150mg b. i. d.至300mg b. i. d.剂量的达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)。为清楚起见，所有本文所述的方法均还适用于治疗血栓形成，其又适用于治疗血栓栓塞、全身性血栓栓塞或全身性栓塞等。
图1 :PETR0及PETRO-Ex研究中的血栓栓塞及大出血事件。
受试者年
(Subject-years)=所有随机受试者的(研究终止日期减去随机化日期+1)总和/365. 25 ；图2 每日两次IlOmg及150mg达比加群及华法林(w =华法林；DllO = IlOmg b. i. d.达比加群；D150 = 150mg b. i. d.达比加群)的中风或全身性栓塞的累积风险；及图3 根据重要的患者亚组，与华法林相比，达比加群对主要结果的影响t发明详述达比加群酯为式(I)化合物，
权利要求
1.一种预防患有心房纤维性颤动的患者中风的方法，其中该患者不具有大出血事件的风险因子，该方法包括向该患者给予> 150mg b. i. d.至300mgb. i. d.剂量的任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯。
2.任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯在制备用于预防患有心房纤维性颤动的患者中风的药物中的用途，其中该患者不具有大出血事件的风险因子，其中该用途包括给予> 150mg b. i. d.至300mg b. i. d.剂量的任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯。
3.用于预防患有心房纤维性颤动的患者中风的药物，其中该患者不具有大出血事件的风险因子，其中该药物包括> 150mg至300mg剂量的任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯。
4.权利要求3的药物，其适用于每日两次给予。
5.一种预防或治疗有需要的患者中的血栓形成，以及与常规华法林疗法相比降低大出血事件、出血性中风、颅内中风或死亡的风险的方法，该方法包括给予> 150mg b. i.d.至 300mg b. i.d.剂量的任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯，其中该患者在10天内未接受手术。
6.权利要求5的方法，其中该患者在42天内未接受手术。
7.权利要求6的方法，其中该患者在90天内未接受手术。
8.权利要求7的方法，其中该大出血事件为威胁生命的出血事件。
9.权利要求5的方法，其中该患者具有比一般群体高的出血风险。
10.权利要求5的方法，其中该患者具有至少一种大出血事件的风险因子。
11.权利要求5的方法，其中该患者不具有大出血事件的风险因子。
12.药物，其根据权利要求5-11中任一项用于治疗有需要的患者中的血栓形成，和降低大出血事件、出血性中风、颅内中风或死亡的风险。
13.一种预防具有至少一种中风、血栓形成或栓塞风险因子的患者中风，以及与常规华法林疗法相比降低大出血事件或死亡的风险的方法，其中该方法包括向该患者给予> 150mg b. i. d.至300mg b. i. d.剂量的任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯。
14.权利要求13的方法，其中中风、血栓形成或栓塞风险因子选自(a)年龄至少为75岁；(b)具有中风史；(c)具有短暂性缺血发作史；(d)具有血栓栓塞事件史；(e)患有左心室功能障碍；(f)年龄至少为65岁且患有高血压；(g)年龄至少为65岁且患有糖尿病；(h)年龄至少为65岁且患有冠状动脉疾病；及(i)年龄至少为65岁且患有外周动脉疾病。
15.权利要求13的方法，其中该大出血事件为威胁生命的出血事件。
16.权利要求13的方法，其中该患者患有心房纤维性颤动。
17.权利要求5-16中任一项的方法，还包括监测该患者的出血不良事件。
18.权利要求17的方法，其包括(a)向患者给予>150mg b. i. d.至300mg b. i. d.剂量的任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯；(b)监测患者的出血不良事件；和(c)如果监测测出出血不良事件，则向患者给予IlOmgb. i.d.任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯。
19.权利要求17或18的方法，其中该监测持续至少3个月的时间。
20.权利要求17或18的方法，其中该监测持续至少6个月的时间。
21.权利要求17或18的方法，其中该监测持续至少1年的时间。
22.一种预防或治疗有需要的患者血栓形成的方法，该方法包括给予> 150mg b. i.d.至300mg b. i.d.剂量的任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯，其中该患者不适合常规的华法林疗法。
23.一种预防或治疗有需要的患者血栓形成的方法，该方法包括给予> 150mg b. i.d.至300mg b. i.d.剂量的任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯，其中常规的华法林疗法为禁忌的。
24.权利要求5的方法，其中患者的肌酸清除率大于30mL/分钟。
25.权利要求5的方法，其还包括若该患者的肌酸清除率为30mL/分钟或30mL/分钟以下，则停止给予该药物。
26.权利要求5-16中任一项的方法，其中给予任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯至少3个月。
27.权利要求5-16中任一项的方法，其中给予任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯至少6个月。
28.权利要求5-16中任一项的方法，其中给予任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯至少9个月。
29.权利要求5-16中任一项的方法，其中给予任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯至少12个月。
30.权利要求5-16中任一项的方法，其中给予任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯至少48个月。
31.一种在患有以华法林治疗的病症的患者中降低不良事件风险的方法，该方法包括(a)停止向该患者给予华法林；和(b)向该患者给予>150mg b. i. d.至300mg b. i. d.剂量的任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯。
32.权利要求31的方法，其中该病症为SPAF。
33.权利要求31的方法，其中该不良事件为出血。
34.一种预防患有心房纤维性颤动的患者中风的方法，该方法包括向该患者给予> 150mg b. i. d.至300mg b. i. d.剂量的任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯，并在必要时调整给药以维持该患者中达比加群的血浆含量在约20ng/mL至约180ng/mL之间，其中该患者具有比常规的华法林疗法低的大出血事件风险。
35.权利要求34的方法，其中达比加群的血浆含量在约43ng/mL至约143ng/mL之间。
36.权利要求34的方法，其中达比加群的血浆含量在约50ng/mL至约120ng/mL之间。
37.权利要求34的方法，其中达比加群的血浆含量在约50ng/mL至约70ng/mL之间。
38.权利要求34的方法，其中达比加群的血浆含量在约60ng/mL至约lOOng/mL之间。
39.权利要求34的方法，其中该大出血事件为威胁生命的出血事件。
40.权利要求34-39中任一项的方法，其中使用标准化冻干的达比加群法测定达比加群的血浆含量。
41.一种在有需要的患者中预防或治疗血栓形成，和预防大出血事件、出血性中风、颅内中风或死亡的方法，该方法包括向该患者给予> 150mg b. i. d.至300mg b. i. d.剂量的任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯，并在必要时调整给药以维持该患者体内达比加群的血浆含量在约20ng/mL至约180ng/mL之间，其中该患者具有比常规的华法林疗法低的大出血事件风险，且其中该患者在10天内未接受手术。
42.权利要求41的方法，其中达比加群的血浆含量在约43ng/mL至约14;3ng/mL之间。
43.权利要求41的方法，其中达比加群的血浆含量在约50ng/mL至约120ng/mL之间。
44.权利要求41的方法，其中达比加群的血浆含量在约50ng/mL至约70ng/mL之间。
45.权利要求41的方法，其中达比加群的血浆含量在约60ng/mL至约lOOng/mL之间。
46.权利要求41的方法，其中该大出血事件为威胁生命的出血事件。
47.权利要求41-46中任一项的方法，其中使用标准化冻干的达比加群法测定达比加群酯的血浆含量。
48.达比加群酯或其药学上可接受的盐在制备用于治疗心房纤维性颤动的药物中的用途，其中给予> I50mg b. i. d.至300mg b. i. d.剂量的任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯。
49.权利要求48的用途，其中给予任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯3个月及3个月以上。
50.权利要求48的用途，其中给予任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯6个月及6个月以上。
51.权利要求48的用途，其中给予任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯9个月。
52.权利要求48的用途，其中给予任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯12个月。
53.权利要求48的用途，其中给予任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯对个月。
54.权利要求48的用途，其中给予任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯48个月。
55.权利要求48的用途，其中给予任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯10年。
56.剂量单位，其包含150mg任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯，用于治疗心房纤维性颤动。
57.治疗心房纤维性颤动的药物，其在每日两次治疗方案下相对于权利要求48的剂量单位具有80%至125%内的生物等效性。
58.试剂盒，其包括(a)治疗心房纤维性颤动的药物，其包括>150mg b. i. d.至300mg b. i. d.固体剂量单位的任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯；及(b)关于每日两次使用一个固体剂量的说明书。
59.预防患有心房纤维性颤动且有中风风险的患者中风的药物，其包含相当于>150mg b. i.d.至300mg b. i.d.剂量的达比加群酯的固定剂量的达比加群，其中作为主要结果的中风或全身性栓塞事件在中位数为2. 0年的随访中不劣于非盲法调节的华法林治疗，中风或全身性栓塞不劣于常规的华法林疗法。
60.用于患有心房纤维性颤动的有中风风险的患者中风的药物，其包含相当于>150mg b. i.d.至300mg b. i.d.剂量的达比加群酯的固定剂量的达比加群，在中位数为2.0年的随访中，作为主要结果的大出血率比非盲法调节的华法林治疗低。
61.治疗有中风风险的心房纤维性颤动的药物，其包含相当于>150mgb. i. d.至300mg b. i.d.剂量的达比加群酯的固定剂量的达比加群，在中位数为2.0年的随访中，作为主要结果的死亡率比非盲法调节的华法林治疗低。
62.权利要求59-61中任一项的药物，其包含达比加群前药，相对于>150mg b. i. d.至 300mg b. i. d.剂量的达比加群酯，该前药具有80%至125%范围内的生物等效性。
63.权利要求59-61中任一项的药物，其包含达比加群前药，相对于每日两次治疗方案施用的> 150mg至300mg剂量的达比加群酯的达比加群酯甲磺酸盐的量，该前药具有80% 至125%范围内的生物等效性。
64.权利要求1、5、13、22、23、34或41中任一项的方法，其中与抗血小板剂共同给予任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯。
65.权利要求64的方法，其中该抗血小板剂为阿司匹林且每日给予小于或等于lOOmg。
66.权利要求64的方法，其中该抗血小板剂为阿司匹林、双嘧达莫、氯吡格雷、阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班、依前列醇、链激酶或纤维蛋白溶酶原活化剂。
67.权利要求1、5、13、22、23、34或41中任一项的方法，其中与抗心律不齐药共同给予任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯。
68.权利要求67的方法，其中该抗心律不齐药为钾通道阻断剂、钠通道阻断剂、β阻断剂或钙通道阻断剂。
69.权利要求67的方法，其中该抗心律不齐药为奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、利多卡因、美西律、妥卡尼、苯妥英、氟卡尼、恩卡尼、普罗帕酮、莫雷西嗪、普萘洛尔、艾司洛尔、美托洛尔、噻吗洛尔、阿替洛尔、乙胺碘呋酮、索他洛尔、多非利特、伊布利特、伊拉帕米、地尔硫卓、胺碘酮、溴苄胺、维拉帕米、地尔硫卓、腺苷或地高辛。
70.权利要求69的方法，其中该抗心律不齐药为奎尼丁。
71.一种在有需要的患者中预防或治疗血栓形成和与常规的华法林疗法相比降低心血管性死亡率的风险的方法，该方法包括给予> 150mg b. i. d.至300mg b. i. d.剂量的任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯。
72.—种在有需要的患者中预防或治疗血栓形成和与常规的华法林疗法相比降低血管性死亡率的风险的方法，该方法包括给予> 150mg b. i. d.至300mg b. i. d.剂量的任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯。
73. 一种在有需要的患者中预防或治疗血栓形成和与常规的华法林疗法相比降低所有原因死亡率的风险的方法，该方法包括给予> 150mg b. i. d.至300mg b. i. d.剂量的任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯。
全文摘要
本发明涉及一种预防患有心房纤维性颤动的患者中风的方法，其中该患者不具有大出血事件的风险因子，该方法包括向该患者给予＞150mg b.i.d.至300mg b.i.d.剂量的任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯。
文档编号A61P7/02GK102209545SQ200980144812
公开日2011年10月5日 申请日期2009年11月10日 优先权日2008年11月11日
发明者保罗·A·赖利 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司