将基于hpc的粘性液体分配至多孔基材中的设备和方法,例如基于连续匹的工艺的制作方法

专利名称：将基于hpc的粘性液体分配至多孔基材中的设备和方法,例如基于连续匹的工艺的制作方法
技术领域：
本公开大体上涉及包括主动和被动输送在内的药物经皮输送的系统、装置和方法领域。本公开具体涉及制造用于药品输送例如经皮药品输送的装置的工艺，例如基于连续匹的制造工艺，并且更具体地涉及对这种装置的多孔基材或药品储藏器进行填充的工艺。
相关技术描述 输送药物活性剂到达或通过生物界面(例如，皮肤、黏膜等)可以是将药品引入皮肤、或皮下组织、或系统地引入生物体的整个身体的方便的、非侵入性的、无痛的方法。例如，活性剂可以包括带电或未带电的物质、已电离或未电离的化合物或药物、治疗剂、生物活性剂等等。输送药物活性剂到达或通过生物界面的模式可以取决于制剂的带电、电离、或尺寸特性。可以被动地(例如，通过吸收)或主动地(例如，通过离子透入、电穿孔、电泳和 /或电渗透)输送药物活性剂。
可以通过将装置应用至生物界面来完成药物活性剂的被动输送。例如，被动输送装置可以呈简单的含有活性剂的贴片(patch)或绷带等等的形式。这种装置包含有活性剂或其组合物并且被设计以允许活性剂在被动条件下从该装置的内部或多孔基材移动到达和/或通过生物界面。例如，使用药剂的被动运输装置，以局部地输送物质从而控制疼痛或促进康复或系统地输送制剂以控制吸烟的欲望。
药物活性剂的离子透入输送采用电动势和/或电流，以通过将电势施加至邻近离子透入室的电极来将活性剂转移至生物界面，该离子透入室包含有同样带电的药物活性剂和/或其媒介或载体。
离子透入装置通常包括活性电极组件和反电极组件，每种电极联接至电源(例如，化学电池或外部电源)的相对的极或端子。每种电极组件通常包括施加电动势和/或电流的相应电极元件。这种电极常常包括牺牲(sarcrificial)元件或化合物，例如，银或氯化银。活性电极组件通常包括至少一个活性剂储藏器，该活性剂储藏器供应活性剂以进行离子透入输送。一种电极组件或两种电极组件还可以含有一个或多个电解质储藏器。在离子透入装置中，活性剂可以或者是阳离子的或者阴离子的，并且电源可以被配置以基于活性剂的极性施加适当的电压极性。离子交换膜可以设置在装置中以用作装置含有活性剂的部分与生物界面之间的极性选择性屏障。通常仅可透过一种具体类型离子(例如，带电的活性剂)的膜可以防止具有与活性剂的电荷相反的电荷的离子从皮肤或黏膜逆向流动。 相比于通过使用被动输送装置可以获得的速度，离子透入可以有利地用来提高或控制活性剂的输送速度。
在被动或主动输送装置中，装置含有药物活性剂的部分可以是储藏器，如腔(例如见第5，395，310号美国专利)。可替换地，活性剂可以储存在储藏器中，如凝胶基质或多孔基材，例如纤维材料、或其某些组合。具体地，例如，当使用具有多孔基材的储藏器时，可以在制造期间用某些类型的材料例如非离子亲水聚合物基质、溶胶、或水凝胶来填充该储藏器。
被动和主动输送装置(具体包括离子透入装置)二者的商业接受度均取决于各种因素，如制造成本、活性剂输送的效率和/或均勻性和/或及时性、存储寿命、储存期间的稳定性、生物学能力、和/或处置问题。
包括活性剂和电解质储藏器在内的储藏器的精确的、稳定的、符合成本效益的以及节约成本的填充有必要满足这些需求中的某些。在某些填充方法中，储藏器支撑基质被引入储藏器中并然后被允许干燥。在后续动作中，水性活性剂或电解质溶液然后被引入并被允许使被干燥的基质再复水，从而允许活性剂或电解质溶液被吸收到基质中以形成含有活性剂或电解质的储藏器。在这种方法中，被干燥的基质的复水常常是不规则且不完全的， 因而阻止基质的饱和并在整个储藏器上产生非均勻的活性剂或电解质浓度。储藏器的这种非均勻性可能在使用期间导致不稳定的电流和/或不稳定的活性剂输送。可替换地，可以将活性剂和/或电解质和/或其他储藏器组分混合至含有聚合物和/或其他组分的溶液或悬浮液中，然后可以允许溶液或悬浮液形成含有活性剂和/或电解质和/或其他组分的溶胶或高粘性溶液。然后含有活性剂的溶胶或高粘性聚合物溶液可以被分配至储藏器以被吸收至多孔储藏器结构中，因而形成含有活性剂或电解质的储藏器。虽然在此方法中，活性剂或电解质的浓度可能在整个溶胶或聚合物基质上是均勻的，但是基质(不论是溶胶还是聚合物溶液)的高粘稠度常常可能为在储藏器的整个多孔基材上均勻地散布基质带来具体困难。当装置投入使用时，粘性基质的非均勻分配和/或散布可能导致上述相同困难中的一些。此外，自动填充工艺如基于连续匹的工艺在制造管理活性物质的装置过程中是有利的，但是高粘性材料在这种工艺中却难以分配。因此，将含有活性剂和/或电解质和/或任何其他所需组分(包括添加剂或赋形剂)的粘性聚合物基质组分高效地并有效地分配至多孔基材中的系统和方法可能是特别有利的。
本公开旨在解决上述缺点中的一个或多个和/或提供另外的相关优点。

发明内容
本公开针对用高粘性聚合物组合物、溶胶、或形成溶胶的化合物来填充多孔基材或储藏器，具体地是各种经皮输送装置的储藏器结构，以产生用在这种输送装置中的含有感兴趣的活性剂和/或电解质和/或其他化合物和/或赋形剂的储藏器的方法和系统。
提供一种通过导管将组合物分配至多孔基材中的方法，组合物包括含有至少一种纤维素衍生物的高粘性液体、溶胶或形成溶胶的材料，导管包括入口、出口、在入口与出口之间被间隔开的第一部分、以及在第一部分与出口之间被间隔开的第二部分。该方法包括在导管的出口端提供多孔基材；将导管的第一部分的温度调整为至少约35°C的第一温度， 所述温度足以使包括含有至少一种纤维素衍生物的高粘性液体、溶胶或形成溶胶的材料的组合物的粘度从高粘度转变为低粘度；使包括含有至少一种纤维素衍生物的高粘性液体、 溶胶或形成溶胶的材料的组合物从导管的入口端移动至导管的出口端；以及将组合物从导管的出口端分配至多孔基材中。在某些这种实施方式中，从导管的出口端分配组合物可以包括分配粘度处于约0厘泊与约500厘泊之间的的组合物。在其他这种实施方式中，从导管的出口端分配组合物可以包括分配粘度处于约0厘泊与约200厘泊之间的组合物。在另一些其他这种实施方式中，从导管的出口端分配组合物可以包括分配粘度处于约50厘泊与约150厘泊之间的组合物。在又一些其他这种实施方式中，从导管的出口端分配组合物可以包括分配粘度处于约80厘泊与约120厘泊之间的组合物。
该方法还可以包括将导管的第一部分的温度调整为至少约35°C的第一温度，该温度足以使组合物的粘度从处于约2，500厘泊与约10，000厘泊之间的高粘度转变为低粘度。 该方法还可以包括将导管的第一部分的温度调整为至少约35°C的第一温度，该温度足以在导管的第一部分中的某点处使组合物的粘度从高粘度转变为处于约0厘泊与约200厘泊之间的低粘度。该方法还可以包括将导管的第一部分的温度调整为至少约35°C的第一温度，该温度足以在导管的第一部分中的某点处使组合物的粘度从高粘度转变为处于约50 厘泊与约150厘泊之间的低粘度。该方法还可以包括将导管的第一部分的温度调整为至少约35°C的第一温度，该温度足以在第一部分中的某点处使组合物的粘度从高粘度转变为处于约80厘泊与约120厘泊之间的低粘度。
该方法还可以包括将导管的第一部分的温度调整为处于约45°C与约70°C之间。 该方法可以包括将导管的第一部分的温度调整为处于约40°C与约60°C之间。将导管的第一部分的温度调整为第一温度可以包括将第一部分的温度调整为处于约40°C与约50°C 之间。将导管的第一部分的温度调整为第一温度可以包括将第一部分的温度调整为处于约50°C与约60°C之间。将导管的第一部分的温度调整为第一温度可以包括将第一部分的温度调整为处于约45°C与约55°C之间。将导管的第一部分的温度调整为第一温度可以包括将第一部分的温度调整为处于约40°C与约43°C之间。将导管的第一部分的温度调整为第一温度可以包括将第一部分的温度调整为处于约43°C与约46°C之间。将导管的第一部分的温度调整为第一温度可以包括将第一部分的温度调整为处于约46°C与约49°C之间。将导管的第一部分的温度调整为第一温度可以包括将第一部分的温度调整为处于约 49°C与约52°C之间。将导管的第一部分的温度调整为第一温度可以包括将第一部分的温度调整为处于约52°C与约55°C之间。将导管的第一部分的温度调整为第一温度可以包括 将第一部分的温度调整为处于约55°C与约58°C之间。将导管的第一部分的温度调整为第一温度可以包括将第一部分的温度调整为处于约49°C与约53°C之间。将导管的第一部分的温度调整为第一温度可以包括将第一部分的温度调整为处于约39°C与约43°C之间。
提供一种通过导管将组合物分配至多孔基材中的方法，组合物包括含有至少一种纤维素衍生物的高粘性液体、溶胶或形成溶胶的材料，导管包括入口、出口、在入口与出口之间被间隔开的第一部分、以及在第一部分与出口之间被间隔开的第二部分。该方法包括 在导管的出口端提供多孔基材；将导管的第一部分的温度调整为至少约35°C的第一温度， 所述温度足以使包括含有至少一种纤维素衍生物的高粘性液体、溶胶或形成溶胶的材料的组合物的粘度从处于约2，500厘泊与约10，000厘泊之间的高粘度转变为低粘度；将导管的第二部分的温度调整为第二温度；使包括含有至少一种纤维素衍生物的高粘性液体、溶胶或形成溶胶的材料的组合物从导管的入口端移动至导管的出口端；以及将组合物从导管的出口端分配至多孔基材中。
将导管的第二部分的温度调整为第二温度可以包括将第二部分的温度调整为足以使组合物的粘度在第二部分的某点处维持在低粘度，例如，在第二部分的出口处维持在低粘度。调整第二温度可以包括调整第二部分的温度以使得组合物的粘度在第二部分的某点处处于约0厘泊与约200厘泊之间。调整第二温度可以包括调整第二部分的温度以使得组合物的粘度在第二部分的某点处处于约50厘泊与约150厘泊之间。调整第二温度可以包括调整第二部分的温度以使得组合物的粘度在第二部分的某点处处于约80厘泊与约120厘泊之间。将导管的第二部分的温度调整为第二温度可以包括将第二部分的温度调整为足以使组合物的粘度在第二部分的出口处维持在低粘度。
将导管的第二部分的温度调整为第二温度可以包括将第二部分的温度调整为大于35°C。将导管的第二部分的温度调整为第二温度可以包括将第二部分的温度调整为处于约35°C与约70°C之间。将导管的第二部分的温度调整为第二温度可以包括将第二部分的温度调整为处于约40°C与约50°C之间。将导管的第二部分的温度调整为第二温度可以包括将第二部分的温度调整为处于约50°C与约60°C之间。将导管的第二部分的温度调整为第二温度可以包括将第二部分的温度调整为约45°C与约55°C之间。将导管的第二部分的温度调整为第二温度可以包括将第二部分的温度调整为处于约40°C与约43°C之间。将导管的第二部分的温度调整为第二温度可以包括将第二部分的温度调整为处于约43°C 与约46°C之间。将导管的第二部分的温度调整为第二温度可以包括将第二部分的温度调整为处于约46°C与约49°C之间。将导管的第二部分的温度调整为第二温度可以包括将第二部分的温度调整为处于约49°C与约52°C之间。将导管的第二部分的温度调整为第二温度可以包括将第二部分的温度调整为处于约52°C与约55°C之间。将导管的第二部分的温度调整为第二温度可以包括将第二部分的温度调整为处于约55°C与约58°C之间。将导管的第二部分的温度调整为第二温度可以包括将第二部分的温度调整为处于约49°C与约 53°C之间。将导管的第二部分的温度调整为第二温度可以包括将第二部分的温度调整为处于约39°C与约43°C之间。
将导管的第二部分的温度调整为第二温度可以包括将导管的第二部分的温度调整为约小于导管的第一部分的温度。将导管的第二部分的温度调整为第二温度可以包括 将导管的第二部分的温度调整为约等于导管的第一部分的温度。将导管的第二部分的温度调整为第二温度可以包括将导管的第二部分的温度调整为约大于导管的第一部分的温度。
提供一种通过导管将组合物分配至多孔基材中的方法，组合物包括含有至少一种纤维素衍生物的高粘性液体、溶胶或形成溶胶的材料，导管包括入口、出口、在入口与出口之间被间隔开的第一部分、以及在第一部分与出口之间被间隔开的第二部分。在一个实施方式中，该方法包括在导管的出口端提供多孔基材；将导管的第一部分的温度调整为从约52°C至约55°C的第一温度；将导管的第二部分的温度调整为从约49°C至约52°C的第二温度；将包括含有至少一种纤维素衍生物的高粘性液体、溶胶或形成溶胶的材料的组合物从导管的入口端移动至导管的出口端；以及将组合物从导管的出口端分配至多孔基材中。 在另一实施方式中，该方法包括将导管的第一部分的温度调整为从约49°C至约52°C的第一温度，以及将导管的第二部分的温度调整为从约52°C至约55°C的第二温度。在又一实施方式中，该方法包括将导管的第一部分的温度和导管的第二部分的温度调整为约49°C至约53°C。在又一个实施方式中，该方法包括将导管的第一部分的温度和导管的第二部分的温度调整为约39°C至约43°C。
提供一种通过导管将组合物分配至多孔基材中的方法，组合物包括含有至少一种纤维素衍生物的高粘性液体、溶胶或形成溶胶的材料，导管包括入口、出口、在入口与出口之间被间隔开的第一部分、以及在第一部分与出口之间被间隔开的第二部分。该方法包括 向导管的入口提供含有纤维素衍生物的组合物，该纤维素衍生物呈烷基纤维素醚或改性烷基纤维素醚至少之一的形式；在导管的出口端提供多孔基材；将导管的第一部分的温度调整为至少约35°C的第一温度，所述温度足以使包括含有至少一种纤维素衍生物的高粘性液体、溶胶或形成溶胶的材料的组合物的粘度从高粘度转变为低粘度；使包括含有至少一种纤维素衍生物的高粘性液体、溶胶或形成溶胶的材料的组合物从导管的入口端移动至导管的出口端；以及将组合物从导管的出口端分配至多孔基材中。纤维素衍生物可以呈羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、或羧甲基纤维素至少之一的形式。纤维素衍生物可以呈羟丙基纤维素的衍生物、羟乙基纤维素的衍生物、羟丙基甲基纤维素的衍生物、或羧甲基纤维素的衍生物至少之一的形式。纤维素衍生物可以呈羟丙基纤维素的形式。到达导管入口的羟丙基纤维素可以具有从约至约2. 5%的百分比浓度(w/wXIOO)。到达导管入口的羟丙基纤维素可以具有从约1.5%至约2%的百分比浓度(w/wXIOO)。纤维素衍生物可以呈第一纤维素衍生物和第二纤维素衍生物的形式。第二纤维素衍生物可以不同于第一纤维素衍生物。第一纤维素衍生物可以是羟丙基纤维素。第二纤维素衍生物可以不同于羟丙基纤维素。纤维素衍生物可以呈由羟丙基纤维素和羟乙基纤维素组成的混合物的形式。在一些实施方式中，羟丙基纤维素的百分比浓度(w/wXlOO)与羟乙基纤维素的百分比浓度(w/wXIOO)的比值为从约4 1至约2 1。在一些实施方式中，羟丙基纤维素的百分比浓度(w/wXlOO)与羟乙基纤维素的百分比浓度(w/wXIOO)的比值为从约3. 5 1至约2. 5 1。在一些实施方式中，羟丙基纤维素的百分比浓度(w/wXIOO)与羟乙基纤维素的百分比浓度(w/wXlOO)的比值为约3 1。
纤维素衍生物可以呈由羟丙基纤维素和羟乙基纤维素组成的混合物的形式，其中羟丙基纤维素的百分比浓度(W/VX100)约为1.5%，而羟乙基纤维素的百分比浓度(w/ wXlOO)约为 0. 5%o 包括至少一种纤维素衍生物的组合物还可以包括至少一种表面活性剂。该至少一种表面活性剂可以是非离子表面活性剂、离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、或两性离子表面活性剂。非离子表面活性剂可以是泊咯沙姆(poloxamer)或普朗尼克(pluronic)。非离子表面活性剂可以选自Poloxamer 188,Pluronic L 44、或Pluronic L 62。非离子表面活性剂可以是聚山梨醇酯表面活性剂，例如TWEEN或SPAN。
提供一种通过导管将组合物分配至多孔基材中的方法，组合物包括含有至少一种纤维素衍生物的高粘性液体、溶胶或形成溶胶的材料，导管包括入口、出口、在入口与出口之间被间隔开的第一部分、以及在第一部分与出口之间被间隔开的第二部分。该方法包括在导管的出口端提供多孔基材；将导管的第一部分的温度调整为至少约35°C的第一温度， 所述温度足以使包括含有至少一种纤维素衍生物的高粘性液体、溶胶或形成溶胶的材料的组合物的粘度从高粘度转变为低粘度；使包括含有至少一种纤维素衍生物的高粘性液体、 溶胶或形成溶胶的材料的组合物从导管的入口端移动至导管的出口端；以及将组合物从导管的出口端分配至多孔基材中；其中组合物呈电解质组合物的形式。
提供一种通过导管将组合物分配至多孔基材中的方法，组合物包括含有至少一种纤维素衍生物的高粘性液体、溶胶或形成溶胶的材料，导管包括入口、出口、在入口与出口之间被间隔开的第一部分、以及在第一部分与出口之间被间隔开的第二部分。该方法包括 在导管的出口端提供多孔基材；将导管的第一部分的温度调整为至少约35°C的第一温度， 所述温度足以使包括含有至少一种纤维素衍生物的高粘性液体、溶胶或形成溶胶的材料的组合物的粘度从高粘度转变为低粘度；使包括含有至少一种纤维素衍生物的高粘性液体、 溶胶或形成溶胶的材料的组合物从导管的入口端移动至导管的出口端；以及将组合物从导管的出口端分配至多孔基材中；其中组合物呈生物活性剂组合物的形式。例如，生物活性剂可以选自卡因(-caine)类活性剂。活性剂可以是利多卡因(Iidocaine)。活性剂可以是还包括肾上腺素的含有利多卡因的组合物。
提供一种通过导管将组合物分配至多孔基材中的方法，组合物包括含有至少一种纤维素衍生物的高粘性液体、溶胶或形成溶胶的材料，导管包括入口、出口、在入口与出口之间被间隔开的第一部分、以及在第一部分与出口之间被间隔开的第二部分。该方法包括 从加压的分配储藏器向导管的入口提供组合物；在导管的出口端提供多孔基材；将导管的第一部分的温度调整为至少约35°C的第一温度，所述温度足以使包括含有至少一种纤维素衍生物的高粘性液体、溶胶或形成溶胶的材料的组合物的粘度从高粘度转变为低粘度；使包括含有至少一种纤维素衍生物的高粘性液体、溶胶或形成溶胶的材料的组合物从导管的入口端移动至导管的出口端；将组合物从导管的出口端分配至多孔基材中；以及通过至少邻近导管的第二部分设置的阀对组合物从导管出口的流动进行调节。可以将组合物分配至用于输送活性剂到达或通过生物界面的装置的保存部中。可以将组合物分配至用于经皮输送活性剂到达或通过生物界面的装置的保存部中。可以将组合物分配至用于离子透入输送活性剂到达或通过生物界面的装置的保存部中，并且允许该组合物在输送时返回环境温度。可以将组合物分配至位于装置的容纳部内的含有基质的多孔基材中。
提供一种通过导管将组合物分配至多孔基材中的方法，组合物包括含有至少一种纤维素衍生物的高粘性液体、溶胶或形成溶胶的材料，导管包括入口、出口、在入口与出口之间被间隔开的第一部分、以及在第一部分与出口之间被间隔开的第二部分。该方法包括 从计量泵例如容积式泵向导管的入口提供组合物；在导管的出口端提供多孔基材；将导管的第一部分的温度调整为至少约35°C的第一温度，所述温度足以使包括含有至少一种纤维素衍生物的高粘性液体、溶胶或形成溶胶的材料的组合物的粘度从高粘度转变为低粘度； 使包括含有至少一种纤维素衍生物的高粘性液体、溶胶或形成溶胶的材料的组合物从导管的入口端移动至导管的出口端；将组合物从导管的出口端分配至多孔基材中；以及通过调整计量泵对组合物从导管的出口的流动进行调节，从而对组合物通向入口以及因此通过导管的流动进行调节。可以将组合物分配至用于输送活性剂到达或通过生物界面的装置的保存部。可以将组合物分配至用于经皮输送活性剂到达或通过生物界面的装置的保存部。可以将组合物分配至用于离子透入输送活性剂到达或通过生物界面的装置的保存部，并且允许该组合物在输送时返回环境温度。可以将组合物分配至位于装置的容纳部内的含有基质的多孔基材中。
提供一种用于分配含有至少一种纤维素衍生物的高粘性液体、溶胶或形成溶胶的组合物的系统。所述系统包括导管，用于运输组合物，导管包括入口、出口、位于入口与出口之间的第一部分以及位于第一部分与出口之间的第二部分；第一加热器，被设置以将处于导管的第一部分的至少一部分中的组合物加热至第一温度；以及阀机构，可操作以对从导管分配组合物的速度进行控制。该系统还可以包括第二加热器，被设置以将处于导管的第二部分的至少一部分中的组合物加热至第二温度。第一加热器可以包括热交换器或加热器元件至少之一。第二加热器可以包括热交换器或加热器元件至少之一。第二温度可以小于或等于第一温度。第二温度可以大于或等于第一温度。第二加热器的至少一部分可以嵌入阀机构的至少一部分中。
提供一种用于分配含有至少一种纤维素衍生物的高粘性液体、溶胶或形成溶胶的组合物的系统。所述系统包括导管，用于运输组合物，导管并包括入口、出口、位于入口与出口之间的第一部分以及位于第一部分与出口之间的第二部分；第一加热器，被设置以将处于导管的第一部分的至少一部分中的组合物加热至第一温度；混合器，至少邻近第一部分；以及阀机构，可操作以对从导管分配组合物的速度进行控制。在某些实施方式中，混合器可以是静态混合器。在其他实施方式中，混合器可以是动态混合器。
可以提供储藏器来储存待分配的组合物，该储藏器通过流体密封的连接与导管的入口流体联通地联接。储藏器可以是加压的储藏器。储藏器可以储存含有纤维素衍生物的组合物，该纤维素衍生物呈羟丙基纤维素的形式。储藏器可以储存含有纤维素衍生物的组合物，该纤维素衍生物呈由羟丙基纤维素和羟乙基纤维素组成的混合物的形式。
储藏器可以储存还包括至少一种生物活性剂的组合物。储藏器可以储存还包括至少一种生物活性剂的组合物，生物活性剂选自卡因类活性剂。
在本文中所公开的系统的某些实施方式中，至少一种纤维素衍生物是羟丙基纤维素。在本文中所公开的系统的其他实施方式中，至少一种纤维素衍生物是羟丙基纤维素的衍生物。
提供一种用于分配含有至少一种纤维素衍生物的高粘性液体、溶胶或形成溶胶的组合物的系统。所述系统包括导管，用于运输组合物，导管包括入口、出口、位于入口与出口之间的第一部分以及位于第一部分与出口之间的第二部分；计量泵，用于将组合物供应至导管的入口 ；以及第一加热器，被设置以将处于导管的第一部分的至少一部分中的组合物加热至第一温度。该系统还可以包括第二加热器，被设置以将处于导管的第二部分的至少一部分中的组合物加热至第二温度。第一加热器可以包括热交换器或加热器元件至少之一。第二加热器可以包括热交换器或加热器元件至少之一。第二温度可以小于或等于第一温度。第二温度可以大于或等于第一温度。
提供一种用于分配含有至少一种纤维素衍生物的高粘性液体、溶胶或形成溶胶的组合物的系统。所述系统包括毛细管路，用于运输组合物，毛细管路包括入口、出口、位于入口与出口之间的第一部分以及位于第一部分与出口之间的第二部分；以及第一加热器， 被设置以将处于毛细管路的第一部分的至少一部分中的组合物加热至第一温度。该系统还可以包括第二加热器，被设置以将处于毛细管路中的第二部分的至少一部分中的组合物加热至第二温度。第一加热器可以包括热交换器或加热器元件至少至一。第二加热器可以包括热交换器或加热器元件至少至一。第二温度可以小于或等于第一温度。第二温度可以大于或等于第一温度。在某些这种实施方式中，可以通过加压的储藏器将组合物供应至毛细管路的入口。在其他这种实施方式中，可以通过计量泵将组合物供应至毛细管路的入口。
提供一种组合物，该组合物包括第一纤维素衍生物；第二纤维素衍生物；以及生物活性剂；其中第一纤维素衍生物是羟丙基纤维素；并且其中第二纤维素衍生物不同于第一纤维素衍生物。第二纤维素衍生物可以选自羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、或羧甲基纤维素。第二纤维素衍生物可以是羟乙基纤维素的衍生物、羟丙基甲基纤维素的衍生物、或羧甲基纤维素的衍生物。第二纤维素衍生物可以是羟乙基纤维素。生物活性剂可以选自卡因类活性剂。生物活性剂可以是利多卡因或由利多卡因和肾上腺素组成的混合物。
提供一种组合物，该组合物包括第一纤维素衍生物；第二纤维素衍生物；以及生物活性剂；其中第一纤维素衍生物是羟丙基纤维素的衍生物；并且其中第二纤维素衍生物不同于第一纤维素衍生物。第二纤维素衍生物可以选自羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、 或羧甲基纤维素。在某些实施方式中，第二纤维素衍生物可以是羟乙基纤维素的衍生物、羟丙基甲基纤维素的衍生物、或羧甲基纤维素的衍生物。第二纤维素衍生物可以是羟乙基纤维素。生物活性剂可以选自卡因类活性剂。生物活性剂可以是利多卡因或由利多卡因和肾上腺素组成的混合物。
这些组合物可用于在本文其他位置所公开的任何方法和系统中。


在附图中，相同的参考标号指示相似的元件或动作。附图中的元件尺寸和相对位置不必要按比例绘制。例如，各种元件的形状以及角度并未按比例绘制，并且这些元件的一些被任意放大和放置以改善附图可读性。此外，如图所示，元件的具体形状并不趋向于传递与具体元件的实际形状有关的任何信息，并且元件的具体形状被选择仅为了附图的容易识别。
图1是根据一个示例性实施方式的被动经皮输送装置的活性侧等距视图； 图2A是根据一个示例性实施方式的图1的被动经皮输送装置的活性侧的俯视平面图； 图2B是根据一个示例性实施方式的图1的被动经皮输送装置的活性侧的分解侧视平面图； 图3是根据一个示例性实施方式的包括活性电极组件和反电极组件的离子透入经皮输送装置的俯视平面图； 图4是根据另一示例性实施方式的包括活性电极组件和反电极组件的离子透入经皮输送装置的俯视平面图； 图5A是根据一个示例性实施方式的离子透入装置的示意图； 图5B是根据另一示例性实施方式的离子透入装置的示意图； 图6A是根据一个示例性实施方式的将组合物分配至基于连续匹的多孔基材中的系统的示意图； 图6B是图6A的一部分的等距视图，示出根据一个示例性实施方式的作为单独元件的加热器和混合器； 图6C是图6A的一部分的等距视图，示出根据一个示例性实施方式的组合为单个元件的加热器和混合器； 图6D是图A的系统的可替换形式的示意图，示出根据一个示例性实施方式的计量泵和第二混合器； 图6E是图6A的一部分的放大示意图，示出根据一个示例性实施方式的供应并填充基于连续匹的多孔基材以及从其准备被动经皮输送装置的设备； 图6F是图6A的一部分的放大示意图，示出根据一个示例性实施方式的供应并填充基于连续匹的多孔基材以及从其准备主动经皮输送装置的设备； 图6G是图6F的一部分的放大示意图，示出根据一个示例性实施方式的供应并填充两个基于连续匹的多孔基材的设备，该基于连续匹的多孔基材适于准备主动经皮输送装置电极组件，该主动经皮输送装置电极组件具有两个已填充的储藏器； 图7是根据一个示例性实施方式的用于将基体分配至经皮输送装置的单独储藏器中的填充系统的等距视图； 图8是根据一个示例性实施方式的方法的流程图，该方法用于将含有纤维素衍生物的组合物通过导管分配至多孔基材中，其中组合物在分配之前被加热； 图9是根据一个示例性实施方式的方法的流程图，该方法用于将含有纤维素衍生物的组合物通过导管分配至多孔基材中，其中组合物在分配之前被加热； 图10是根据一个示例性实施方式的方法的流程图，该方法用于将含有纤维素衍生物的组合物分配至多孔基材中，其中该组合物被提供至导管的入口 ； 图11是根据一个示例性实施方式的方法的流程图，该方法用于将含有纤维素衍生物的组合物分配至多孔基材中，其中分配组合物的速度通过阀被调节； 图12是根据一个示例性实施方式的方法的流程图，该方法用于将含有纤维素衍生物的组合物分配至多孔基材中，其中被分配的组合物被允许返回环境温度； 图13A是示出一个示例性实施方式中的羟丙基纤维素和羟乙基纤维素的混合物中的包括电解质的离子透入反电极溶液的粘度相对于温度的曲线图的图示；以及 图1 是示出一个示例性实施方式中的羟丙基纤维素和羟乙基纤维素的混合物中的包括利多卡因活性剂的离子透入活性溶液的粘度相对于温度的曲线图的图示。
具体实施例方式在下面的描述中，包括某些特定细节以使各公开实施方式得到完全理解。然而， 本领域技术人员可认识到，在不通过这些特定细节中的一个或多个，或者通过其他方法、部件、材料等，也可以实施这些实施方式。在其他示例中，为了避免不必要地使实施方式的描述模糊，并未详细示出或描述与输送装置相关联的公知结构，该公知结构包括但不限于电压和/或电流调节器、或在运输和储存期间保护输送装置的保护涂层和/或衬料。
除非文中另有需要，在整个下面的说明书和权利要求书中，单词“包括 (comprise) ”及其变体如“包括(comprises) ”和“包括(comprising) ”被解释为开放的、含有的意义，即“包括，但不限于”。
本说明书通篇对“ 一个实施方式(one embodiment) ”、或“实施方式(an embodiment) ”、或“另一实施方式(another embodiment) ”、或“一些实施方式(some embodiments) ”、或“某些实施方式(certain embodiments) ”的引用意指意味着与该实施方式相关的具体指示物的特征、结构、或特性包括在至少一个实施方式中。因此，在本说明书通篇多处出现短语“在一个实施方式中(in one embodiment) ”、或“在实施方式中(in an embodiment) ”、或“在另一实施方式中(in another embodiment) ”、或“在一些实施方式中 (in some embodiments) ”、或“在某些实施方式中(in certain embodiments)，，不一定全部都指同一实施方式。此外，可以通过任何合适的方式将具体特征、结构、或特性结合在一个或多个实施方式中。
应注意，除非文中另外清楚地指示，本说明书和所附权利要求中所使用的单数形式“一个(a)”、“一个(a)”和“该(the)”包括多个指示物。因此，例如，对用于输送活性剂的离子透入输送装置的引用包括单种活性剂，但还可以包括单个装置中的多种活性剂。对活性剂的引用还应理解为包括其类似物和/或衍生物。还应注意，除非文中另外清楚地指示，用语“或”通常被用作包括“和/或”。
本文中所使用的用语对活性剂进行“经皮肤输送”指的是通过生物界面如皮肤或黏膜对活性剂进行被动扩散或主动运输，其中主动运输产生于电动势和/或电流的施加。 在此意义上，“经皮肤输送装置”是通过生物界面输送活性剂的装置。“被动经皮输送装置” 被动地输送活性剂；“主动经皮输送装置”主动地输送活性剂。
本文中所使用的用语“储藏器(reservoir) ”意指对处于液态、固态、气态、混合态和/或过渡状态的元素、化合物、药物组合物、活性剂等等进行保存的任何形式或机构。例如，除非另外指出，储藏器可以包括通过结构形成的一个或多个腔，并且储藏器可以包括一个或多个多孔膜、基材或结构；离子交换膜、基材或结构；半渗透膜、基材或结构；和/或溶胶，如果它们能够至少暂时地保存元素或化合物的话。多孔基材或结构可以包括各种类型的织物和/或其他纤维材料。通常，储藏器用于在通过被动扩散或通过电动势和/或电流将生物活性剂排放到、排放进入或排放通过生物界面之前对生物活性剂进行保存。储藏器可以可替换地或附加地保存电解质。
本文中所使用的用语“活性剂”指的是从例如包括哺乳类、两栖类、爬行类、鸟类、 鱼类、和人类的任何宿主、动物、脊椎动物、或无脊椎动物诱发生物反应的化合物、分子、或处理。活性剂的实施例包括治疗剂、药剂、药物(例如，药品、治疗化合物、药物盐等等)、非药物(例如，化妆品等等)、疫苗、免疫剂、局部或整体麻醉剂或止痛药、抗原或蛋白质或肽如胰岛素、化学治疗剂、和/或抗肿瘤剂。
在一些实施方式中，用语“活性剂”不但指的是活性剂，而且还指的是其药物活性盐、药物可接受盐、前体药物、代谢物、类似物、衍生物等等。在一些其他实施方式中，活性剂包括至少一种离子、阳离子、阴离子、可电离的和/或中性的治疗药物和/或其药物可接受盐。在其他实施方式中，活性剂可以包括带正电的和/或能够在水介质中的形成正电荷的一个或多个“阳离子活性剂”。例如，许多生物活性剂具有官能团，该官能团可容易地转换为阳离子或可在水介质中分离成带正电的离子和反离子。比如，具有氨基的活性剂通常可采取固态铵盐的形式并在具有适当PH的水介质中分离成自由铵离子(NH4+)。在其他实施方式中，活性剂可以包括带负电的和/或能够在水介质中形成负电荷的一个或多个“阴离子活性剂”。例如，生物活性剂可以具有官能团，该官能团可容易地转换为阴离子或可在水介质中分离成带负电的离子和反离子。在其他实施方式中，活性剂可以被极化或是可极化的， 即，在一部分处表现出相对于另一部分的极性。
用语“活性剂”还可以指的是电中性剂、分子或化合物，其能够通过从被动经皮输送装置扩散被输送或例如在例如通过电渗透进行的离子透入期间通过溶液的流动携带。因此，合适活性剂的选择处于本领域技术人员的知识内。
在一些实施方式中，一个或多个活性剂可选自止痛剂、麻醉剂、疫苗、抗生素、佐剂、免疫佐剂、免疫原、耐受原、过敏原、铎(Toll)样受体兴奋剂、免疫佐剂、免疫调节剂、免疫响应剂、免疫刺激剂、特殊免疫刺激剂、非特殊免疫刺激剂、以及免疫抑制剂、或其组合。
这种活性剂的非限制性实施例包括利多卡因、阿替卡因以及卡因类中的其他； 吗啡、氢吗啡酮、芬太尼、氧可酮、氢可酮、丁丙诺啡、美沙酮、以及类似的阿片类兴奋剂；琥珀酸舒马普坦、佐米曲普坦、盐酸那拉曲坦、苯甲酸利扎曲普坦、苹果酸阿莫曲坦、琥珀酸夫罗曲坦以及其他5-羟色胺(5-hydroxytryptaminel)受体亚型兴奋剂；雷西莫特、咪喹莫特、以及类似的TLR 7和8兴奋剂和拮抗剂；多潘立酮、盐酸格拉司琼、昂丹司琼以及这种止吐药物；酒石酸唑吡坦以及类似睡眠诱发剂；左旋多巴以及其他抗帕金森症的药物；阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮、氯氮平、和齐拉西酮，以及其他精神抑制药(neurol印tica)； 糖尿病药物，如艾塞那肽；以及用于肥胖和其他疾病治疗的缩氨酸和蛋白质。
此外，麻醉活性剂或止痛剂的非限制性实施例包括氨布卡因、阿美索卡因、对胺苯甲酸异丁酯、阿莫拉酮、阿莫卡因、阿米洛卡因、阿托卡因、阿扎卡因(azacaine)、本卡因(bencaine)、奥布卡因、苯佐卡因、N，N- 二甲基丙氨酰苯坐卡因(N，N-dimethylalanylbenzocaine)、N，N- 二甲基甘氨酰苯坐卡因(N， N-dimethylglycylbenzocaine)、甘氨酉先苯坐卡因(glycylbenzocaine) > β 肾上腺素受体拮抗剂贝托卡因、布美卡因、布比卡因、左旋布比卡因、布大卡因、氨苯丁酯、布坦卡因、丁胺卡因、丁托西卡因、美布卡因、卡比唑卡因、卡替卡因、森特布克立地宁(centbucridine)、 西帕卡因(cepacaine)、西他卡因、氯普鲁卡因、可卡乙碱、可卡因、假可卡因、环美卡因、二丁卡因、奎尼卡因、二甲卡因、地哌冬、达克罗宁、依可哥宁(ecognine)、依可哥地宁(ecogonidine)、苯佐卡因、衣铁卡因、尤普罗辛、非那可明、福莫卡因、庚卡因 (h印tacaine)、己卡因(hexacaine)、海克索卡因(hexocaine)、海克卡因、凯托卡因、亮氨卡因、左沙屈尔、利诺卡因、洛土卡因、麻卡因、甲哌卡因、美塔卡因(metacaine)、甲基氯化物、 麦替卡因、纳依卡因、奥他卡因、俄妥卡因、奥昔卡因、派伦克西卡因(parenthoxycaine)、戊卡因(pentacaine)、芬纳卡因(phenacine)、苯酚、哌罗卡因、匹多卡因、聚多卡醇、泊利卡因、丙胺卡因、普莫卡因、普鲁卡因(Novocaine )、羟普鲁卡因、丙泮卡因、丙美卡因、丙哌卡因、丙氧卡因、吡咯卡因、夸他卡因、立诺卡因(rhinocaine)、利索卡因、罗多卡因、罗哌卡因、水杨醇、丁卡因、羟丁卡因、托利卡因、曲喷卡因、三卡因、三甲卡因草可卡因、佐拉敏、其药物可接受盐、以及其混合物。
本文中和权利要求中所使用的用语“对象”通常指的是任何宿主、动物、脊椎动物、 或无脊椎动物，并且包括鱼类、哺乳类、两栖类、爬行类、鸟类、并且特别是人类。
本文中和权利要求中所使用的用语“生物界面”指的是皮肤和黏膜(如鼻腔黏膜)。除非另外指定，与输送到或输送通过皮肤有关的所有描述还应用于黏膜。
本文中所使用的用语“有效量”或“治疗有效量”包括在用量上和所需的时间周期上有效从而获得期望结果的量。含有药剂的组合物的有效量可以根据各种因素如对象的疾病状态、年龄、性别、以及重量而变化。
本文中所使用的用语“止痛剂”指的是这样的制剂，其减小、减轻、减少、缓解、或消除对象身体的某区域的神经知觉。在一些实施方式中，神经知觉有关于疼痛，在其他方面， 神经感觉有关于不适、痒、发热(burning)、刺激、麻刺、“发毛”、紧张、温度波动(诸如发烧)、 发炎、疼痛、或其他神经知觉。
本文中所使用的用语“麻醉剂”指的是这样的制剂，其在对象身体的某区域产生可逆的知觉失去。在一些实施方式中，麻醉剂被认为是“局部麻醉剂”，因为其仅在对象身体的一个具体区域产生知觉失去。
本领域技术人员可以认识到，取决于包括但不限于剂量、输送方法、医学条件或疗法、以及单个对象的基因组成的情况或其他变量，一些制剂可以用作止痛剂和麻醉剂。此外，在某些情况下或在具体条件下，通常用于其他目的制剂可以具有局部麻醉或膜稳定化性质。
本文中所使用的用语“免疫原”指的是诱发免疫反应的任何制剂。免疫原的实施例包括但并不限于天然的或合成的(包括改性的)肽、蛋白质、脂类、寡核苷酸(RNA、DNA等)、 化学品、或其他制剂。
本文中所使用的用语“过敏原”指的是诱发过敏反应的任何制剂。过敏原的一些实施例包括但不限于化学品和植物、药物(如抗生素、血清)、食物(如牛奶、小麦、蛋等)、 细菌、病毒、其他寄生虫、吸入物(灰尘、花粉、香气、烟)、和/或物理因素(热、光、摩擦、辐射)。本文中所使用的过敏原可以是免疫原。
本文中所使用的用语“佐剂”及其任何衍生物指的是改善其他剂的效果而其自身却不具有任何直接效果(若有的话)的剂。例如，佐剂可以增加药物的效力或功效，或者佐剂可以改变或影响免疫反应。
如文中所使用，用语“媒介”、“载体”、“药物媒介”、“药物载体”、“药物可接受媒介”、
或“药物可接受载体”可以互换使用，并且指的是药物可接受的固体或液体、稀释或压缩、填充或运送制剂，其常常被用于药物工业以制造药物组合物。媒介的实施例包括适用于与对象接触的任何液体、溶胶、凝胶、软膏、乳脂、溶剂、稀释剂、流体油膏基础(base)、泡囊、脂质体、类脂质体、乙醇脂质体、传递体、病毒颗粒、环状低聚糖、非离子表面活性剂囊泡、磷脂表面活性剂囊泡、微团等等。
在一些实施方式中，药物媒介可以指的是这样的组合物，其包括和/或输送药物活性剂但通常被认为是药物非活性的。在一些其他实施方式中，药物媒介当被应用至如黏膜或皮肤的位置时，可以例如通过向该应用位置提供防护以防如损伤、深度损伤、或暴露于元件的情况而具有一些治疗效果。因此，在一些实施方式中，药物媒介可以用于防护而无需在制剂中存在药剂。
除非另外指出，本文中所使用的用语“前表面”或“前侧”通常指的是元件离活体生物界面最近或被设计为离活体生物界面最近的那一侧。前表面或前侧还被称为近侧表面或近侧，或位于生物界面近侧。除非另外指出，本文中所使用的用语“后表面”或“后侧”通常指的是元件离活体生物界面最远或被设计为离活体的生物界面最远的那一侧。后表面或后侧还被称为远侧表面或远侧，或位于生物界面远侧。因此，例如，多孔基材的近侧表面和远侧表面分别是离生物界面最近的表面和离生物界面最远的表面。
本文中和权利要求中所使用的用语“表面活性剂”指的是表面的活性剂或润湿剂。 表面活性剂进行作用以降低液体(特别是水)的表面张力，因而允许液体更容易地散布。 例如，含有表面活性剂的水性组合物可以更高效地进入并散布于整个多孔膜、基材或结构。 表面活性剂分子通常是两亲有机分子，即，既具有亲水基团也具有疏水基团。表面活性剂通过设置在空气-水界面处而减少水溶液或悬浮液的表面张力。表面活性剂还可以设置在油-水界面处。
表面活性剂或者可以是非离子的或者可以是离子的。非离子表面活性剂特别适用于离子透入方法和装置。非离子表面活性剂的非限制性实施例包括聚氧丙烯醚-聚氧乙烯块状共聚物，其还被称为泊洛沙姆、泊洛沙胺、或普朗尼克，例如，PLURONIC L 44，PLUR0NIC L 62和P0L0XAMER 188 ；烷基聚乙烯氧化物；烷基苯酚聚乙烯氧化物，例如，TRITON X-100 ； 以及聚山梨醇酯，例如，TffEEN和SPAN。
离子表面活性剂可以是阴离子的、阳离子的或两性离子的(两性的)。离子表面活性剂的非限制性实施例包括十二烷基硫酸钠、全氟辛酸盐、全氟辛烷磺酸盐、十二烷基二甲胺氧化物、烷基苯磺酸盐、脂肪酸盐、溴烷基三甲基胺盐例如溴化十六烷基三甲基铵、西吡氯铵、杀藻胺、氯化苄乙氧铵、氯化甲基苄甲乙氧铵、十二烷基甜菜碱、以及椰油酰基胺丙基甜菜碱。
表面活性剂的其他非限制性实施方式包括乳化剂、两性表面活性剂、非离子表面活性剂、离子表面活性剂、不溶丙酮的磷脂、磷脂质、两亲物、生物可相容表面活性剂、醚脂质、氟脂质、多羟基脂质、聚合膜脂质体、卵磷脂、氢化卵磷脂、自然产生的卵磷脂、蛋卵磷脂、氢化蛋卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、植物卵磷脂、山梨醇酐酯、山梨醇酐单酯、 山梨醇酐单月桂酸酯、山梨醇酐一油酸、山梨醇酐单棕榈酸酯、山梨醇酐单硬脂酸酯、山梨醇酐单硬脂酸酯-棕榈酸酯、山梨醇酐倍半异硬脂酸酯、山梨醇酐三硬脂酸酯、山梨醇酐三油酸酸酯、甘油二酯、神经节苷脂、甘油磷脂、溶血磷脂、混合链(mixed-chain)磷脂、聚乙二醇磷脂、磷脂酸、磷脂酰胆碱、磷酯酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、胆碱磷酸、磷酸乙醇胺、磷酸甘油、磷酸丝氨酸、植物鞘氨醇、鞘氨醇等等、或其组合。
本文中和权利要求中所使用的用语“纤维素聚合物”指的是这样的聚合物，其将纤维素分子作为其原始组分。例如，纤维素聚合物包括改性纤维素或纤维素的类似物或衍生物等等。纤维素聚合物可以包括纤维素醚类或纤维素酯类。纤维素聚合物可以包括烷基纤维素醚类或改性烷基纤维素醚类，如乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、以及羟甲基纤维素。例如，纤维素酯类包括纤维素乙酸酯或纤维素三乙酸酯。纤维素聚合物还可以包括离子纤维素醚类(如羧甲基纤维素)或离子纤维素酯类(如硝化纤维素)。
本文中和权利要求中所使用的用语“粘度”指的是流体在施加的力的影响下抵抗流动的程度，该施加的力又称为剪切应力，即与流体表面相切或平行施加的应力。换言之， 粘度是对由流体内的分子引力所导致的流体内部摩擦的测量。流体的两个平行面相对于彼此移动的速率被称为剪切速率。粘度的基本单位是泊(100厘泊)，通过将剪切应力(即所需的力)除以产生的剪切速率(即产生的速度)来计算粘度。使用粘度计来测量粘度。高粘性流体需要比使较少粘性流体移动所需的力更大的力或剪切应力来产生给定的流动或剪切速率。因为粘度与流体内的分子引力有关，所以流体的组成、流动的性质、以及粘度计的特性和操作参数可能对被测粘度产生影响。例如，相比在粘度计的制造商通常所推荐的条件下所测量的结果，在极限的剪切条件下所测量的粘度可能会发生相当大的变化。
本文中所提供的标题仅为了方便起见，并不解释实施方式的范围或含义。
图1、2A、以及2B示出被动经皮输送装置IOa的示例性实施方式。在一些实施方式中，输送装置IOa被配置以通过被动扩散将一个或多个治疗活性剂经皮输送至对象的生物界面。该所示实施方式中的输送装置IOa包括背衬基材12a，该背衬基材1 具有相反的侧面13a和15a。在背衬基材12a的侧面13a上设置和/或形成有可选的基础层14a。在基础层Ha的背面上设置和/或形成有活性剂层16a。背衬基材12a、可选的基础层14a、以及活性剂层16a可由柔韧材料形成，使得输送装置IOa可符合对象的轮廓。活性剂层16a可以包括含有活性剂的多孔基材，并且还可以包括高粘性液体或溶胶，如高粘度的含HPC溶胶。
图1示出被动经皮输送装置IOa的等距视图。当输送装置IOa置于对象(未示出)上时，活性剂层16a位于对象近侧，并且背衬基材1 位于对象远侧。背衬基材1 可以包括粘合剂，从而输送装置IOa可以被应用于对象并粘附于其上。在一些实施方式中， 背衬基材1 围住输送装置10a。背衬基材的非限制性实施例包括3M CoTran 背衬、3M CoTran 无纺背衬、以及3M Scotchpak 背衬。
可选的基础层Ha可以由任何合适的材料构造而成，例如，这些材料包括聚合物、 热塑性聚合物树脂(例如，聚(对苯二甲酸乙二酯))等等。在一些实施方式中，可选的基础层Ha和活性剂层16a可以覆盖背衬基材12a的大部分。例如，在一些实施方式中，背衬基材12a、可选的基础层14a、以及活性剂层16a可以呈碟形，并且背衬基材1 可以具有约 15毫米(mm)的直径，并且可选的基础层1 和活性剂层16a可以各自具有约12mm的直径。 在一些实施方式中，背衬基材12a、基础层14a、以及活性剂层16a的尺寸可以更大或更小， 而在一些实施方式中，背衬基材12a、基础层14a、以及活性剂层16a之间的相对尺寸差异可以不同于图1、2A、以及2B中所示的相对尺寸差异。在一些实施方式中，活性剂16a的尺寸还可以取决于由输送装置IOa输送的一种或多种活性剂和/或一种或多种活性剂待由输送装置IOa输送的速度等等，在此不再一一列举。通常，背衬基材1 和基础层1 的尺寸依照活性剂层16a，从而背衬基材12a与基础层14a的尺寸至少是活性剂层16a的尺寸。
被动输送装置不限于与上面示例的那些相类似的装置，还可以包括具有多孔基材并被设计以直接或间接应用至生物界面的任何装置，如纱布块(pad)、绷带(具有或不具有粘合剂)等等。根据本文中所述的方法，任何这种装置都可以有利地填充有组合物，如含有药物的组合物。
图3和4示出示例性主动经皮输送系统100，该主动经皮输送系统100用于通过离子透入、电穿孔、电泳和/或电渗透将一种或多种活性剂输送至对象(未示出)。为了方便起见，通常将主动经皮输送系统100作为离子透入系统来进行讨论，尽管实际上主动输送的精确模式可能并不重要或甚至是不可辨别的。所示实施方式中的离子透入系统100包括离子透入装置102，包括相应的活性电极组件112和反电极组件114 ；以及便携式供电系统110。离子透入装置102的总体形状可以采取各种几何形式，例如包括图3和4中所示的那些。
在一些实施方式中，活性电极组件112采取阳电极组件的形式，反电极组件114采取阴电极组件的形式。可替换地，活性电极组件112可以采取阴电极组件的形式，反电极组件114可以采取阳电极组件的形式。活性电极和反电极112、114可与便携式供电系统110 电联接，以通过离子透入将包含在活性电极组件112中的活性剂供应至生物界面。
经皮输送装置102可以可替换地包括背衬119。在一些实施方式中，背衬119围住离子透入装置102。在一些实施方式中，背衬119将经皮输送装置102物理地联接至对象的生物界面。在一些实施方式中，经皮输送系统102被配置以向对象的生物界面提供一个或多个治疗活性剂的经皮输送。
图5A和5B示出示例性离子透入经皮输送装置的示意图，其中示出了装置的示例性内部元件。具体的示例性实施方式中的图5A示出离子透入装置201，该离子透入装置201包括(1)活性电极组件210，包括活性电极211，具有第一极性；活性剂储藏器 (reserV0ir)214，用于保存具有第一极性的活性剂；以及可选的离子交换膜215，包括具有第一极性的电荷；(2)反电极组件220，包括反电极221，具有与第一极性的极性相反的第二极性；以及电解质储藏器222，用于保存与反电极221接触的电解质溶液；以及(3)电源 230，具有与活性电极211和反电极221连接的端子。在至少一个实施方式中，在装置200 的操作期间，使电源230的具有第一极性和第二极性的极分别连接至活性电极组件210和反电极组件220 ；使装置200接触生物界面250 ；以及，当致动电源230时，具有第一极性的活性剂从活性剂储藏器214迁移并进入生物界面250。在某些这种实施方式中，装置201可以包括与生物界面250接触的可选的离子交换膜215，离子交换膜215可以用来基本上阻挡生物反粒子从生物界面250迁移到活性电极组件210中，从而提高活性剂的输送效率。
图5B示出根据另一示例性实施方式的离子透入装置202，离子透入装置202包括除了装置201中所示的那些元件以外的元件。在活性电极组件210中，装置202还包括电解质储藏器212，电解质储藏器212用于保存与活性电极211和活性电极储藏器214接触的电解质溶液。在某些实施方式中，具有第二极性的可选的第二离子交换膜213可以位于电解质储藏器212正面与活性剂储藏器214背面之间。在图5B中的具体示例性实施方式中， 装置202还包括作为反电极组件220元件的另一电解质储藏器2M和两个可选的离子交换膜223、225，并且膜223位于电解质储藏器222与2M之间，膜225位于电解质储藏器2M 与生物界面250之间。
例如，装置中的储藏器如上述经皮输送装置可以包括多孔基材或膜，含有活性剂和/或电解质等等的类溶胶材料包括高粘性聚合物溶液以及其他组分或赋形剂散布于多孔基材或膜中。对于在被动或主动的使用下提供一致、均勻的活性剂和/或电解质迁移，这种储藏器可能特别有用。类溶胶材料可以包括有机大分子的半固体悬浮液或溶液。这种溶液可以是高粘性的。这种有机大分子的实施例包括纤维素聚合物(例如，羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素等等)、胶凝剂(羧基聚亚烷基等等)、亲水聚合物(例如，聚氧化乙烯、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、聚乙烯醇等等)、明胶、黄原胶、 藻酸钠等等、或其组合。
纤维素聚合物例如羟丙基纤维素可能是用于散布在整个多孔基材或膜中的特别有用的材料，以提供用于稳定地保存活性剂和/或电解质以及其他化合物或赋形剂的介质。然而，如本文中另外描述的那样，在提供这样的多孔储藏器结构时存在挑战，在该多孔储藏器结构中，含有均勻浓度的活性剂和/或电解质的稳定溶胶或纤维素聚合物组合物散布于整个多孔基材。
以下是试图准备多孔基材而可能采取的的两种方法，其中含有均勻浓度的活性剂和/或电解质的纤维素聚合物组合物散布于在整个多孔基材。
在对适于准备本文中所述的装置以及相关装置的储藏器的多孔基材进行填充的一种方法中，在聚合物溶液的制备期间，可以将活性剂和/或电解质、以及其他化合物和/ 或赋形剂混合至具有纤维素聚合物组分的溶液中。在聚合物组分溶解时变为高粘性的纤维素聚合物溶液因此可以含有良好分布的均勻浓度的活性剂和/或电解质以及其他化合物和赋形剂。然而，在试图将这些高粘性聚合物溶液分配至多孔基材中时，粘性溶液仅能够被困难地分配，此外，粘性溶液在被分配时不能容易地流入并遍布整个多孔基材，因而产生了这样的装置储藏器，其容纳含有活性剂和/或电解质的纤维素聚合物的非均勻分布溶液。 因此，当用于活性剂的经皮输送时，具有包括以此方式填充的多孔基材的储藏器的装置可能显示出储藏器内离子流动的不规则，并因此显示出活性剂向对象输送的不规则。当填充基质包含形成溶胶的化合物(包括本文中另外指出的那些)或凝胶(如水凝胶)时，在使用高粘性聚合物溶液填充旨在用于准备储藏器的多孔基材期间还可能遇到困难。
在对用于制造本文中所述的装置及相关装置的储藏器的多孔基材进行填充的另一可能方法中，可以在无活性剂和/或电解质以及其他化合物和/或赋形剂的情况下制备高粘性纤维素聚合物溶液。然后，如上所述，可以将粘性聚合物溶液分配至多孔基材中，然后进行干燥。在该方法中，然后通过将活性剂和/或电解质以及其他化合物和/或赋形剂的溶液引入多孔基材中使被干燥的聚合物再复水。然而，该方法不仅未克服上述方法中的困难，事实上还增加了与被干燥的聚合物基质的再复水的效率和均勻性有关的不确定。
重要地，在通过基于连续匹(web)的制造操作生产合适的产品时，这些方法均不可用。这种操作采用一匹或多匹材料，通常该一匹或多匹材料从一个或多个供应卷被分配并且在收取卷上被接收。当多孔基材匹从供应卷移动至收取卷上时，可以执行大量制造操作。例如，可以向匹型多孔基材、装在基材内的物质增加各种层，并且可以制造切口(例如， 冲切、穿孔等)。对于对用于任何用途的被填充多孔基材如含药物绷带材料以及被动和主动装置如经皮输送装置进行符合经济效益的生产而言，基于连续匹的制造是最有前途的方法。连续匹制造的重要方面是速度。通常，当匹穿过多个设备或工作站时，制造动作中的每一个均被执行。因此，无法将粘性材料快速地装载至储藏器中可能在整个制造过程带来不利影响。
作为上述方法的可替换方案，填充多孔储藏器基材的其他意想不到的有利机会与纤维素聚合物的溶解度的温度和浓度依赖性有关并与水性聚合物溶液或悬浮液的相应粘度特性有关。
如上所述，纤维素聚合物包括但不限于羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、以及羟甲基纤维素。这些纤维素中的每一种都是纤维素醚衍生物，其中纤维素的羟基的一些已经被取代。在羟丙基纤维素(HPC)中，例如，纤维素的羟基的一些已经羟丙基化，因此产生具有-OCH2CH(OH) CH3基的纤维素分子。在羟乙基化的纤维素(HEC)中，纤维素的羟基的一些已经羟乙基化，因此产生具有-OCH2CH2OH的纤维素分子。上面列举的其他代表性纤维素衍生物分别对应于羟丙基化的甲基纤维素和羟乙基化的纤维素。
尽管纤维素不溶于水，但是HPC在比约30-40°C范围内的温度低的温度下变得易溶；当温度增加经过该范围并更高时，溶解度降低并且开始形成凝聚体。如上所述，HPC的水溶液具有高粘性并因此难以分配并扩散至整个多孔基材，例如该多孔基材旨在用于生产纱布块、绷带、储藏器和/或经皮输送装置。然而，通过增加HPC溶液的温度，当溶解度降低并凝聚体开始形成时，在某些实施方式中，HPC溶液转变为悬浮液并且粘度显著下降。在某些这种实施方式中，通过增加的温度和相应的粘度降低，HPC悬浮液可更容易地分配至多孔基材中并扩散于整个多孔基材。在其中温度保持在适当升高的水平的某些实施方式中，可以使HPC保持于悬浮并且粘度维持足够低以允许含有活性剂和/或电解质以及任何其他化合物和/或赋形剂的纤维素聚合物悬浮液的分配和扩散。在这些实施方式中，当聚合物悬浮液的温度开始下降时，聚合物可再次溶解，材料因此维持扩散于整个多孔基材，再次成为用于将各组分保存在储藏器内的高粘性介质。
在上述过程中，由于生成均勻的良好扩散的凝聚体，因此导致流体粘度降低，当温度增加时，需要在流体被加热时将热量有效地转移至遍布整个流体并有效地混合流体。
在某些实施方式中，如本文中所述，对于将活性剂稳定地输送至和通过生物界面而言，高粘性纤维素聚合物组合物均勻遍布于被动和主动输送装置中的各种储藏器的多孔基材是优选的。此外，在某些实施方式中，在通过施加电动势或电流将活性剂输送至生物界面的装置诸如离子透入装置中，对于电解质离子的稳定流动而言，聚合物组合物均勻遍布各种电解质储藏器的多孔基材也是优选的，电解质离子的稳定流动因此可有助于该装置的有效操作以及活性剂的有效输送。在一些实施方式如上面所描述的那些实施方式中，为了维持高粘性纤维素聚合物溶液的均勻，通过以下方式来升高温度以控制凝聚是有利的如此形成的凝聚体是良好分离的凝聚体，而不是较大的凝聚体或沉淀物。在这种实施方式中， 当悬浮液的温度降低时，这种良好分离的凝聚体更容易的溶解可使纤维素聚合物、活性剂、 以及电解质和/或其他化合物和/或赋形剂(视情况而定)具有更加均勻的浓度。就此而言，已观察到，相比于不存在HEC的情况，通过将羟乙基纤维素(HEC)以合适的比例结合至羟丙基纤维素(HPC)的溶液中，增加高粘性液体或溶胶的温度所产生的较低粘度的悬浮液包括更加良好分离的凝聚体。在这些实施方式中，当如此形成的悬浮液被分配至多孔基材中并扩散于整个多孔基材然后允许温度下降时，该良好分离的HPC/HEC悬浮液重新溶解并形成高粘性介质，相比于不存在HEC的情况，该高粘性介质包含主动或被动输送装置内更加均勻分布的各种组分。该方法还有利地减少其装载多孔基材所耗的时间。在某些实施方式中，这种纤维素聚合物组合物可以附加地或可替换地包括羟丙基甲基纤维素或甲基纤维
ο 鉴于以上讨论，可容易地理解，有利的是具有这样的系统、方法和装置，如上所述， 其能够将含有活性剂和/或电解质以及其他化合物或赋形剂的纤维素聚合物溶液或悬浮液分配至多孔基材中并扩散于整个多孔基材。特别有利的是，这种系统、方法和装置用于被填充多孔储藏器结构的制造，特别是用于基于连续匹的制造工艺中。
就此而言，本文中公开了这样的系统和方法，其用于多孔储藏器结构的有效填充， 其中多孔储藏器结构诸如在用于将活性剂被动或主动输送到和/或通过对象的生物界面的经皮输送装置的储藏器元件中发现的那些。虽然被示例为用于对这种装置的储藏器元件进行填充，但是显然，所公开的系统和方法还可用于任何类型多孔基材例如纱布块、绷带等等的有效填充。此外，虽然通过采用基于连续匹的工艺来填充这种装置的实施方式被示例， 但是显然，所公开的系统和方法可用于手动地或通过其他类型自动过程来填充多孔结构。
在一个示例性实施方式中，图6A示出适于将组合物分配至多孔基材中的示例性系统400。具体地，示例性系统400可用于将高粘度的基于HPC的液体或溶胶组合物、或其组分分配至多孔基材中，该多孔基材通过基于连续匹的工艺供应并适于用作储藏器材料。 系统400包括导管402，导管402具有入口 408和分配出口 452，导管402还具有第一部分 410和第二部分431，其中第一部分410位于入口 408与第二部分431之间，并且其中第二部分431位于第一部分410与分配出口 452之间。系统400还包括保存高粘性液体、溶胶或形成溶胶的组合物410的分配储藏器406、第一加热器412a、可选的第一混合器414a、以及分配阀440。分配储藏器406还包括入口 404和出口 407。例如，分配储藏器406的入口 404可以用于用通过输送管4 供应的高粘性液体、溶胶或形成溶胶的组合物来填充分配储藏器406。入口 494还可以通过压力管路427连接至压力源，例如泵、头(未示出)，并且入口 494用于向分配储藏器406的内容物施加压力以驱使分配储藏器406的内容物进入并通过导管402。通过进入阀430的操作来选择将来自组合物入口 4 的组合物或来自压力入口 427的压力通过储藏器入口 404输送至分配储藏器406。进入阀430的操作由进入阀控制器似6来控制。进入阀控制器似6的操作可由来自主系统控制器似4的输出侧423的信号控制。当收到来自主系统控制器424的适当信号时，进入阀430可以被设置成供应压力、供应组合物、或二者都不供应(即关闭位置)。可替换地，进入控制器4 可以响应于来自储藏器液面传感器428的信号来进行操作。例如，来自储藏器液面传感器428的指示分配储藏器406中的组合物液面为低的信号可以将进入阀430设置成供应组合物，从而重新填充分配储藏器406。
在某些实施方式中，可以通过某种类型的计量泵(见图6D)例如容积式泵将高粘性液体、溶胶或形成溶胶的组合物401直接供应至导管402，下面对此进一步进行讨论。这种泵可以直接通过入口 408将高粘性流体或组合物401可控地供应至导管402，因而取代了储藏器406。这种泵可以或者手动地或者通过来自主系统控制器424的信号来进行操作。
在示例性系统400中，第一加热器41 和第一混合器41 位于导管的第一部分 410。第一加热器41 和第一混合器41 可以可替换地被包括在第一加热器/混合器单元422内。第一加热器41 和第一混合器41 可以作为单独的部件或整体相互关联地存在于系统400内，或存在于加热器/混合器单元422内，如下面进一步描述的那样(见图6B 和6C)，第一加热器一般地被标记为412，第一加热器一般地被标记为414。第一混合器414 可以是静态混合器或动态混合器。在某些实施方式中，如下面进一步讨论的那样，在其中导管402为窄直径毛细管路的系统中，混合器并非必要。在无混合器的情况下，仅仅凭借流体在管路的窄直径内流动，就可以在这种管路内产生混合。此外，管路的窄直径可以允许在整个流动组合物401上的高效热交换。如图所示的系统400可以包括第一温度控制器420 以调节第一加热器412的温度，并且该系统400可以可替换地包括仪表(未示出)以允许操作人员对第一加热器412和/或导管402的内容物的温度进行监视。系统400的一些实施方式可以采用温度传感器416(例如，热电偶、电阻式温度装置、热敏电阻、红外辐射器、 双金属装置、液体膨胀装置和/或充电状态(charged state)装置等)和/或压力传感器 418 (绝对压力传感器或压差传感器)来分别测量温度和/或压力，并且将适当的信号直接提供至温度控制器420，或者提供至主系统控制器424(例如，微控制器、现场可编程逻辑门阵列或专用集成电路)，主系统控制器4M进而将信号(原始的或经处理的)提供至温度控制器420。主系统控制器似4可以具有接收信号的输入侧425以及发送信号的输出侧423。 在主系统控制器424的输入侧425接收的信号可以来源自系统内的多种传感器，包括温度传感器416和/或压力传感器418。从主系统控制器424的输出侧423发送的信号可以是响应于在输入侧425接收的信号，和/或可以产生于由系统软件或固件所提供的或固化在系统硬件中的指令，和/或可以产生于操作人员手动提供的指令。混合器414如果是动态混合器的话，那么可以受到来自主系统控制器424的信号的控制。
在示例性系统400中，分配阀440位于导管402的第二部分431。在导管402的第二部分431还设有第二加热器436以及可选的第二混合器438。在图6A的示例性实施方式中，第二加热器436位于分配阀440之前，并且可选的混合器438位于第二加热器436与分配阀440之间。分配阀440、第二加热器436和第二混合器438中的至少两个可以可替换地作为单独的部件或整体相互关联地一起包括在阀/加热器/混合器单元442内。例如，单个设备可以包含分配阀440、第二加热器436和第二混合器438 (静态的或动态的)，它们全部都可以被单独地控制。系统400包括分配阀控制器450以对从导管402的分配出口 452 进入多孔基材466的流动进行调节。如图所示意性示出的那样，多孔基材466可被设置以接收来自系统400的分配出口 452的组合物401，系统400使用基于匹的制造系统460以通过基于连续匹的工艺来供应多孔基材466。系统400还包括用于对第二加热器436的温度进行调节的第二温度控制器446，并且系统400可以可替换地包括仪表(未示出)以允许操作人员对第二加热器436和/或导管402的内容物的温度进行监视。系统400的一些实施方式可以采用第二温度传感器432(例如，热电偶，电阻式温度装置、热敏电阻、红外辐射器、双金属装置、液体膨胀装置和/或充电状态装置等)和/或第二压力传感器432 (绝对压力传感器或压差传感器)来分别测量温度和/或压力，并且将适当的信号直接提供至温度控制器446，或者提供至主系统控制器424(例如，微控制器、现场可编程逻辑门阵列或专用集成电路)，主系统控制器似4进而将信号(原始的或经处理的)提供至温度控制器 446。分配阀控制器450响应于从主系统控制器似4接收的信号进行操作。该信号可以产生于从各种系统传感器具体地第二温度传感器432和/或第二压力传感器434向主系统控制器4M的输入。在某些实施方式中，信号可以由分配阀控制器450从第二温度控制器446 接收，例如，其可能指示从第二温度传感器432和/或第二压力传感器434向第二温度控制器446的输入。
虽然图6A所示的分配系统400的实施方式示出位于具体位置的系统元件，但本领域技术人员可容易地理解，某些示出的元件可以位于不同位置以提供系统的设计或操作中的某些优点。如图所示，例如，第二温度传感器432和第二压力传感器434可以有利地位于分配阀440与导管402的分配出口 452之间，作为分配至多孔基材466中之前的组合物的温度和/或粘度的指示。
在图6A的示例性分配系统400中，组合物401通过基于连续匹的工艺从导管402 的分配出口 452分配至多孔基材466中。在制造系统460的该简化示意图内，多孔基材466 从供应辊462供应并且通过收取辊464收取。制造系统的460的操作受到制造系统控制器 448的控制，制造系统控制器448可以受到主系统控制器424的控制。可替换地，制造系统控制器448可以对制造系统460进行操作而不受主系统控制器424的控制。制造系统460 可以包括一个或多个其他方面，下面对其中一些进行讨论。
通过致动进入阀430以通过与压力源(未示出)连接的进入阀入口 427对储藏器 406加压，产生组合物401通过导管402的流动。压力源可以是加压气体、任何种类的泵、或仅仅是一定量的头(head)。阀430可以在主系统控制器424的控制下自动地操作，或视情况手动地操作。
图6B和6C中所示的图6A的某些实施方式示出了混合器414，在通过导管402运输内容物期间，混合器414对导管402的被加热内容物进行混合。在图6B中，混合器414b 被示出为与加热器412b分离。在该实施方式中，混合器414b用于在通过加热器412b加热内容物并通过导管离开加热器412b的那一部分运输被加热的内容物之后对导管402的内容物进行混合。在图6C的实施方式中，混合器4Hc被示出为加热器412c的一体部分，或包含在加热器412c内。在该实施方式中，混合器4Hc在通过加热器412c加热内容物并通过导管包含在加热器412c内的那一部分运输被加热的内容物期间对导管402的内容物进行混合。在诸如图6B和6C所示的那些实施方式中，在高粘性液体、溶胶或形成溶胶的组分以及组合物401的其他组分的加热和运输期间，混合器414b、4Hc生成该组分的良好混合的、均勻溶液和/或悬浮液。
在各种实施方式中，混合器414可以是任何种类的静态混合装置，包括具有内部结构的那些混合装置，该内部结构在组合物401穿过混合器414期间对组合物401进行混合。在某些其他实施方式中，混合器414可以是任何种类的动态混合器，包括具有内部结构的那些混合装置，该内部结构可以可控地运动或振动以在组合物401流经混合器414期间对组合物401进行混合。可以手动地或自动地控制通过动态混合装置进行的混合。
图6D示出了计量泵492和两个混合器414d、414e，计量泵492将高粘性液体、溶胶、或溶胶生成的组合物供应至导管402，混合器414d、4He在通过导管402运输内容物期间对导管402的内容物进行混合。计量泵492可用作图6A的压力入口 427和分配储藏器 406的组合的可替代方案，以将高粘性液体、溶胶、或溶胶生成的组合物供应至导管402的入口 408。高粘性液体、溶胶、或溶胶生成的组合物通过入口 490被提供至计量泵492，并且然后由计量泵492通过入口 408供应至导管402。导管402的内容物从入口 408并通过导管402流过混合器414d。混合器414d可以位于系统400内以在导管402的内容物的加热之前对导管402的内容物进行混合。导管402的被混合内容物流过可选的阀494。阀494如果存在的话，则可以被设定成使导管402的被混合内容物的一些或全部通过导管496返回计量泵492，从而例如被再次被输送至混合器414d以供进一步混合。当阀494不存在或不被配置或设定成将导管402的被混合内容物从混合器414d输送回计量泵492时，导管402 的被混合内容物从混合器414d被输送至混合器4He。在某些实施方式中，混合器4He可以由加热器412d加热。例如，在某些这种实施方式中，混合器4He可以位于加热器如加热块内。在其他实施方式中，加热器412d可以被设置成在由混合器4He混合导管402的内容物之前或之后对导管402的内容物进行加热。在任何这种实施方式中，导管402的被加热、被混合内容物流动至分配阀440。可以对阀440进行加热。例如，阀440可以嵌入第二加热器436a如加热块中。例如，加热器436a可以由控制系统如图6A中示意性示出的那些进行温度控制。除非文中另外明确指出，否则本文中对加热器436或第二加热器436的任何引用将被理解成包括第二加热器436a。分配阀440可以被设定成通过分配出口 452对导管402的被混合、被加热内容物进行分配。在图6D中所示的分配系统的某些实施方式中， 混合器414d可以是静态混合器，并且混合器4He可以是动态混合器。在图6D的某些实施方式中，系统和操作的控制可以由图6A中所示的某些控制过程产生。例如，压力监视器和/ 或压力传感器可以被设置以在导管402内的多个位置监视组合物401的温度和/或压力。
在图6E中示出了图6A的另一实施方式。
在本文中所描述的系统的某些实施方式中，如上面所示例的那样，混合器可以并非必要。如上所述，可替换地，可以通过将窄直径毛细管路用作导管402来提供一个或多个混合器的混合功能。在流体流经该管期间，由于该管的窄直径，可以产生从壁到流体以及流体内的有效混合和高效加热。
对于提供从加热器通过导管壁到整个流体的高效热交换而言，有必要进行混合， 不论是通过使用静态或动态混合器还是仅仅通过流体在窄直径管道中的流动来进行的混合。混合与高效热交换的组合有利地提供具有良好分布的聚集物的均勻组合物以供分配。 有效混合限制流体内的特别是紧靠导管内壁的过多热量的区域的温度梯度的发展，这可能导致具有不期望尺寸或特性的聚集物的形成。
混合器如上面被示例为414、438或位于加热器/混合器单元422、442内的那些混合器，可以静态地、动态地、或通过窄直径毛细管路内的流动进行混合。混合器或加热器/ 混合器单元可以包括混合器部件以提供不同混合模式的组合。例如，混合器可以包括两个组件，一个是静态混合器，另一个是动态混合器。在这种装置中，流体可以首先进入静态混合器，然后进入动态混合器。可替换地，流体可以首先进入动态混合器，然后进入静态混合器。此外，混合可以包括将静态混合器和/或动态混合器与通过流过毛细管路而进行流体的混合相结合。
在图6A的又一示例性实施方式中，图6E、6F和6G更详细地示出基于匹的制造系统460的具体方面，其特别适于基于连续匹的工艺的实施以用高粘度的包含HPC的组合物填充多孔基材并生产经皮输送装置或其部件。
6E示出基于连续匹的制造系统460，其可特别适于生产被动经皮输送装置或其多孔储藏器部件。匹型多孔基材466从匹供应卷462提供。当生产被动经皮输送装置时，背衬供应卷470可以供应背衬材料472而不是简单填充的多孔储藏器部件，其中背衬材料472 用于应用至基于匹的多孔基材466的远侧表面，即多孔基材在使用中与趋向于与对象皮肤接触的表面相反的那个表面。背衬材料472可以是适合在经皮输送装置的不趋向于与生物界面如皮肤的接触的那一侧使用的任何材料。例如，这种背衬材料可以是各种惰性的、挠性的、聚合材料中的任何一种，其可在使用期间保护装置储藏器的远侧表面。背衬材料472的近侧表面可以包括惰性粘合剂层(未示出)，惰性粘合剂层可以将背衬材料的近侧表面固定至多孔基材466的远侧表面。多孔基材466和背衬材料472通过辊(例如，压紧辊)468 给送以使这两种材料接触。组合物401从分配出口 462被应用至多孔基材466的表面。当多孔基材466的远侧表面结合至背衬材料472时，组合物401被应用至多孔基材466的与具有背衬材料472的表面相反的表面。当多孔基材466不具有背衬材料472时，组合物401 可以被应用至多孔基材466的任一表面，也就是说，任一表面可以用作近侧表面。在某些实施方式中，在用组合物401填充多孔基材466之后，可能有利的是，从装置(例如，鼓风机、风扇、喷嘴等)474朝向多孔基材466的表面提供空气、或某种其他气体流，其中装置474被设计成用于该目的。例如，如此供应的空气可以被除湿和/或处于升高的温度下，以有助于使多孔基材466中的组合物401或部分或完全地干燥。可替换地，如此供应的空气可以被加湿以防止多孔基材466中的组合物401的干燥。在这些实施方式的任一个中，空气可以处于环境温度下。虽然图6E中的实施方式示出分配出口 452和装置474设置在可选的背衬材料472的应用之后，本领域技术人员可以容易地理解，分配出口 452和装置474可以设置在背衬材料472的应用之前。对于本领域技术人员也是显而易见的是，在组合物401的应用之后，可以采取供可替换方法来使多孔基材466干燥或加湿。例如，可以通过使多孔基材466所采取的路径延长从而增加多孔基材暴露于环境温度的时间来完成干燥。
在图6E中的系统460的实施方式中，可以将释放衬料480应用至被填充多孔基材 466的近侧表面，即应用至趋向于被应用至对象皮肤的表面。在这种实施方式中，粘合剂分配器476可以被设置以将压敏粘合剂分配至被填充多孔基材466的近侧表面。释放衬料 480从释放衬料卷478供应并在辊(例如，压紧辊或夹轧辊)468之间与被填充多孔基材466 一起给送。以此方式使用释放衬料和压敏粘合剂在本领域中是公知的，故这里不再详细讨论。在使用中，当将释放衬料480从以此方式生产的经皮输送装置上移除时，即在将该装置应用至皮肤之前，压敏粘合剂保持与释放衬料的关联，因而将被填充多孔基材466暴露于皮肤。
在图6E中所示的制造供应系统460的实施方式中，结合有背衬材料472和释放衬料480之一或结合有背衬材料472和释放衬料480 二者的被填充匹型多孔基材466可以被进一步连续地加工以生产被动经皮输送装置。例如，如此生产的匹型结构可以穿过切割机 482如冲压切割机、切片机和/或穿孔机，以生产具有适合用作具体经皮输送装置的形式的结构。一个或多个拾取放置装置484可以为由切割装置482生产的单元的形式供应适当的壳体。例如，通过使具有进入壳体的被填充多孔结构的经皮输送装置穿过辊468以使该装置的元件被稳定地结合，来完成的该经皮输送装置的生产。如此生产的经皮输送装置可以从连续的生产线上移除，并通过现有技术中已知各种方法中的任一种进行包装，剩余未使用的匹结构可以被收取卷464收取。例如，通过使用箔供应卷和粘合或热密封操作，可以将得到的经皮输送装置气密地密封在箔袋中，箔袋可以被形成为连续匹制造操作的一部分。 可以通过制造系统控制器448(见图6A)来对基于匹的制造系统460的各种元件的操作进行控制，制造系统控制器448可以由主系统控制器似4控制或可以独立于其他输入进行操作。系统460的可由制造系统控制器448控制的元件包括驱动各种卷的马达(未示出)、装置474、粘合剂分配器476、切割机482以及拾取放置装置484。
图6F示出基于匹的被填充多孔基材的制造系统460，其特别适于生产主动经皮输送装置如离子透入装置、或其多孔储藏器部件。匹型多孔基材466从匹供应卷462提供。当生产主动经皮输送装置而不是简单填充的多孔储藏器组件时，绝缘基材卷486还可替换地将电绝缘基材488供应至匹型多孔基材466的远侧表面。电绝缘基材488可以被设计以有利地允许电信号在电绝缘基材488的某些被限定部分通过，从而在装置内的预定位置处且在绝缘基材488的两侧之间提供电气连接。电绝缘基材488的近侧表面可以包括生物惰性粘合剂层(未示出)，生物惰性粘合剂层可以将电绝缘基材488的近侧表面固定至多孔基材 466的远侧表面。当在主动经皮输送装置的操作期间在预定位置处且在绝缘基材488的两侧之间需要导电性时，粘合剂层不应干涉该导电性。多孔基材466和电绝缘基材488通过辊468给送以使这两种材料接触。然后组合物401从分配出口 462供应至多孔基材466的近侧表面。如上面关于图6E所讨论的那样，在某些实施方式中，可能有利的是，在将组合物 401应用至多孔基材466之后，从装置474朝向多孔基材466的表面提供空气、或某种其他气体流以对组合物401进行干燥或加湿。虽然图6F中的实施方式示出分配出口 452和可选的装置474位于可将电绝缘基材488应用至多孔层466的远侧表面时所处位置之后的位置，但是分配出口 452和装置474还可以位于多孔基材供应卷462与应用电绝缘基材488 时所处位置之间。因此可以在电绝缘基材488的应用之前用组合物401对多孔基材466进行填充。
在图6F中所示系统460的实施方式中，当用于主动经皮输送装置的生产时，电极层492可以任选地从电极卷490供应并被应用至电绝缘基材488的远侧。电极层482在其近侧表面上，即在与电绝缘基材488远侧接触的表面上，可以具有生物惰性粘合剂层(未示出)。电极层492和已附接有电绝缘基材488的多孔基材466通过辊468给送至以使二者接触。
出于生产主动经皮输送装置、或其活性或反电极组件的目的，图6F中的制造系统 460还可以有利地包括一个或多个拾取放置装置494，提供经皮输送装置的操作所必需的附加电路元件；和/或印刷头496，提供在装置或组件的使用和/或识别中有用的某些标记。例如，拾取放置装置494可以提供某些印刷电路元件和/或电池元件。虽然拾取放置装置494和印刷头496在图6F中被示出为处于具体位置，但是本领域技术人员可以容易地理解，这些元件可以有利地置于制造系统460中的任何其他位置。
在图6F中所示的系统460的实施方式中，当系统460用于主动经皮输送装置、或其部件或组件的生产时，可以将释放衬料480应用至被填充多孔基材466的近侧表面，即， 可以将释放衬料480应用至趋向于被应用至对象皮肤的表面。在这种实施方式中，粘合剂分配器476被设置以将压敏粘合剂分配至被填充多孔基材466的近侧表面。释放衬料480 从释放衬料卷478供应，并且与被填充多孔基材466和电绝缘基材488、电极层492、以及附加电路元件中的一个或多个一起在辊468之间被给送。在使用期间，当释放衬料480从通过如本文所述的系统460生产的经皮输送装置或电极组件被移除时，压敏粘合剂保持与释放衬料结合，因此将被填充多孔储藏器466暴露于皮肤。
为了生产适于用作主动经皮输送装置中的活性电极组件或反电极组件的结构，电极材料492的形式和程度以及电绝缘基材488的设计可以被确定以当该装置投入使用时提供电气连接所需的电气连接。
图6G示出图6F的和上述的基于匹的多孔基材制造系统460的另一部分。在主动经皮输送装置的某些实施方式中，活性电极组件可以至少包括活性剂储藏器和电解质储藏器。同样，在主动经皮输送装置的某些实施方式中，反电极组件可以包括两个电解质储藏器。图6G示出图6F的基于匹的制造系统460的可用于生产具有两个彼此靠近的储藏器的装置或电极组件的一部分。尽管应理解这两个基于匹的多孔基材中的每一个均可以用活性剂或电解质的任何组合填充，但是为了简单起见，下面的讨论针对这样的装置的生产，在该装置中，一个多孔基材包括活性剂，另一个包括电解质。从匹供应卷462供应的匹型多孔基材466在辊468之间穿过，并且被设置以从分配出口 452接收含有活性剂的组合物，从而形成填充有活性剂的多孔基材469。填充有活性剂的多孔基材469移动至可以任选地由装置 474提供空气流的位置。从膜卷465供应的膜467在辊468之间穿过并被设置成紧靠填充有的活性剂多孔基材469的远侧表面。从匹供应卷463供应的匹型多孔基材466在辊468 之间穿过并被设置以从分配出口 453接收含有电解质的组合物，从而形成填充有电解质的多孔基材471。填充有电解质的多孔基材471移动至可以任选地由装置475提供空气流的位置，然后移动至辊468之间以紧靠膜467的远侧表面设置。如上所述，包括填充有活性剂并填充有电解质的多孔基材468、471以及设置在二者之间的膜467的、如此生产的复合的基于匹的多孔基材继续移动并穿过制造系统460以形成主动的经皮输送装置、或其部件。 因此，复合结构进一步移动并穿过辊468，在辊468处，从基材卷486供应的电绝缘基材488 紧靠该复合结构的填充有电解质的多孔基材471部件的远侧表面设置。在某些实施方式中，膜467可以是半渗透膜或离子交换膜。在某些其他实施方式中，膜467可以是不可渗透膜，其可在装置操作之前被移除以允许电解质离子在填充有电解质的多孔基材的储藏器与填充有活性剂的多孔基材的储藏器之间移动。
虽然图6E-6G中所示出的基于匹的多孔基材制造系统460或其细节的实施方式被描述为特别适于被动经皮输送装置或其多孔储藏器部件的生产，但是本领域技术人员可以容易地理解，这种系统可以有利地用于生产各种其他类型的被填充多孔基材，如纱布块、绷带等等。
在本文中所描述的系统和方法的具体实施方式
中，图7示出手动操作系统500，其将高粘度液体或溶胶组合物、或形成溶胶的组分的组合物分配至多孔基材储藏器524(例如，经皮装置储藏器)中。分配储藏器506容纳组合物501。组合物501可以通过储藏器入口 504供应至分配储藏器506。组合物501从分配储藏器506并通过导管502移动至分配出口 522。例如，可以通过使用加压气体或泵向储藏器入口 504施加压力，以使组合物401 通过导管502移动并通过系统500。导管502具有第一部分508和第二部分510。第一部分508位于第一端503与第二部分510之间。第二部分510位于第一部分508与分配出口 522之间。导管502的第一部分508包括热交换器512，热交换器512具有封装的或一体的混合器514。具有温度控制器517的循环水槽511向热交换器512提供被加热的水。通过使用温度控制器517将由循环水槽511提供的水设定为这样的温度，该温度适合于通过热交换器512将组合物501的温度维持在由系统500的操作人员选择的第一温度。热交换器 512内的温度可以通过使用热交换器512内的温度传感器(未示出)来测量并显示在仪表 513上。操作人员可以基于仪表513上显示的温度对温度控制器517进行调整。导管502 的第二部分510包括分配阀516，分配阀516将组合物501从系统500的分配出口 522可控地分配至多孔基材储藏器524中。分配阀522可以由分配阀控制器518控制。操作人员可以操作分配阀控制器518和/或可以对施加于储藏器入口 504的压力进行调节，以对组合物501从分配出口 522分配至多孔基材储藏器524中的速度进行控制。系统500还可以包括加热器519，加热器519邻近导管502的第二部分510以将导管502的第二部分510的内容物加热至第二温度。加热器519可以位于分配阀516的位置处。在具体实施方式
中，加热器519可以包围分配阀516。在其他实施方式中，分配阀516和加热器519可以是单个单元，例如，包含有加热元件的分配阀单元。在其他实施方式中，加热器519可以位于导管 502的第一部分508与分配阀516之间或位于分配阀516与分配阀出口 522之间。加热器519可以由第二温度控制器525控制以将导管502的第二部分510的内容物维持在第二温度。在某些实施方式中，在准备分配组合物501时，使第二温度的水平维持在低于第一温度的水平可能是特别有利的。加热器519内的温度可以通过使用加热器519内的温度传感器 (未示出)测量并显示在仪表5 上。操作人员可以基于仪表5 上显示的温度对温度控制器5 进行调整。在某些实施方式中，还可以通信地联接温度控制器526以控制分配阀 516。在图7中，在将组合物501分配至多孔基材储藏器524中之前，可以将多孔基材储藏器5M设置在经皮输送装置的壳体内。
在一个示例性实施方式中，图8示出方法800，该方法800使用图6A-6G的系统 400，以例如通过基于匹的制造工艺将含有纤维素衍生物的组合物401分配至多孔基材466 中。方法800可以可替换地对应于图7的系统500的操作。
在802处，系统400包括导管402，导管402具有入口 408、分配出口 452、第一部分 410和第二部分431。导管402为组合物402提供从分配储藏器406或计量泵492并通过入口 408、第一部分410、和第二部分431到达分配出口 452路径。可替换地，对于图7中的系统500，系统500包括导管502，导管502具有入口 503、分配出口 522、第一部分508和第二部分510，导管502提供从分配储藏器506至分配出口 522的路径。
在804处，将基于匹的多孔基材466设置在导管402的分配出口 452处。可替换地，在图7中，多孔基材储藏器5M设置在导管的分配出口 522处。
在806处，将邻近导管402的第一部分410设置的第一加热器412调整至第一温度。如此调整的第一加热器412将导管的至少一段和/或导管的内容物加热至第一温度。 第一加热器412由第一温度控制器420控制，第一温度控制器420响应于来自第一温度传感器416和/或第一压力传感器418的信号和/或响应于来自主系统控制系424的信号。 可替换地，在图7中，第一加热器512对导管502的第一部分508的至少一段和/或其内容物进行加热。图7中的第一加热器512由操作人员手动地控制。操作者通过第一温度控制器517调整第一温度，第一温度控制器517控制循环水槽511的温度。操作者可通过观察第一温度仪表513来对第一加热器512的第一温度进行监视。
在808处，使组合物从导管402的入口 408移动至分配出口 452。对进入阀430进行设置以允许压力从压力入口 427到达加压的分配储藏器406，或者对计量泵492进行操作以及对分配阀440进行设置以允许组合物401从入口 408并通过导管402流动到出口 452。 可替换地，对于图7中的系统500，使组合物502从入口 503移动至分配出口 522。通过操作者将储藏器入口 504连接至压力源，将压力提供应加压的分配储藏器506。
在810处，将组合物401从分配出口 452分配至多孔基材466中，多孔基材466可以是基于匹的多孔基材。可替换地，对于图7中的系统500，组合物501从出口 522分配至多孔基材储藏器524中。
在图8的方法800的一个示例性实施方式中，图9示出方法900，该方法900使用图6A-6G的系统400，以将含有纤维素衍生物的组合物401分配至多孔基材466中。与方法 800 一样，方法900可以可替换地对应于图7的系统500的操作。
在902处，系统400包括第二加热器436，第二加热器436邻近导管402的第二部分431设置。将第二加热器436调整至第二温度并将导管402的至少一段和/或导管402 的内容物加热至第二温度。第二加热器436由第二温度控制器446控制，第二温度控制器446响应于来自第二温度传感器432和/或第二压力传感器434的信号和/或响应于来自主系统控制器424的信号。可替换地，在图7中，第二加热器519对导管502的第二部分 510的至少一段和/或其内容物进行加热。如图7所示，第二加热器519对导管502邻近分配阀516并包括在分配阀516内的第二部分510进行加热。例如，第二加热器519可以是分配阀516的一体部分。如图7中所示，第二加热器519由操作者手动地控制。操作者通过第二温度控制器5 调整第二温度。操作者可通过观察第二温度仪表5 来对第二加热器519的第二温度进行监视。
在图8的方法800的一个示例性实施方式中，图10示出方法1000，该方法1000使用图6A-6G的系统400，以将含有纤维素衍生物的组合物401分配至多孔基材466内中。与方法800 —样，方法1000可以可替换地对应于图7的系统500的操作。
在1002处，系统400在分配储藏器406内或在计量泵492内包括含有纤维素衍生物的组合物401。在这种实施方式中，在对系统400进行致动以使组合物401从入口 408 移动至分配出口 452之前的任何时刻，都可以将组合物401置于分配储藏器406或计量泵 492中。在某些实施方式中，在调整第一加热器412的第一温度之前，将组合物401置于分配储藏器406或计量泵492中。在某些其他实施方式中，在调整第一加热器412的第一温度之后，将组合物401置于分配储藏器406或计量泵492中。在某些实施方式中，当第二加热器436也存在时，在对第一加热器412的第一温度以及第二加热器436的第二温度都进行调整之前，将组合物401置于分配储藏器406或计量泵492中。在某些其他实施方式中， 当第二加热器436也存在时，在调整第一加热器412的第一温度之后但是在调整第二加热器436的第二温度之前，将组合物401置于分配储藏器406或计量泵492中。在其他实施方式中，当第二加热器436也存在时，在对第一加热器412的第一温度以及第二加热器436 的第二温度都进行调整之后，将组合物401置于分配储藏器406或计量泵492中。类似地， 对于图7的系统500，在由操作者对系统500进行致动以使组合物501从入口 503移动至分配出口 522之前的任何时刻，都可以将组合物501置于分配储藏器506中。如上所述，对于系统400，在调整第一加热器512的第一温度以及当第二加热器519存在时调整第二加热器 519的第二温度之前或者之后，可以将组合物501置于分配储藏器506中。
在图8的方法800的一个示例性实施方式中，图11示出方法1100，该方法1100使用图6A-6G的系统400，以将含有纤维素衍生物的组合物401分配至多孔基材466中。与方法800 —样，方法1100可以可替换地对应于图7的系统500的操作。
在1102处，系统400通过控制进入阀430和/或计量泵492和/或分配阀440进行来对组合物401通过导管402的流动进行调节。进入阀430和分配阀440任一个或二者可以是计量型阀，其可以被调整以对通过该阀的无论气体流还是液体流进行调节。可以调整进入阀430以控制施加至分配储藏器406的压力，从而控制组合物401从分配储藏器406 流动至入口 408并通过导管402到达分配出口 452的速度。进入阀430由进入阀控制器 426控制，出于对通过系统的流动进行调节的目的，进入阀控制器426由主系统控制器似4 控制。在某些实施方式中，计量泵492可以由进入阀控制器似6控制或直接由主系统控制器4 控制。可以调整分配阀440，以对组合物从导管402的分配出口 452的流动进行调节。分配阀440由分配阀控制器450控制，分配阀控制器450的操作可以由主系统控制器 450和/或第二加热器控制器446(当存在时)进行控制。在某些实施方式中，组合物401从入口 408并通过导管402到达分配出口 452的流动由进入阀430调节。在某些其他实施方式中，组合物401从入口 408并通过导管402到达分配出口 452的流动由分配阀440调节。在其他实施方式中，组合物401从入口 408并通过导管402到达分配出口 452的流动由进入阀430和分配阀440 二者调节。
类似地，对于图7的手动操作系统500，可以调整分配阀516以对组合物501从导管502的分配出口 522的流动进行调节。分配阀516由操作者手动地控制。操作者手动地调整分配阀控制器516，从而对从分配出口 522的流动进行调节。在某些实施方式中，可替换地，操作者可以通过调整位于压力源或头与储藏器入口 504之间的阀(未示出)来对施加在储藏器入口 504处的压力进行调节，从而对组合物501从分配出口 522的流动进行调节。
在1104处，将组合物401从分配出口 452分配至多孔基材466(例如，经皮装置储藏器)中。多孔基材466可以是适用于保存组合物401的各种形式的多孔基材中的任一种。 例如，多孔基材466可以包括适合于制造工艺的各种大块多孔基材。这种多孔基材可以包括基于匹的多孔基材、片形件、圆形件、矩形件或条状件。可替换地，多孔基材可以包括包含在适用于装置中的各种类型的储藏器(如可以被结合至被动或主动经皮输送装置中的储藏器)中的多孔基材。类似地，对于图7中的系统500，可以将组合物501分配至各种多孔基材的任一种中，包括包含在、或适于放置在适合于活性剂的被动或主动经皮输送的储藏器中的多孔基材。
在图8的方法800的一个示例性实施方式中，图12示出方法1200，该方法1200使用图6A-6G的系统400，以将含有纤维素衍生物的组合物401分配至多孔基材466中。与方法800 —样，方法1200可以可替换地对应于图7的系统500的操作。
在1202处，将组合物401从分配出口 452分配至多孔基材466 (例如，主动经皮输送装置储藏器，具体是离子透入装置储藏器)中。如上所述，这种多孔基材可以包括基于匹的多孔基材、片形件、圆形件、矩形件或条状件。类似地，对于图7中的系统500，可以将组合物501分配至各种多孔基材5M的任一种中，包括包含在、或适于放置在适于活性剂的被动或主动经皮输送具体是离子透入输送的储藏器中的多孔基材。
在1204处，允许被分配在多孔基材中的组合物401平衡于环境温度。当从系统400 分配组合物401时，相比于组合物401在环境温度下的粘度，出于升高温度的组合物401具有低粘度。因此，组合物401以低粘度分配至多孔基材466中。组合物401填充多孔基材 466。当组合物401的温度降低时，其粘度增加。在环境温度下，组合物401在多孔基材466 内呈高粘性液体、溶胶、或溶胶类组合物的形式。使环境温度优选维持在不高于30-35°C的水平。类似地，对于图7中的系统500，组合物501在升高的温度下作为低粘度组合物分配至多孔基材5M中。当平衡于环境温度时，组合物501在多孔基材524内采取高粘性液体、 溶胶或溶胶类组合物的形式。
图6A-6G和图7中的示意图以及图8_11的流程图是本文中所描述系统的非限制性实施例，同样，对于本领域技术人员显而易见的是，某些示意的或示出的元件可以存在， 或者可以不存在，并且某些元件(如果存在的话)可以采取与示意的或示出的不同的那些形式或结构。例如，含有活性剂和/或电解质和/或其他化合物和/或赋形剂的高粘性液体、溶胶或形成溶胶的组分的组合物的流动可以因施加的加压气体或因任何各种泵而产生。此外，热源可以是循环加热的流体如来自所述循环水槽的水，或各种电加热元件中的任一种。如上所述，可以通过静态或动态混合装置的任一种来执行组合物在运输通过导管期间的混合。
在用于活性剂的经皮输送的装置的某些实施方式中，经皮装置储藏器可以具有多孔基材，通过使用本文中所描述的系统和方法，多孔基材可以被可包含活性剂和/或电解质和/或其他化合物和/或赋形剂的组合物均勻地渗透。
本文中所描述的用于分配高粘度液体、溶胶、或形成溶胶的化合物的系统和工艺特别有利于在包括离子透入装置在内的被动和主动经皮装置的储藏器中填充活性剂和/ 或电解质。例如，对于填充上面所示例的装置的多孔基材或经皮装置储藏器，这种系统和工艺可能是有用的，但不限于此。
实施例 实施例1 热填充系统 根据本文中描述的一个实施方式，通过以下来制成用于分配组合物的系统(见图 6D)在含有组合物的计量泵的出口与静态混合器的入口之间提供流体连接；在静态混合器的出口与反馈阀的入口之间提供流体连接；在反馈阀的一个出口与计量泵之间提供流体连接；在反馈阀的第二出口与封装在加热器内的动态混合器之间提供流体连接；在动态混合器与封装在加热器内的分配阀之间提供流体连接；以及在分配阀的出口与将组合物分配至待用组合物填充的多孔基材的出口管道之间提供流体连接。通过操作各加热器来维持动态混合器和分配阀的温度。通过致动螺线管以允许组合物流过分配阀并到达出口管道，将组合物分配至多孔基材中。使用计量泵来控制将组合物从出口管道分配至多孔基材中的速度。
实施例2 热填充系统 根据本文中描述的一个实施方式，通过以下来制成用于分配组合物的系统(见图 7)在含有组合物的气体加压的储藏器(615DT Series, EFD, Inc.，East Providence, Rl, USA)的出口与有套的静态混合器(Kenics，Chemineer, Dayton, OH, USA)的入口之间提供流体连接；在有套的静态混合器的出口与分配阀(754V-SS，EFD, Inc.，East Providence, Rl)的入口之间提供流体连接；以及提供从分配阀的出口的管路，以将组合物分配至待用该组合物填充的装置中。Chemineer Kemics有套的静态混合器是36-元件混合器，其具有3/8英寸的内径和约20英寸的长度。通过使用20-升再循环水槽(Model 2095，Forma Scientific, Marietta, OH)并使水以预先建立的温度通过套循环，维持混合器的温度。 通过使用多用途计量温度监视器和探针(Supermeter ΗΜΕ90，Omega Engineering, Mamford，CT)，监视套内的温度。通过用加热元件(Kapton insulated flexible heater, Model No. KH-303/5, Omega Engineering)包裹阀并通过控制器(CSC32 Series, Omega Engineering)，维持分配阀的温度。通过在系统启动时对分配阀控制器(ValveMate 8000， EFD, Inc.)进行致动并结合对储藏器的内容物施加压力，对将组合物分配至期望的容器中的速度进行控制。
实施例2 热填充分配 在本公开的具体实施方式
中，使用实施例1的系统，以将具有1. 5% (w/w)羟丙基纤维素和0.5% (w/w)的羟乙基纤维素的反电极组合物分配至水性介质中。使用混合器套和分配阀在各种温度下进行的分配示出，当温度接近或处于图13A和13B中所示的粘度-温度曲线的较低端时，分配最为可靠和稳定。此外，还观察到，当分配阀的温度出于或低于混合器套的最低温度时，获得最佳结果。在允许系统在混合器套处于52-53°C并且分配阀处于50-51°C的条件下平衡之后，将组合物分配6次，各次之间存在5秒延迟。在表I 中提供了结果，该结果示出输送的稳定性，并且6次输送的平均值为506. 7mg，标准偏差为 6. 1，且变化的百分比系数为1.2%。
表I
分配数分配重量(mg)1495. 22506. 03511. 44507. 65512. 26507. 7平均值506. 7标准偏差6. 1% CV1. 2% 实施例4 HPC/HEC组合物的粘度的温度依赖性 将活性剂的活性电极组合物和反电极组合物均制备成含有1. 5% (w/w)羟丙基纤维素和0. 5% (w/w)羟乙基纤维素。将各组合物均加热至20°C与55°C之间的特定温度，并在该温度下测量粘度。图13A中示出对于反电极组合物而言在各温度(°C )测量的粘度(厘泊)，在图1 中示出对于活性电极活性剂组合物而言在各温度(°C)测量的粘度(厘泊)。
实施例5 活性电极和反电极制剂的评估 在本公开的某些实施方式中，按照如下制备反电极组合物、无效对照剂组合物 (仅肾上腺素)、以及活性剂电极组合物(利多卡因-肾上腺素) 反电极组合物 表II
权利要求
1.一种将组合物通过导管分配至多孔基材中的方法，所述组合物包括含有至少一种纤维素衍生物的高粘性液体、溶胶或形成溶胶的材料，所述导管具有入口、出口、在所述入口与所述出口之间被间隔开的第一部分、以及在所述第一部分与所述出口之间被间隔开的第二部分，所述方法包括在所述导管的出口端提供所述多孔基材；将所述导管的第一部分的温度调整为至少约35°C的第一温度，所述温度足以使包括含有至少一种纤维素衍生物的高粘性液体、溶胶或形成溶胶的材料的组合物的粘度从高粘度转变为低粘度；使包括含有至少一种纤维素衍生物的高粘性液体、溶胶或形成溶胶的材料的组合物从所述导管的入口端移动至所述导管的出口端；以及将组合物从所述导管的出口端分配至所述多孔基材中。
2.如权利要求1所述的方法，其中将所述导管的第一部分的温度调整为至少约35°C 的第一温度包括将所述导管的第一部分的温度调整为足以使所述组合物的粘度从处于约 2，500厘泊与约10，000厘泊之间的高粘度转变为低粘度。
3.如权利要求1所述的方法，其中将所述导管的第一部分的温度调整为至少约35°C的第一温度包括将所述导管的第一部分的温度调整为足以在所述第一部分中的某点处使所述组合物的粘度从高粘度转变为处于约0厘泊与约500厘泊之间的低粘度。
4.如权利要求1所述的方法，其中将所述导管的第一部分的温度调整为至少约35°C的第一温度包括将所述导管的第一部分的温度调整为足以在所述第一部分中的某点处使所述组合物的粘度从高粘度转变为处于约50厘泊与约150厘泊之间的低粘度。
5.如权利要求1所述的方法，其中将所述导管的第一部分的温度调整为至少约35°C的第一温度包括将所述导管的第一部分的温度调整为处于约45°C与约70°C之间。
6.如权利要求1所述的方法，其中将所述导管的第一部分的温度调整为至少约35°C的第一温度包括将所述导管的第一部分的温度调整为处于约40°C与约60°C之间。
7.如权利要求1所述的方法，其中将所述导管的第一部分的温度调整为至少约35°C的第一温度包括将所述导管的第一部分的温度调整为处于约40°C与约50°C之间。
8.如权利要求1所述的方法，其中将所述导管的第一部分的温度调整为至少约35°C的第一温度包括将所述导管的第一部分的温度调整为处于约50°C与约60°C之间。
9.如权利要求1所述的方法，其中将所述导管的第一部分的温度调整为至少约35°C的第一温度包括将所述导管的第一部分的温度调整为处于约52°C与约55°C之间。
10.如权利要求1所述的方法，其中将所述导管的第一部分的温度调整为至少约35°C 的第一温度包括将所述导管的第一部分的温度调整为处于约40°C与约43°C之间。
11.如权利要求2所述的方法，还包括将所述导管的第二部分的温度调整为第二温度。
12.如权利要求11所述的方法，其中将所述导管的第二部分的温度调整为第二温度包括将所述第二部分的温度调整为足以使所述组合物的粘度在所述导管的出口端维持在低粘度。
13.如权利要求11所述的方法，其中将所述导管的第二部分的温度调整为第二温度包括将所述第二部分的温度调整为足以使得所述组合物的粘度在所述导管的出口端处于约50厘泊与约150厘泊之间。
14.如权利要求11所述的方法，其中将所述导管的第二部分的温度调整为第二温度包括将所述第二部分的温度调整为小于或等于所述第一温度。
15.如权利要求11所述的方法，其中将所述导管的第二部分的温度调整为第二温度包括将所述第二部分的温度调整为大于或等于所述第一温度。
16.如权利要求11所述的方法，其中将所述导管的第二部分的温度调整为第二温度包括将所述导管的第二部分的温度调整为大于35°C。
17.如权利要求11所述的方法，其中将所述导管的第二部分的温度调整为第二温度包括将所述导管的第二部分的温度调整为处于约35°C与约70°C之间。
18.如权利要求11所述的方法，其中将所述导管的第二部分的温度调整为第二温度包括将所述导管的第二部分的温度调整为处于约40°C与约50°C之间
19.如权利要求11所述的方法，其中将所述导管的第二部分的温度调整为第二温度包括将所述导管的第二部分的温度调整为处于约50°C与约60°C之间
20.如权利要求11所述的方法，其中将所述导管的第二部分的温度调整为第二温度包括将所述导管的第二部分的温度调整为处于约49°C与约52°C之间
21.如权利要求11所述的方法，其中将所述导管的第一部分的温度调整为第一温度包括将所述导管的第一部分的温度调整为处于约52°C与约55°C之间；以及将所述导管的第二部分的温度调整为第二温度包括将所述导管的第二部分的温度调整为处于约49°C与约52°C之间。
22.如权利要求11所述的方法，其中将所述导管的第一部分的温度调整为第一温度包括将所述导管的第一部分的温度调整为处于约49°C与约52°C之间；以及将所述导管的第二部分的温度调整为第二温度包括将所述导管的第二部分的温度调整为处于约52°C与约55°C之间。
23.如权利要求11所述的方法，其中将所述导管的第一部分的温度调整为第一温度以及将所述导管的第二部分的温度调整为第二温度包括将所述导管的第一部分的温度和所述导管的第二部分的温度调整为处于约49°C与约53°C之间。
24.如权利要求11所述的方法，其中将所述导管的第一部分的温度调整为第一温度以及将所述导管的第二部分的温度调整为第二温度包括将所述导管的第一部分的温度和所述导管的第二部分的温度调整为处于约39°C与约43°C之间。
25.如权利要求1所述的方法，还包括向所述导管的入口提供含有纤维素衍生物的组合物，所述纤维素衍生物呈烷基纤维素醚或改性烷基纤维素醚至少之一的形式。
26.如权利要求1所述的方法，还包括向所述导管的入口提供含有纤维素衍生物的组合物，所述纤维素衍生物呈羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、或羧甲基纤维素至少之一的形式。
27.如权利要求1所述的方法，还包括向所述导管的入口提供含有纤维素衍生物的组合物，所述纤维素衍生物呈羟丙基纤维素的形式。
28.如权利要求1所述的方法，还包括向所述导管的入口提供含有纤维素衍生物的组合物，所述纤维素衍生物呈羟丙基纤维素的形式，所述羟丙基纤维素的百分比浓度(w/VXIOO)处于约与约2. 5%之间。
29.如权利要求1所述的方法，还包括向所述导管的入口提供含有纤维素衍生物的组合物，所述纤维素衍生物呈羟丙基纤维素的形式，所述羟丙基纤维素的百分比浓度(w/VXIOO)处于约1.5%与约2%之间。
30.如权利要求1所述的方法，还包括向所述导管的入口提供含有纤维素衍生物的组合物，所述纤维素衍生物呈由羟丙基纤维素和第二纤维素衍生物形成的混合物的形式。
31.如权利要求1所述的方法，还包括向所述导管的入口提供含有纤维素衍生物的组合物，所述纤维素衍生物呈由羟丙基纤维素和羟乙基纤维素形成的混合物的形式。
32.如权利要求1所述的方法，还包括向所述导管的入口提供含有纤维素衍生物的组合物，所述纤维素衍生物呈由羟丙基纤维素和羟乙基纤维素组成的混合物的形式，其中羟丙基纤维素的百分比浓度(w/wXlOO) 与羟乙基纤维素的百分比浓度(w/wXlOO)的比值处于约4 1与约2 1之间。
33.如权利要求1所述的方法，还包括向所述导管的入口提供含有纤维素衍生物的组合物，所述纤维素衍生物呈由羟丙基纤维素和羟乙基纤维素组成的混合物的形式，其中羟丙基纤维素的百分比浓度(w/wXlOO) 与羟乙基纤维素的百分比浓度(w/wX 100)的比值处于约3. 5 1与约2.5 1之间。
34.如权利要求1所述的方法，还包括向所述导管的入口提供含有纤维素衍生物的组合物，所述纤维素衍生物呈由羟丙基纤维素和羟乙基纤维素组成的混合物的形式，其中羟丙基纤维素的百分比浓度(w/wXlOO) 与羟乙基纤维素的百分比浓度(w/wX 100)的比值约为3 1。
35.如权利要求1所述的方法，还包括向所述导管的入口提供含有纤维素衍生物的组合物，所述纤维素衍生物呈由羟丙基纤维素和羟乙基纤维素组成的混合物的形式，其中羟丙基纤维素的百分比浓度(w/wXlOO) 约为1.5%，羟乙基纤维素的百分比浓度(w/wXIOO)约为0.5%。
36.如权利要求1所述的方法，还包括向所述导管的入口提供呈电解质组合物形式的组合物。
37.如权利要求1所述的方法，还包括向所述导管的入口提供还包括生物活性剂的组合物。
38.如权利要求1所述的方法，还包括向所述导管的入口提供还包括生物活性剂的组合物，所述生物活性剂选自卡因类活性剂。
39.如权利要求1所述的方法，还包括向所述导管的入口提供还包括生物活性剂的组合物，所述生物活性剂呈利多卡因的形式。
40.如权利要求1所述的方法，还包括向所述导管的入口提供还包括生物活性剂的组合物，所述生物活性剂呈利多卡因和肾上腺素的组合的形式。
41.如权利要求1所述的方法，其中将组合物从所述导管的出口端分配包括分配粘度处于约50厘泊与约150厘泊之间的组合物。
42.如权利要求1所述的方法，还包括从加压的分配储藏器向所述导管的入口提供组合物；以及通过至少邻近所述导管的第二部分设置的阀对组合物从所述导管的出口的流动进行调节。
43.如权利要求1所述的方法，还包括 从计量泵向所述导管的入口提供组合物；以及通过调整所述计量泵对组合物从所述导管的出口的流动进行调节，从而对组合物向所述导管的入口以及通过所述导管的流动进行调节。
44.如权利要求1所述的方法，还包括将组合物分配至用于向生物界面进行活性剂的离子透入输送的装置的保存部中；以及允许组合物返返回环境温度。
45.如权利要求44所述的方法，其中将组合物分配至用于离子透入输送的装置的保存部中包括将组合物分配至基质中。
46.如权利要求1所述的方法，其中所述多孔基材是用于输送活性剂到达或通过生物界面的装置的储藏器的部件。
47.如权利要求1所述的方法，其中所述多孔基材是用于经皮输送活性剂到达或通过生物界面的装置的储藏器的部件。
48.如权利要求1所述的方法，其中所述多孔基材是用于离子透入输送活性剂到达或通过生物界面的装置的储藏器的部件。
49.一种用于分配含有至少一种纤维素衍生物的高粘性液体、溶胶或形成溶胶的组合物的系统，所述系统包括导管，用于运输组合物，所述导管包括入口、出口、位于所述入口与所述出口之间的第一部分以及位于所述第一部分与所述出口之间的第二部分；第一加热器，被设置以将处于所述导管的第一部分的至少一部分中的组合物加热至第一温度；以及阀机构，能够操作以对从所述导管分配组合物的速度进行控制。
50.如权利要求49所述的系统，还包括第二加热器，被设置以将处于所述导管的第二部分的至少一部分中的组合物加热至第二温度。
51.如权利要求49所述的系统，其中所述第一加热器包括热交换器或加热器元件至少之一。
52.如权利要求50所述的系统，其中所述第二温度小于或等于所述第一温度。
53.如权利要求50所述的系统，其中所述第二温度大于或等于所述第一温度。
54.如权利要求50所述的系统，其中所述第二加热器包括热交换器或加热器元件至少之一。
55.如权利要求50所述的系统，其中所述第二加热器的至少一部分嵌入所述阀机构的至少一部分中。
56.如权利要求49所述的系统，还包括 混合器，至少邻近所述第一部分。
57.如权利要求56所述的系统，其中所述混合器是静态混合器。
58.如权利要求56所述的系统，其中所述混合器是动态混合器。
59.如权利要求49所述的系统，还包括分配储藏器，储存待分配的组合物，所述分配储藏器通过流体密封连接与所述导管的入口流体联通地联接。
60.如权利要求59所述的系统，其中所述分配储藏器是加压的储藏器。
61.如权利要求59所述的系统，其中所述分配储藏器储存含有纤维素衍生物的组合物，所述纤维素衍生物呈羟丙基纤维素的形式。
62.如权利要求59所述的系统，其中所述分配储藏器储存含有纤维素衍生物的组合物，所述纤维素衍生物呈由羟丙基纤维素和羟乙基纤维素组成的混合物的形式。
63.如权利要求59所述的系统，其中所述分配储藏器储存还包括至少一种生物活性剂的组合物。
64.如权利要求59所述的系统，其中所述分配储藏器储存还包括至少一种生物活性剂的组合物，生物活性剂选自卡因类活性剂。
65.一种用于分配含有至少一种纤维素衍生物的高粘性液体、溶胶或形成溶胶的组合物的系统，所述系统包括导管，用于运输组合物，所述导管包括入口、出口、位于所述入口与所述出口之间的第一部分以及位于所述第一部分与所述出口之间的第二部分； 计量泵，将组合物供应至所述导管的入口 ；以及第一加热器，被设置以将处于所述导管的第一部分的至少一部分中的组合物加热至第一温度。
66.如权利要求65所述的系统，还包括第二加热器，被设置以将处于所述导管的第二部分的至少一部分中的组合物加热至第二温度。
67.一种组合物，包括 第一纤维素衍生物； 第二纤维素衍生物；以及生物活性剂；其中所述第一纤维素衍生物是羟丙基纤维素；并且其中所述第二纤维素衍生物不同于所述第一纤维素衍生物。
68.如权利要求67所述的组合物，其中所述第二纤维素衍生物选自羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、或羧甲基纤维素。
69.如权利要求68所述的组合物，其中所述第二纤维素衍生物是羟乙基纤维素。
70.如权利要求67所述的组合物，其中所述生物活性剂选自卡因类活性剂。
71.如权利要求67所述的组合物，其中所述生物活性剂是利多卡因。
72.如权利要求67所述的组合物，其中所述生物活性剂是由利多卡因和肾上腺素组成的混合物。
全文摘要
提供了用于将包括溶胶的组合物、形成溶胶的化合物、或高粘性组合物分配至多孔基材中的系统和方法。在一些实施方式中，多孔基材是经皮输送装置的元件。在一些实施方式中，高粘性组合物包括烷基纤维素醚类、或其衍生物，具体为羟丙基纤维素。其在基于连续匹的制造工艺中是有用的。
文档编号A61M37/00GK102209573SQ200980144692
公开日2011年10月5日 申请日期2009年9月10日 优先权日2008年9月10日
发明者格雷戈里·A·史密斯, 戴尔·卡拉马什, 泰勒·D·J·韦斯科特, 罗伯特·P·金赛, 达瑞克·卡特, 保罗·斯里思 申请人:透皮株式会社