专利名称：一种尼索地平控释贴剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，涉及一种抗高血压透皮给药系统，具体涉及一种尼索地平的透皮贴片及其制备方法。
背景技术：
尼索地平为二氢吡啶类钙拮抗剂，对平滑肌、心肌的钙通道有特异性的阻断作用，可使周围血管扩张、阻力下降，从而使血压下降。临床研究表明，尼索地平在引起血压下降的同时，对呼吸和中枢神经系统无明显影响，长期治疗并不产生耐受性。然而，该药存在较大的胃肠道和肝脏的首过效应，口服生物利用度小于5%，普通片剂需频繁多次用药以达到降压效果，由此增加了药物的毒副作用，降低了病人的用药顺应性。目前国内市场上的尼索地平用药包括了普通片剂、胶囊和缓释片等。这些剂型常 存在溶出度低，吸收差，生物利用度低等缺陷。而目前尼索地平控释片剂所采用的包心片和三层片的处方和制备工艺均较复杂。目前有专利文献CN101269046A公开了一种尼索地平的缓释滴丸及其制备方法，但其可能存在服用不方便，生物利用度低的问题。也有专利文献CN102406608B公开了一种尼索地平脂质体固体制剂，能提高生物利用度，但是使用的材料较贵，制备工艺较为复杂。抗高血压药物的经皮给药制剂具有释药平稳，维持长效等优点。目前有专利文献CN1258363C公开了一种尼莫地平贴片，由背衬膜、储药库层、速释控释膜、压敏胶层和保护膜组成。也有专利文献CN101229143A公开了一种氨氯地平控释贴剂及其制备方法。目前市售和研究的尼索地平品种绝大部分为口服制剂。由于该药物具有剂量低，物理化学性质较适宜等特点，其若将其制成透皮制剂，可降低用药频次，避免首过效应，克服口服制剂生物利用度低，血浓波动大等缺陷。在本发明中，我们将采用聚合物与药物共混技术制备基质型的透皮贴剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种含尼索地平的透皮贴片，改善其生物利用度，维持体内长效平稳的血药浓度。本发明优选水溶性的聚合物作为载药材料，保持药物维持在三天内基本恒速释放。水溶性聚合物还具有和皮肤亲和力好的特点，家兔皮肤刺激性实验表明，长期使用的耐受性和安全性好。本发明提出的尼索地平透皮贴剂由背衬层、含药聚合物层和防粘层组成。其特征为该含药聚合物层由以下组分及其重量比构成尼索地平 I份 载药聚合物 10-200份促渗剂5-50份
增塑剂5-50份
上述的载药聚合物层中所用的聚合物可以为压敏胶或者亲水性的聚合物材料中的一种或者几种。所述的压敏胶材料可以为异丁烯类聚合物或者丙烯酸酯类聚合物以及他们的衍生物中的一种或几种；所述的亲水性聚合物材料可以为聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸钠、聚丙烯酰胺中的一种或者多种。上述促渗剂选自丙二醇、氮酮、肉豆蘧酸异丙酯、薄荷醇、桉叶油、N-甲基吡咯烷酮、Transcutol ( 二乙二醇单乙基醚)中的一种或几种。上述增塑剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一种或几种。贴剂中的背衬层选用无渗透性且避光的聚合物材料如铝箔复合聚乙烯，或者弹性的无纺布。防粘层为表明经硅油处理的聚酯膜或防粘纸。本发明的制备工艺为称取处方量的药物，将其溶解在一定浓度的乙醇溶液中，然后将含有药物的溶剂加入处方量的载药材料(即控释材料)中，30-60°C下溶胀，30-80°C下水浴溶解至澄清，加入处方量的促渗剂和增塑剂，磁力搅拌均匀后，脱气，涂布于防粘材料上，30-80°C干燥，覆盖背衬层，切割分剂量，密封包存。本发明的尼索地平贴片可以长达三天维持药物平稳的经皮渗透。
图1为按照实施例1制备的贴片经大鼠腹部皮肤的3天的累积经皮渗透量经时曲线图2为按照实施例2制备的贴片经大鼠腹部皮肤的3天的累积经皮渗透量经时曲线图3为按照实施例3制备的贴片经大鼠腹部皮肤的3天的累积经皮渗透量经时曲线图4为按照实施例4制备的贴片经大鼠腹部皮肤的3天的累积经皮渗透量经时曲线
具体实施例方式结合实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。实施例1载药聚合物层的组成聚乙烯醇(PVA205)2g，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)0.8g，氮酮
O.375g，丙二醇 O. 375g，甘油 O. 6g，尼索地平 IOOmgo
制备方法加入处方量的促渗剂和增塑剂至65%乙醇中混匀，溶解处方量的药物，加入聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮在45°C下溶胀过夜，60°C下水浴溶解至澄清，磁力搅拌均匀后，脱气，涂布于防粘纸上，50°C干燥，覆盖铝箔复合聚乙烯，切割分剂量，密封包存。其中尼索地平的含量为4mg/cm2。通过改良的Franz扩散池测定载药贴片经过大鼠腹部去毛皮肤的体外渗透行为，
实验持续72h。计算得到渗透速率为2. 476 μ g/ (cm2 -h)，72h累积经皮渗透量为176. 57 μ g/
2
cm ο实施例2载药聚合物层的组成聚乙烯醇(PVA205)2. 4g，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)O. 4g，丙二醇O. 75g,甘油O. 6g,尼索地平50mg。同实施例1的制备方法制得尼索地平含量为2mg/cm2的贴片。同实施例1的方法测得72h期间经过大鼠腹部去毛皮肤的渗透速率为3. 043 μ g/(cm2 · h)，累积经皮渗透量为215. 34 μ g/cm2。实施例3载药聚合物层的组成聚乙烯醇(PVA205)2. 4g，羟甲基丙基纤维素(HPMC)O. 4g，油酸O. 9g,甘油O. 6g,尼索地平25mg。同实施例1的制备方法制得尼索地平含量为lmg/cm2的贴片。同实施例1的方法测得72小时期间经过大鼠腹部去毛皮肤的渗透速率为1.595 μ g/ (cm2 · h)，72h 累积经皮渗透量为 113. 12 μ g/cm2。实施例4载药聚合物层的组成聚丙烯树脂Eudragit ElOO为2. 8g，N-甲基吡咯烷酮
0.45g,丙二醇O. 45g,甘油O. 6g,尼索地平50mg。同实施例1的制备方法制得尼索地 平含量为2mg/cm2的贴片。同实施例1的方法测得72小时期间经过大鼠腹部去毛皮肤的渗透速率为
1.313 μ g/ (cm2 · h)，72h 累积经皮渗透量为 89. 28 μ g/cm2。
权利要求
1.一种尼索地平透皮贴片，其由背衬层，载药聚合物层和防粘层组成，其中载药聚合物层的具体组成和重量比为 尼索地平I份 载药聚合物 5-500份 促渗剂1-100份增塑剂1-100份。
2.权利要求1所述的尼索地平透皮贴片，其特征在于背衬层为无渗透性且避光的聚合物材料如铝箔复合聚乙烯，或者弹性的无纺布。
3.权利要求1所述的尼索地平透皮贴片，其特征在于防粘层为表面经硅油处理的聚酯膜或防粘纸。
4.权利要求1所述的尼索地平透皮贴片，其特征在于载药聚合物层的具体组成和重量比为 尼索地平 I份 载药聚合物 10-200份 促渗剂5-50份增塑剂5-50份。
5.权利要求1或4所述的尼索地平透皮贴片，其特征在于增塑剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇400、聚乙二醇600中的一种或几种。
6.权利要求1或4所述的尼索地平透皮贴片，其特征在于促渗剂选自丙二醇、氮酮、肉豆蘧酸异丙酯、薄荷醇、桉叶油、N-甲基吡咯烷酮、Transcutol (二乙二醇单乙基醚)中的一种或几种。
7.权利要求1或4所述的尼索地平透皮贴片，其特征在于载药聚合物层中采用的聚合物可以为压敏胶或者亲水性的聚合物材料中的一种或者几种。
8.权利要求7所述的尼索地平透皮贴片，其特征在于压敏胶可以为异丁烯类聚合物或者丙烯酸酯类聚合物中的一种或几种；亲水性聚合物材料可以为聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸钠、聚丙烯酰胺中的一种或者几种。
9.权利要求1或4所述的尼索地平透皮贴片的制备方法，其特征在于为称取处方量的药物，将其溶解在一定浓度的乙醇溶液中，加入处方量的促渗剂和增塑剂，然后加入处方量的载药聚合物(即控释材料)于含药溶液中，30-60°C下溶胀，30-80°C下水浴溶解至澄清，磁力搅拌均匀后，脱气，涂布于防粘材料上，30-80°C干燥，覆盖背衬层，切割分剂量，密封包存。
全文摘要
本发明属于药物制剂领域，具体涉及了抗高血压药物尼索地平的透皮贴剂及其制备方法。本发明所述的尼索地平控释贴剂由背衬层，载药聚合物层和防粘层组成。其中载药聚合物层的由药物尼索地平、载药聚合物、促渗剂和增塑剂组成。本发明制备的尼索地平透皮贴剂在三天内持续恒速释放药物。
文档编号A61P9/12GK103006620SQ20131000063
公开日2013年4月3日 申请日期2013年1月5日 优先权日2013年1月5日
发明者刘建平, 肖琰 申请人:中国药科大学