专利名称：4-吡啶苯基醚类化合物及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及4-吡啶苯基醚类化合物，及其制备方法与在制药中的应用，属于有机化合物及医药应用领域。
背景技术：
当前，恶性肿瘤严重威胁人类的健康和生存。近二十年来，关于肿瘤发生发展机制的研究表明，特异性作用于肿瘤高表达的信号转导通路可以选择性阻断肿瘤细胞的増殖、转移，从而使靶向治疗肿瘤成为可能，使肿瘤患者避免了由传统的依靠具有细胞毒性的化疗药物治疗肿瘤所帯来的严重副作用。索拉非尼(sorafenib)是由德国拜耳公司研发，于2005年被美国食品药品管理局(FDA)批准上市用于治疗晩期肾细胞癌的新型信号转导抑制剂，是首个获准上市的作用于多靶点的抗肿瘤靶向药物。索拉非尼作用靶点包括b-Raf激酶、血管内皮生长因子受体_2(VEGFR-2)、血管内皮生长因子受体-3(VEGFR-3)、血小板衍生生长因子受体ー P (PDGFR 一^ )、c-Kit等。它既可以通过抑制b-Raf等靶点阻断MAPK和Raf/MEK/ERK信号通路直接抑制肿瘤细胞的生长增殖，在体外活性实验中表现出明显而又广泛的肿瘤细胞生长抑制活性；同时又可以通过抑制VEGFR-2活性来阻断VEGF信号通路的促肿瘤血管生成作用，从而间接抑制肿瘤细胞的生长与转移。因此，寻找新的含4-吡啶苯基醚的索拉非尼类似物作为抗肿瘤药物具备很好的应 用前景。參见:Siegel, A.B.; Olsen, S.K.;Magun, A.et al:Sorafenib: where do we go from here Hepatology2010, 52(I), 360-9.
发明内容
针对上述现有技术，本发明提供了一种基于上市药物索拉非尼设计合成的具有抗肿瘤活性的4-吡啶苯基醚类化合物，并公开了其制备方法及在制药中的用途。本发明是通过以下技术方案实现的:4-吡啶苯基醚类化合物，其结构如通式(I)所示:
权利要求
1.4-吡啶苯基醚类化合物，其结构如通式(I)所示:
2.根据权利要求1所述的4-吡啶苯基醚类化合物，其特征在于:所述R1为苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对硝基苯基、对三氟甲基苯基、异丁基、2-甲基苯基、对甲氧基苯基或4_氣_3_ ニ氣甲基苯基。
3.根据权利要求1所述的4-吡啶苯基醚类化合物，其特征在于:为以下化合物: N-甲基-4-{4-[(5-苯基-1，3，4-噁ニ唑-2-基)甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(vi1-1)； N-甲基-4-{4-[[5-(4-氯苯基)-1，3，4-噁ニ唑-2-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(vi1-2)； N-甲基-4-{4-[[5-(2-甲基苯基)-1，3，4-噁ニ唑-2-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(vi1-3)； N-こ基-4-{4-[(5-苯基-1，3，4-噁ニ唑-2-基)甲基]苯氧基}吡啶_2_甲酰胺(vi1-4)； N-こ基-4-{4-[[5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁ニ唑-2-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(vi1-5)； N-甲基-4-{4-[2-(2_苯甲酰肼基)-2-氧代こ基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(vii1-1); N-甲基-4-{4-[2-[2-(4-氯苯甲酰基)肼基]-2-氧代こ基]苯氧基}吡啶_2_甲酰胺(vii1-2)； N-こ基-4-{4-[2-(2-苯甲酰肼基)-2-氧代こ基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(vii1-3); N-こ基-4-{4-[2-(2-苯甲酰肼基)-2-氧代こ基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(vii1-4); N-甲基-4-{4-[[3-苯基-1,2，4-噁ニ唑-5-基]甲基]苯氧基}吡啶_2_甲酰胺(ix-1)； N-甲基-4-{4-[[3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(ix-2)； N-甲基-4-{4-[[3-(4-氯苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-基]甲基]苯氧基}批啶_2_甲酰胺(ix-3)； N-甲基-4-{4-[[3-(4-溴苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(ix-4)； N-甲基-4-{4-[[3-(4-硝基苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(ix-5)； N-甲基-4-{4-[[3-(4-三氟甲基苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(ix-6)； N-甲基-4-{4-[ (3-叔丁基-1，2，4-噁ニ唑-5-基)甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(ix-7)； N-甲基-4-{4-[[3-(2-甲基苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(ix-8)； N-甲基-4-{4-[[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-基]甲基]苯氧基}吡唆~2~甲酰胺(ix_9)； N-甲基-4-{4-[[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(ix-10)； N-こ基-4- {4- [ [3- (4-氯-3-三氟甲基苯基)-1，2，4-噁ニ唑-5-基]甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(ix-11)。
4.权利要求1 3中任一项所述的4-吡啶苯基醚类化合物的制备方法，其特征在于:合成路线如下所示:
5.根据权利要求4所述的4-吡啶苯基醚类化合物的制备方法，其特征在于: 当X为1，3，4-噁ニ唑时，步骤如下: (I)将ニ氯亚砜升温至40 45° C，缓慢滴加催化量的干燥处理的N，N- ニ甲基甲酰胺，保温搅拌0.5h，加入2-吡啶甲酸(i)，升温至70 75°C，反应8 10h，有类白色固体析出；反应后，反应液冷却至室温，加入甲苯，减压蒸除溶剂，重复该操作2 3遍至过量的ニ氯亚砜全部蒸出，得淡黄色油状物；在冰浴条件下，向油状物中缓慢滴加无水甲醇，至白色固体不再析出，过滤，用こ醚洗涤滤饼，真空干燥，得中间体4-氯吡啶-2-甲酸甲酯盐酸盐(ii)； (2)将上述4-氯吡啶-2-甲酸甲酯盐酸盐(ii)溶于过量胺的水溶液，室温搅拌5 10h，ニ氯甲烷萃取2 4次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离纯化，得N-烷基-4-氯吡啶-2-甲酰胺(iii)； (3)将叔丁醇钾、对羟基苯こ酸投料溶于干燥的ニ甲基亚砜中，(TC条件下搅拌lh，再加入N-烷基-4-氯吡啶-2-甲酰胺(iii)和无水碳酸钾，升温至85 95°C，反应6 9h，其中，叔丁醇钾、对羟基苯こ酸、N-烷基-4-氯吡啶-2-甲酰胺和无水碳酸钾的摩尔比为3:1:2:1 ;反应完毕后冷却至室温，缓慢加入蒸馏水，用2M的HCl溶液调节pH至5 6，将反应液用こ酸こ酯萃取2 5次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，加压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离纯化，得中间体2- {4- [ [2-(烷基氨甲酰基)-4-吡啶基]氧基]苯基}こ酸(iv)； (4)将摩尔比1:5的取代苯甲酸和ニ氯亚砜溶于干燥的ニ氯甲烷中，加热回流反应，TLC监测至反应完全，减压蒸除溶剂和过量的ニ氯亚砜；在冰浴条件下向残留物中缓慢滴加无水甲醇，室温搅拌0.5h，减压蒸除过量的甲醇，加入80%水合肼，升温至75°C，反应5h ；反应后，①若有白色 固体析出，则直接过滤，得白色固体，柱层析纯化，得中间体取代苯甲酰肼(V);②若无白色固体析出，则用ニ氯甲烷萃取2 4次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，柱层析分离纯化，得中间体取代苯甲酰肼(V);所述取代苯甲酸和取代苯甲酰肼(V)中，R1为苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对硝基苯基、对三氟甲基苯基、异丁基、2-甲基苯基、对甲氧基苯基或4-氯-3-三氟甲基苯基； (5)在(TC条件下，将N，N-羰基ニ咪唑(CDI)加到含2-{4-[[2_(烷基氨甲酰基)-4-吡啶基]氧基]苯基}こ酸(iv)的ニ氯甲烷溶液中，搅拌30分钟，然后加入取代苯甲酰肼(V)，(TC反应3 5h，然后同时加入CBr4和PPh3, (TC反应1.5 2.5h，完成脱水环化，硅胶柱层析纯化，即得到目标产物(vii)，其中，Rtl为甲基或こ基，R1为苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对硝基苯基、对三氟甲基苯基、异丁基、2-甲基苯基、对甲氧基苯基或4-氯-3-三氟甲基苯基；N，N-羰基ニ咪唑、2-{4-[[2_ (烷基氨甲酰基)-4-吡啶基]氧基]苯基}乙酸、取代苯甲酰肼、CBr4和PPh3五者的摩尔比为1.1:1:1:1.5:1.5 ； 当X为双酰肼基时，步骤如下: (6)将中间体2-{4-[[2_(烷基氨甲酰基)-4-吡啶基]氧基]苯基}こ酸(iv)和N，N-ニ环己基碳ニ亚胺溶于无水四氢呋喃中，室温搅拌lh，加入取代苯甲酰肼(V)，室温搅拌3 5h，过滤，用四氢呋喃洗涤滤饼若干次，合并滤液和洗液，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离纯化，即得到目标产物(viii)，其中，R0为甲基或こ基，R1为苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对硝基苯基、对三氟甲基苯基、异丁基、2-甲基苯基、对甲氧基苯基或4-氯-3-三氟甲基苯基；2-{4-[[2_ (烷基氨甲酰基)-4-吡啶基]氧基]苯基}こ酸、N，N-ニ环己基碳ニ亚胺和取代苯甲酰肼三者的摩尔比为1:1.5:1 ; 当X为1，2，4-噁ニ唑时，步骤如下: (7)将盐酸羟胺、无水碳酸钾按摩尔比1:1的比例溶于80%こ醇中，室温搅拌0.5h，カロ入取代甲臆，取代甲腈与盐酸羟胺的摩尔比为1: 1.2，回流反应3 5h，冷却至室温，减压蒸除溶剤，加入こ酸こ酯搅拌，过滤除去不溶物，收集滤液，减压蒸除溶剤，得淡黄色固体，用こ酸こ酷、石油醚混合溶剂重结晶，得中间体取代甲酰胺肟(vi)，其中，所述取代苯甲腈和取代甲酰胺肟(vi)中，R1为苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对硝基苯基、对三氟甲基苯基、异丁基、甲基苯基、对甲氧基苯基或4-氣-3- ニ氣甲基苯基； (8)将中间体2-{4-[[2_ (烷基氨甲酰基)-4-吡啶基]氧基]苯基}こ酸(iv)溶于N，N- ニ甲基甲酰胺中，加入lmol/L的N，N-羰基ニ咪唑的DMF溶液，室温搅拌0.5h，加入取代甲酰胺肟(vi)的DMF溶液，室温搅拌3 5h，再加入lmol/L的N，N-羰基ニ咪唑的DMF溶液，升温至115°C反应5 7h ;反应完毕，冷却至室温，加入CH2Cl2和蒸馏水，室温搅拌.0.5h，水相用ニ氯甲烷萃取，与原有机相合并，有机相分别用IM的盐酸、饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液各洗涤三遍 ，然后用无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离纯化，得终产物ix，其中，Rtl为甲基或こ基，R1为苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对硝基苯基、对三氟甲基苯基、异丁基、2-甲基苯基、对甲氧基苯基或4-氯-3-三氟甲基苯基；.2-{4-[[2-(烷基氨甲酰基)-4-吡啶基]氧基]苯基}こ酸(iv)、第一次加入的N，N-羰基ニ咪唑、取代甲酰胺肟(vi)、第二加入的N，N-羰基ニ咪唑四者的摩尔比为1:1.1:1:1.1。
6.根据权利要求4所述的4-吡啶苯基醚类化合物的制备方法，其特征在于:所述步骤(2)中，胺的水溶液为甲胺水溶液或こ胺水溶液，甲胺水溶液的质量分数为40%，こ胺水溶液的质量分数为70%。
7.根据权利要求4所述的4-吡啶苯基醚类化合物的制备方法，其特征在于:所述步骤(4)中，取代苯甲酸为苯甲酸、对氯苯甲酸、邻甲基苯甲酸或对甲氧基苯甲酸；相应地，取代苯甲酰肼(V)为苯甲酰肼、对氯苯甲酰肼、邻甲基苯甲酰肼或对甲氧基苯甲酰肼。
8.根据权利要求4所述的4-吡啶苯基醚类化合物的制备方法，其特征在于:所述步骤(7)中，取代苯甲腈为苯甲腈、对氟苯腈、对氯苯腈、对溴苯腈、对硝基苯腈、对三氟甲基苯臆、2，2, - ニ甲基丙臆、邻甲基苯臆、对甲氧基苯臆或4-氯-3- ニ氟甲基苯臆，相应地，取代甲酰胺肟(vi)为苯甲酰胺肟、对氟苯甲酰胺肟、对氯苯甲酰胺肟、对溴苯甲酰胺肟、对硝基苯甲酰胺肟、对三氟甲基苯甲酰胺肟、2，2-ニ甲基丙酰胺肟、邻甲基苯甲酰胺肟、对甲氧基苯甲酰胺肟或4-氯-3-三氟甲基苯甲酰胺肟。
9.权利要求1 3中任一项所述的4-吡啶苯基醚类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了4-吡啶苯基醚类化合物，其结构如通式(I)所示其中，R0为甲基或乙基；R1为取代苯基或异丁基；X为1,3,4-噁二唑、1,2,4-噁二唑或双酰肼基，结构式如上所示。本发明还公开了4-吡啶苯基醚类化合物的制备方法，合成路线如下所示本发明的4-吡啶苯基醚类化合物具有肿瘤细胞生长抑制活性，可以用于制备抗肿瘤药物，尤其是vii-1，vii-2，vii-4，vii-5，ix-6，ix-10，具有较好的肿瘤细胞生长抑制活性，特别是化合物vii-1对HCT-116的生长抑制活性优于先导化合物索拉非尼。
文档编号A61K31/4439GK103087054SQ201310063090
公开日2013年5月8日 申请日期2013年2月27日 优先权日2013年2月27日
发明者赵桂森, 王远游, 谢红艳, 刘建珍, 刑华鲁, 谢文成, 张林娜 申请人:山东大学