专利名称：系列水溶性羟基喜树碱环烷胺醇衍生物及其制法与用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型喜树碱衍生物类抗肿瘤药物，以及制备方法和应用。更具体地说涉及9-环烷胺醇亚甲基-10-羟基取代的喜树碱衍生物，以及制备方法和这些化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术：
1966年Wall等从首先在中国特有植物喜树中发现喜树碱(CPT)。1985年发现10-羟基喜树碱(HCPT)，在中国一直用于临床。由于溶解度不理想，对骨髓抑制和腹泻以及肾毒性等严重不良反应限制了临床使用。1985年Redinob和Stewart发现喜树碱抗肿瘤的机理为抑制DNA拓扑异构酶I，引起医药界开展了大规化学结构修饰与构效关系研究。1998年他们又在《Science》上报道了 Topo I为调节DNA空间构型动态变化的关键性酶，并证实喜树碱与DNA拓扑异构酶I分子对接机制。喜树碱衍生物具有作用机制明确，抗癌活性强，广谱，安全可靠，与其他抗肿瘤药物无交叉耐药性等优点，但是仍有呕吐，腹泻和骨髓抑制等严重不良反应。因此，激发了医药界对此化学结构修饰的热情，迄今喜树碱衍生物专利有 150 多种。[Serena Basili and Stefano Moro, Novel camptothecin derivatives astopoisomerase I inhibitors, Expert Opin.Ther.Patents, 2009, 19:555-575]已上市的喜树碱衍生物类抗癌药物有3种。1994年伊立替康(CPT-1l)在日本上市(US4604463)，为10-羟基喜树碱树碱衍生物前药，在体内需要酯酶水解成活性代谢物7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)，其毒性强于HCPT。CPT-1l的生物利用度很低，大多仍以原型药物排除体外(约为55%)。1996年拓扑替康(TPT)在美国上市(US5004758)，为9-二甲氨基亚甲基10-羟基喜树碱，与HCPT比较对DNA拓扑异构酶I抑制活性和细胞毒性均有所降低，但仍属于强细胞毒类药物。2004年贝洛替康(CKD602)在韩国上市(US6265413131 )，为7-异丙氨乙基喜树碱，2011年进入美国III期临床研究，与TPT比较对DNA拓扑异构酶I抑制活性增强，细胞毒性类似，仍属于强细胞毒类药物。此外还有9-硝基喜树碱及`其代谢物9-氨基喜树碱，以及GG-221等，虽然已进入临床研究，但是均以骨髓抑制和腹泻等严重不良反应而退出临床研究。先导化合物CPT或HCPT本身细胞毒性就太强，在杀伤肿瘤细胞同时对正常细胞也构成严重伤害。已有的喜树碱衍生物存在的主要问题仍然以追求增加细胞毒性为目的，而忽视了对肿瘤细胞的选择性，从而造成对正常细胞的伤害，引起严重不良反应。因此，仍然需要发明以提高对肿瘤细胞杀伤的选择性，减少对正常细胞伤害为目的的高效低毒的喜树碱衍生物类抗癌药物。
权利要求
1.一系列水溶性羟基喜树碱环烷胺醇衍生物及其盐类，其特征在于，具有通式I的结
2.如权利要求1所述羟基喜树碱环烷胺醇衍生物的制备方法，其特征在于，其原料摩尔配比为:10-羟基喜树碱-甲醛溶液-环烷胺醇类化合物1:1-5:1-5 ;工艺步骤为:将10-羟基喜树碱加入到10-100倍w/ν冰醋酸中，再按比例加入甲醛溶液和环烷胺醇类化合物于反应容器中，在40 90°C下搅拌至溶液澄清，倾入有机溶剂中，将析出的絮状沉淀滤出，洗涤，用丙酮重结晶，得羟基喜树碱环烷胺醇衍生物醋酸盐。
3.如权利要求2所述羟基喜树碱环烷胺醇衍生物的制备方法，其特征在于所述的环烷胺醇类化合物选自4-哌啶醇，N-羟乙基哌嗪，L-脯氨醇或D-脯氨醇中的一种。
4.如权利要求2所述羟基喜树碱环烷胺醇衍生物的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂选自乙醚，四氢呋喃，异丙醚或乙酸乙酯中的一种。
5.如权利要求1所述羟基喜树碱环烷胺醇衍生物及其盐类，加入药学上可以接受的敷料，在制备抗肿瘤药物中的应用。
全文摘要
本发明首次将环烷胺醇亚甲基引入到羟基喜树碱结构中，合成了系列水溶性羟基喜树碱环烷胺醇衍生物，将强细胞毒性的羟基喜树碱修饰成中等细胞毒性的羟基喜树碱环烷胺醇衍生物，提高了诱导肿瘤细胞凋亡的选择性。并首次发现羟基喜树碱脯氨醇在体内具有特殊的氢化还原代谢途径，是已有喜树碱衍生物所不具有的，可通过对细胞内活性氧调控，从而抑制细胞增殖，选择性诱导肿瘤细胞的凋亡，抑制细胞发炎坏死，不影响正常细胞功能。
文档编号A61P35/00GK103113381SQ20131006296
公开日2013年5月22日 申请日期2013年2月26日 优先权日2013年2月26日
发明者张世轩, 耿涛, 姜波, 孙晨光, 哈莉莎, 覃华栋, 宋歌, 钱媛, 范庆宇 申请人:大连理工大学