专利名称：类黄酮在制药中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及类黄酮的用途，尤其涉及在制药领域中的用途，具体涉及类黄酮在抑制微生物或化学刺激物导致的白细胞炎症介质的合成和释放的应用，并促进白细胞产生和释放消炎因子以促进炎症的消退的应用。
背景技术：
本发明人经过数年长期研究并首次在世界上发现支原体感染能刺激中性粒细胞合成和释放大量组织胺 ，这些组织胺在支原体引起的肺部感染和炎症反应中发挥重要作用(许翔等，Journal of Experimental Medicine 2006; 203:2907-2917)。在之后的研究中发现包括绿脓杆菌在内的很多微生物感染也能刺激中性粒细胞合成产生和释放大量组织胺及其它一些炎症介质(许翔等，Journal of Leukocyte Biology 2012; 91:275-284)。这些炎症介质能引起瘙痒、红、肿、热、痛、血管通透性增高、平滑肌痉挛等机体各种反应。这个发现与肥大细胞和嗜碱性粒细胞作为体内主要组织胺来源的传统观念有很大不同。月巴大细胞是人体内最主要的组织胺生产和储存细胞，少量存在于嗜碱性粒细胞里。肥大细胞和嗜碱性粒细胞在正常体内可以产生和储存组织胺但不等于在疾病状态下能释放它从而导致疾病。相反，本发明人过去的研究发现一些微生物感染后不但不能刺激肥大细胞产生或释放更多的组织胺、白三烯B4和C4和前列腺素D2甚至还会抑制肥大细胞释放组织胺(许翔等，Journal of Leukocyte Biology 2012; 91:275-284)。炎症反应是人和动物应对外来病原体的自然反应，对于保持人和动物在自然界的生存至关重要。但过度的炎症反应会产生炎症因子风暴，从而对机体造成伤害，甚至致命，例如败血症引起的中毒性休克等(Ira Tabas, et al.Science 2013; 339:166-172)。另一方面，现代研究发现在炎症反应中除了致炎因子外还有象前列腺素E2和ILlO等消炎因子(Pro-Resolving mediators)的产生，这些消炎因子能帮助机体从炎症反应中恢复过来(Bruce D.Levy, et al.NatureImmunology 2001; 2:612-619; Ira Tabas, et al.Science 2013; 339:166-172)。以前的研究也发现，吸入前列腺素E2能调节或抑制过敏或非过敏性因子引起的呼吸道痉挛和炎症反应(Walter G.Smith, et al.American Journal of Respiratory and CriticalCare Medicine 1996; 154:295-299)。由于在感染引起的疾病中的主要浸润细胞是中性粒细胞而且中性粒细胞是人血液中占绝大多数的白细胞(约占白细胞总数的50-70%左右)，微生物感染刺激中性粒细胞产生和释放组织胺及其它一些炎症介质的这一发现意义重大，从而促使本发明人努力寻找能够抑制微生物导致的中性粒细胞产生和释放组织胺和其它炎症介质的药物。化学刺激物(Irritant)导致的刺激反应(Irritation)已被研究了数十年，至今它的发病机理尚未被完全阐明。本发明人在过去长期研究微生物的过程中发现很多化学物质包括表面活性剂、有些有机溶剂和人工合成的小分子等也能刺激中性粒细胞和肥大细胞产生和释放大量组织胺、白三烯和前列腺素等炎症介质。这其中包括很多用于我们日常生活中的化学物质，如很多表面活性剂。这些表面活性剂被大量应用于化妆品、药品、食品、洗涤用品、印染工业、印刷工业、杀虫剂等诸多领域。而且随着科技的进步，每天都有人工合成的新化学物质面世，很多新化学物质在与人体接触后会引起刺激和炎症反应。本发明人的研究发现这些化学物质能刺激中性粒细胞合成并释放大量组织胺和其它炎症介质并释放肥大细胞的组织胺和刺激肥大细胞产生其它新的炎症介质。动物实验发现化学物质导致的刺激反应的主要的浸润细胞是中性粒细胞，而肥大细胞是结缔组织的正常组成成份之一。这个新的发现促使本发明人竭力寻找能够抑制这些细胞释放组织胺及其它炎症介质的药物以便治疗由接触这些化学物质引起的疾病。理想的治疗药物是一种药物能同时抑制数种炎症介质的释放，激素类药物被用于多种疾病中。虽然激素类药物被广泛用于各种疾病的治疗中，但它的并发症和副作用是显而易见的，而且一般情况下禁止使用激素类药物在由微生物感染引起的疾病当中，因为激素类药物能降低机体免疫细胞活性而不利于机体感染的控制甚至伴发其它新的感染。目前有很多针对某个特定的炎症介质的药物，例如抗组胺药、抗白三烯药等，但缺点是这些药物只针对某一种炎症介质且副作用很明显。例如那些抗组胺药，传统的抗组胺药物主要是一些组胺受体拮抗剂，多数抗组织胺的药常常引起嗜睡、抑郁、头痛、口干、心脏毒性、便秘、排尿困难、视力模糊等副作用。这些副作用在老人和一些对这些药物敏感的个体中尤其明显。尽管很多研究试图去减少这些药物的副作用，也开发出较少镇静作用的抗组胺药，但对某些个体仍有很大的风险。另一方面，如果能从源头上抑制白细胞炎症介质的产生和释放将会更加有效且副作用很小，因为从源头上抑制炎症介质的产生和释放而不是通过阻断受体的方法会减少因为阻断受体而产生的副作用。因此，寻求新的天然高效低毒的炎症介质抑制药物便成为新药领域的热点。黄酮类化合物(Flavonoids，简称类黄酮)广泛分布于植物界，目前已发现了 4000多种，以苷或游离态等形式在自然界存在。类黄酮为多酚结构化合物，常常泛指具有酚羟基的苯环(A-与B-环)通过中央三碳原子相互连接而成的一系列化合物，其基本母核为2-苯基色原酮(参见式一)。黄酮类化合物结构中常连接有酚羟基、甲基、甲氧基、异戊烯基等官能团。根据不同结构类黄酮又分为多种亚类，例如黄酮醇(flavonols，包括槲皮素(quercetin)、山柰酹(Kaempferol),等)；黄酮(Flavones,包括黄岑素(baicalein)、疗菜素(apigenin),等)；黄烧酮(flavanones,包括柚皮素(naringenin)等)；黄烧_3_醇(flavan-3-ols,包括儿茶素(catechins)等);茶尔酮(chalcones,包括根皮素(phloretin)等)；花色素(anthocyanidins,包括矢车菊(cyanidin)等)；异黄酮(isoflavones,包括染料木黄酮(genistein )等)；茶黄素(theaflavins,包括茶黄素(theaflavin)等)；等。这些类黄酮具有多种多样的生理作用和生物活性，例如具有抗菌、抗病毒、抗氧化、抗癌、抗过敏、抗自由基、抗炎等生物活性和药理作用。类黄酮因其具有的多种活性及其无毒无害的安全性而在药品、食品及化妆品中有广泛的应用前景。例如一些黄酮类物质能被用于护肤品或药品中，具有抗衰老、抗皱、抗菌、抗病毒等功效(参见PCT/CN2004/000136，PCT/CN2009/000994, US5665367, CN1830449)。
权利要求
1.类黄酮在制备抑制白细胞炎症介质的合成及释放并促进白细胞产生和释放消炎因子的药物中的应用，其中，所述类黄酮类化合物包括从各种植物中提取的天然或人工合成的具有黄酮结构的化合物或其类似物。
2.类黄酮在制备抑制由微生物感染或接触化学刺激物导致白细胞炎症介质的合成及释放的药物中的应用。
3.类黄酮在制备抑制由微生物感染或接触化学刺激物导致中性粒细胞或肥大细胞合成及释放组织胺或白三烯的药物中的应用。
4.根据权利要求1至3任一项所述的应用，其特征在于:所述类黄酮选用但不限于黄芩素、山奈酚、儿茶素、矢车菊、柚皮素、根皮素、染料木黄酮或槲皮素中的一种或多种组合，总浓度为 0.0OOlmM-lM，优选 0.1mM-lOmM，更优选 ImM-lOOOmM。
5.根据权利要求2或3所述的应用，其特征在于:所述化学刺激物为所有能引起机体刺激反应的化学物质，包括但不限于一些表面活性剂、有机溶剂和其它天然或人工合成的化学物质。
6.根据权利要 求2或3所述的应用，其特征在于:所述微生物包括活的和死亡的微生物。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于:所述微生物包括细菌、放线菌、病毒、真菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、寄生虫；所述细菌包括但不限于金黄色葡萄球菌(简称金葡菌)、表皮葡萄球菌、溶血链球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌、结核杆菌、绿脓杆菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌、粪肠球菌、克雷伯氏菌、伤寒沙门菌、霍乱弧菌、痢疾杆菌、幽门螺旋菌、李斯特菌、肉毒杆菌、淋球菌、布氏杆菌、鼠疫杆菌、炭疽杆菌、溶血弧菌。
8.根据权利要求1至3任一项所述的应用，其特征在于:所述药物可应用于皮肤、五官、口腔、呼吸系统、消化系统、泌尿生殖系统、血液系统、神经系统、内分泌系统、肌肉和骨关节系统。
9.根据权利要求1至3任一项所述的应用，其特征在于:将类黄酮溶于水、有机溶剂、脂溶性溶剂、添加增溶剂或药学上可以接受的填充剂做成单位剂量形式，包括但不限于片剂、丸剂、胶囊、喷雾剂、气雾剂、贴片剂、软膏、凝胶剂、贴剂、膜剂、栓剂、粉剂、混悬剂、颗粒齐U、酊剂、糖浆剂、乳液剂、悬浮液、注射剂的剂型以及各种缓释剂型。
10.根据权利要求1至3任一项所述的应用，其特征在于:所述药物的给药形式，包括口服、吸入、非肠道注射、粘膜、肌肉、静脉内、皮下、眼内、皮内、阴道内或皮肤，其载体、赋形齐U、稀释剂、增溶剂是药学上可接受的并与活性成分相容。
11.类黄酮在制备抑制金葡菌刺激导致的中性粒细胞合成和释放组织胺或白三烯的药物中的应用。
12.类黄酮在制备增加金葡菌感染中性粒细胞后合成和释放消炎因子前列腺素E2的药物中的应用。
13.类黄酮在制备抑制绿脓杆菌导致白细胞合成和释放组织胺的药物中的应用。
14.类黃酮在制备抑制毛地黄皂甙刺激白细胞合成和释放组织胺或白三烯的药物中的应用。
15.类黃酮在制备抑制毛地黄皂甙刺激肥大细胞合成和释放组织胺或白三烯的药物中的应用。
16.根据权利要求11至15任一项所述的应用，其特征在于:所述类黄酮选用黄芩素、山奈酚、儿茶素、矢车菊、柚皮素、根皮素、染料木黄酮或槲皮素中的一种或多种组合，浓度为 0.0OOlmM-lM，优选 0.1mM-lOmM，更优选 ImM-lOOOmM。
17.类黄酮在制备治疗金葡菌感染导致搔痒、红肿热痛的炎症反应药物中的应用。
18.根据权利要求17所述的应用，其特征在于:所述类黄酮选用槲皮素，将其制为槲皮素酒精溶液涂抹于病患处，浓度为0.0001wt%-50wt%,优选0.005wt%-10wt%,更优选.0.01wt%_5wt%。
19.类黄酮在制备治疗化学刺激物导致搔痒、红肿热痛炎症反应药物中的应用。
20.根据权利要求19所述的应用，其特征在于:所述类黄酮选用槲皮素、根皮素、矢车菊中的一种或多种的组合，总浓度为0.0001wt%-50wt%,优选0.005wt%-10wt%,更优选.0.01wt%_5wt%。
21.根据权利要求20所述的应用，其特征在于:所述类黄酮以甘油溶剂为载体制成混悬液涂抹于患处，其中的类黄酮选用lwt%槲皮素或者I wt %的槲皮素与0.03 wt %根皮素的组合或者1 wt %槲皮素与0.01 wt %矢车菊的组合，优选I wt %槲皮素与0.01 wt %矢车菊的组合。
全文摘要
本发明公开了类黄酮在制备抑制白细胞炎症介质的合成及释放的药物中的应用，从源头上抑制微生物或化学刺激物导致的致炎因子的产生和释放，并促进白细胞产生和释放消炎因子以促进炎症的消退。
文档编号A61K31/12GK103156837SQ20131010113
公开日2013年6月19日 申请日期2013年3月27日 优先权日2013年3月27日
发明者许翔, 王燕 申请人:许翔, 王燕