喷雾干燥技术制备无定形的美洛昔康-β-环糊精包合物的方法
【专利摘要】本发明提供了一种采用喷雾干燥技术来制备无定形的美洛昔康-β-环糊精包合物的方法。通过本方法制得的包合物中，药物美洛昔康保持稳定的无定形状态，具有理想的物理、化学和生物药学性质。与目前的美洛昔康市售产品相比，利用该包合物制得的制剂产品，具有起效迅速等明显优化的口服吸收特征。本方法适用于实验室规模也适用于商业大生产。
【专利说明】喷雾干燥技术制备无定形的美洛昔康-β -环糊精包合物 的方法
[0001] 本发明提供了一种采用喷雾干燥技术来制备美洛昔康-β_环糊精包合物的方 法。通过本方法制得的包合物中的药物美洛昔康显示稳定的无定形状态，且具有理想的物 理化学和生物药学性质。利用该包和物制得的制剂产品，与目前的美洛昔康市售产品相比， 具有起效迅速等明显优化的口服吸收特征。本制备方法既适用于实验室规模，也适用于商 业大生产。
【背景技术】
[0002] US6, 284, 269Β1 (Struengmann等）公开了一种药物组合配方，其中包含药物美洛 昔康、一种环糊精、一种多糖、一种或多种药学上可接受的添加剂包括表面活性剂、助溶剂、 碱化剂、水胶体和聚合物。该申请的上述药物组合配方是通过环糊精与美洛昔康等共研磨、 或共磨碎，或共捏合等制备过程而得到。US6, 284, 269B1并没有揭示本发明所述的喷雾干燥 方法来制备美洛昔康与β-环糊精包合物。
[0003] US2004/0229038Al(Cooper ER等）公开了包含纳米级的美洛昔康以及含至少一 种吸附在药物表面或者与药物表面缔合的表面稳定剂的产品配方。该纳米级的美洛昔康， 其颗粒的平均粒径小于200nm。制备纳米药物颗粒产品的方法参见美国专利5, 518, 187和 5, 862, 999。这两份专利均涉及"研磨纳米药物的方法"；美国专利5, 718, 388涉及"持续 性研磨纳米药物的方法"；美国专利5, 510, 118,其涉及"用于制备有治疗功效的纳米药物 制剂的方法"。同时，US2004/0229038A1专利揭示了制备与美洛昔康的市售产品Mobie? (Boehringer Ingelheim制药有限公司出品）相比具有优化的药物血浓达峰时间（Tmax)的 产品。US2004/0229038A1并没有涉及本发明所述的喷雾干燥方法来制备美洛昔康-β -环 糊精包合物。
[0004] 有文献报道制备美洛昔康和ΗΡβ环糊精、PVP或L-精氨酸的三元体系 (Characterization of ternary complexes of meloxicam-HP-β -cyclodextrin and PVP or L-arginine prepared by the spray-drying technique, El-Maradny 等，Acta Pharm. 455-466, 58, 2008)(下文中称为"El-Maradny"）。该文揭不了通过喷雾干燥技术制 备的与羟丙基-β-环糊精（HPi3CD)以及亲水性聚合物（聚乙烯吡咯烷酮，简称PVP)或碱 性氨基酸(如L-精氨酸）的三元体系，并将该含该体系的制剂的溶出特征与相应的美洛昔 康-ΗΡβ CD的二元体系进行比较。该申请揭示的喷雾干燥技术完全不同于本发明的方法。 例如，"El-Maradny"采用HP β⑶而非β -环糊精（S卩β⑶）。HP β⑶的水溶性比β -环糊 精要高很多，相应地也非常昂贵（价格超过β -环糊精100倍以上）。并且，"El-Maradny" 中总的固体浓度约为1.5%(w/w)，表明该方法的制备效率非常低，仅限于实验室研究规模。 与之相比，本发明方法中喷雾溶液中的固体浓度（即药物美洛昔康和β -环糊精）最高可达 20%(w/v)。由此可见，本发明的方法既适合实验室制备也适合工业生产规模。此外，虽然 该方法制备得到了包合物，但并未提及或验证包合是否完全。作者采用IR(红外光谱）和 DSC(差示扫描量热法）来检测包合物，但是这两种方法均不能确定是否有残留的美洛昔康 晶体的的存在(例如晶体〈5%w/w)。事实是，残留的极少量的美洛昔康结晶将是制剂广品不 稳定的诱因，对于产品保质期是潜在的威胁。
[0005] 总之，在出版物和专利方面均有许多文献涉及美洛昔康-β -环糊精包合物。这些 文献描述了各种制备美洛昔康-β -环糊精包合物的方法，包括饱和溶液方法，冷冻干燥方 法，研磨方法等。然而，这些文献均没有揭示通过本发明具体描述的喷雾干燥方法来制备无 定形的美洛昔康-β -环糊精包合物。事实上，令人感到意外的是：在本发明所述包合物中 药物美洛昔康表现为完全且稳定的无定形状态。还值得注意的是，现有技术均没有揭示本 发明所述的适合实验室以及商业生产规模的喷雾干燥工艺。
[0006] 发明概述
[0007] 对于本发明的喷雾干燥工艺而言，以下因素是十分重要的：
[0008] a)美洛昔康与β_环糊精的摩尔比-对于确保完全形成包合物并且药物保持无 定形状态是重要的
[0009] b)喷雾溶液中的美洛昔康的浓度-对于提高生产效率而言是关键
[0010] c)喷雾干燥器的进风温度、喷雾溶液的温度-对于确保最终产物的物理化学稳 定性（无定形的美洛昔康-β -环糊精包合物，也称为"中间体"），以及喷雾干燥的可加工 性（从该工艺收集的粉末不粘着干燥室腔壁或者不会聚集在喷雾干燥器的嘴部）均是关键 因素。
[0011] 为实现美洛昔康与β-环糊精的完全包合以及所需的生产效率，溶液中必需溶解 有足够量的美洛昔康和足够量的β_环糊精。研究发现，提高喷雾溶液的pH值可增加美洛 昔康的溶解度，同时，升高该水溶液的温度则可增加 β-环糊精的溶解度。对于β-环糊精 而言，其室温下的水溶性较低，约为2% (w/v)。但是，当溶液温度升高时，β -环糊精的溶解 度随之增加。在65-80°C，β-环糊精的溶解度增加至约10-20%(w/v)。此外，在某种程度 上，美洛昔康的存在也有助于提高β-环糊精的水溶性。
[0012] 对于包合物而言，药物、β -环糊精和包合物间存在动态平衡。足够量的β -环糊 精促使平衡向形成包合物的方向移动。然而，也存在一个技术障碍：太多的β-环糊精增 加了喷雾干燥可加工性的难度。在常规的喷雾干燥工艺中，喷雾溶液所含的固体浓度应在 20%(w/v)以下，或者不超过25%(w/v)，否则喷雾溶液过稠，不能完成喷雾干燥。通过实验， 本发明意外地发现以下实验条件可以平衡各个因素：氢氧化铵调节的溶液pH为8. 5-11，喷 雾溶液的温度为65-85°C。在该条件下，喷雾溶液中的固体浓度大幅增加，可以制备得到无 定形的美洛昔康-β -环糊精包合物（也称为"中间体"），该中间体可以用药学上可接受的 各种药用辅料进一步加工，制成常规口服剂型，例如胶囊或片剂，以实现所需的药物在体内 快速起效的目的。为此，该中间体需要包合完全。换言之，药物美洛昔康必须与β_环糊精 在分子水平上包合，没有残存的未包合的美洛昔康晶体。美洛昔康呈现无定形状态而非结 晶状态。
[0013] 一方面，本发明揭示了一种制备无定形的美洛昔康-β-环糊精包合物（即"中间 体"）的喷雾干燥方法。该方法包括以下步骤：a.在氢氧化铵的存在下，将美洛昔康和β_环 糊精溶解在加热的水溶液中，即喷雾溶液；b.经泵与雾化装置将上述喷雾溶液引入喷雾干 燥器的干燥室中以形成雾滴；c.将干燥气体引入干燥室中以形成粉末颗粒；d.进一步干燥 粉末颗粒以制得包合物（即二次干燥)。
[0014] 在本发明的一个实施方式中，美洛昔康与β-环糊精的摩尔比为1:1. 5至1:3。
[0015] 在本发明的一个实施方式中，溶液在65-85°C的温度下加热。
[0016] 在本发明的一个实施方式中，用浓度为0. 5-3%(W/v)的氢氧化铵使喷雾溶液的pH 保持在pH8. 5-11。
[0017] 在本发明的一个实施方式中，喷雾溶液中美洛昔康和β-环糊精的总的固体浓度 为 5%-25%(w/v)。
[0018] 在本发明的一个实施方式中，喷雾干燥器的进风温度维持在110-160°C。
[0019] 在本发明的一个实施方式中，将所得粉末颗粒进一步干燥，也称为二次干燥。二次 干燥的条件：60-90°C，1-12小时。
[0020] 另一方面，本发明还涉及通过本文所述方法制备得到的无定形的美洛昔 康-β -环糊精包合物，所述包合物中美洛昔康与β -环糊精包合完全，通过X-射线粉末衍 射（XRPD)和差示扫描量热法（DSC)验证美洛昔康保持无定形状态。
[0021] 另一方面，本发明提供了一种制剂，该制剂包含根据本文所述方法制备得到的无 定形的美洛昔康-β -环糊精包合物以及药学上可接受的各类药用辅料。
[0022] 通过以下详细描述以及权利要求书的限定，本发明的其他特征和优点将显而易 见。
【专利附图】
【附图说明】
[0023] 图1显示差示扫描量热法（DSC)的图谱。从上到下分别为：美洛昔康、β -环糊精、 ΡΜ(美洛昔康和β-环糊精的物理混合物，摩尔比为1:2)、中间体（美洛昔康-β-环糊精 包合物，摩尔比为1:2)。采用TA Q50的DSC设备进行分析检测。
[0024] 图2显示了 X-射线粉末衍射（XRPD)的图谱。从上到下分别为：美洛昔康、β -环 糊精、ΡΜ(美洛昔康和环糊精物理混合物，摩尔比为1:2)、中间体（美洛昔康-β-环糊 精包合物，摩尔比为1:2)。采用Burker AXS D8AdVance衍射仪进行XRH)的进行分析检测。
[0025] 图3显示了拉曼光谱的结果。从上到下分别是：美洛昔康、β -环糊精、PM(美洛 昔康和β -环糊精物理混合物，摩尔比为1:2)、中间体（美洛昔康-β -环糊精包合物，摩尔 比为1:2)。实验条件：采用DXR拉曼光谱仪（生产商Thermo Scientific)进行拉曼光谱 检测。激发光：780nm。
[0026] 图4显示了扫描电镜（SEM)图谱。从左上顺时针到左下分别是：美洛昔康、β -环 糊精、ΡΜ(美洛昔康和环糊精物理混合物，摩尔比为1:2)、中间体（美洛昔康-β-环 糊精包合物，摩尔比为1:2)。采用FEI Quanta250SEM(生产商FEI)进行SEM。加速电压： 200v-30kV ;放大倍数：3000X
[0027] 图5显示雄性和雌性比格犬经口服本发明研制的美洛昔康制剂(胶囊剂和混悬 齐U，均称为"新型制剂"）及市售产品Mobic (作为对照）后在不同时间点的平均血药浓度变 化。服用剂量为〇.75mg/kg。
[0028] 发明详述
[0029] 据信，本领域的技术人员可根据本文的描述最大限度地利用本发明。下面的具体 实施例可理解为仅为示例性的，并且无论如何都不以任何方式限制本公开内容的其余部 分。
[0030] 除非另有规定，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有本发明所属【技术领域】 普通技术人员公知的相同含义。此外，将本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参 考文献以引用方式并入本文中。除非另外指明，否则本文所用的所有百分比均以重量计。
[0031] 美洛昔康
[0032] 美洛昔康是一种非留体抗炎药（NSAID)，具有抗炎、镇痛和解热活性。美洛昔康的 处方产品（例如Mobic?和许多其他通用名产品）广泛应用于治疗骨关节炎、类风湿性关节 炎以及许多类型的疼痛如背部疼痛、术后疼痛、偏头痛等。
[0033] 美洛昔康的主要作用机制是选择性抑制环氧合酶体系（C0X)，导致前列腺素合成 降低。C0X酶体系包括至少一种亚型：C0X-1和COX-2。C0X-1在胃肠道、肾脏等部位表达， 参与胃粘膜活动和适当肾血流量所需的前列腺素的产生。另一方面，C0X-2在健康组织中 不表达。相反，其在某些炎症疾病状态下存在，例如类风湿性关节炎或骨关节炎。值得注意 的是，美洛昔康对于C0X-2/C0X-1抑制浓度比率为0. 09,因此，该药物优先抑制C0X-2使其 优于传统的非选择性NSAID，该药物几乎没有诸如出血、胃灼热、腹痛等胃肠道副作用。 [0034] 已证明美洛昔康可用于骨关节炎（又称为关节病、变性关节病）的对症治疗，用于 类风湿性关节炎的对症治疗，用于强直性脊柱炎的对症治疗，用于骨关节炎的体征和症状 的对症治疗，包括疼痛、僵硬和炎症。
[0035] 美洛昔康产品Mobic最初由勃林格殷格翰制药公司开发：剂量为7. 5mg和15mg ; 口服片剂。该药物于2000年进入美国市场；于2006年失去专利保护进入非专利药市场并 在全球广泛生产和销售。美洛昔康在世界各国的一些商品名包括Mobic、Mobec、Mobicox、 Movalis、Movatec 等。
[0036] 美洛昔康的化学结构为4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑）-2Η-1，2-苯并噻 嗪 _3_羧酰胺-1，1-二氧化物。分子量为351. 4。其经验通式为C14H13N304S 2，结构式如下：
[0037]
【权利要求】
1. 一种制备无定形的美洛昔康-β-环糊精包合物的喷雾干燥方法，所述方法包括以 下步骤： a. 在氢氧化铵的存在下，使美洛昔康和β-环糊精溶解在加热的水溶液中，制得喷雾 溶液； b. 将所述喷雾溶液通过泵设备加载到喷头，通过压缩气体的作用促使其在干燥室中形 成雾滴； c. 将干燥的热气体引入所述干燥室并通过旋风分离器，使雾滴迅速干燥以形成固体粉 末颗粒； d. 进一步干燥所述粉末颗粒以去除水分，得到无定形的美洛昔康-β-环糊精包合 物。
2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)中美洛昔康和β-环糊精摩尔比为 1:1. 5 至 1:3。
3. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)中水溶液的加热温度为65-85°C。
4. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)中氢氧化铵的浓度为0.5%至3%(w/ v)。
5. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)中美洛昔康和β-环糊精总的固体 浓度为5%至25%(w/v)。
6. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)中美洛昔康和β-环糊精总的固体 浓度为13%至20%(w/v)。
7. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c)中所述喷雾干燥室的进风温度为 110-160。。。
8. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c)中所述喷雾干燥室的进风温度为 110-130。。。
9. 如权利要求1所述方法制备得到的无定形的美洛昔康-β-环糊精包合物，所述的包 合物在X-射线粉末衍射图谱上不具有包括13. Γ、14.9°、18.6°、25.9°等位置在内的 美洛昔康晶体的特征衍射峰；所述的包合物在差示扫描热分析图谱上，不具有在254°C位 置上美洛昔康晶体的特征吸热峰。
10. -种制剂，所述制剂包含如权利要求1-8中任一项所述方法制备得到的无定形的 美洛昔康-β -环糊精包合物以及药学上可接受的赋形剂。
【文档编号】A61P29/00GK104083375SQ201310111001
【公开日】2014年10月8日 申请日期:2013年4月1日 优先权日:2013年4月1日
【发明者】赵履伟, 孙弘, 胡岩, 陈燕生 申请人:杭州艾瑞莎生物医药科技有限公司