专利名称：2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2h-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及化合物的给药方法以及基于该给药的治疗方法，所述化合物用于抑制二肽基肽酶IV。
背景技术：
二肽基肽酶IV(IUBMB酶命名法EC.3.4.14.5)是一种II型膜蛋白质，在文献中以广泛多种名称被提及，包括DPP4、DP4、DAP-1V、FAP β、腺苷脱氨酶络合蛋白2、腺苷脱氨酶结合蛋白(ADAbp)、二肽基氨肽酶IV ；Xaa-Pro- 二肽基-氨肽酶；Gly-Pix)萘基酰胺酶(naphthylamidase);后脯氨酸(postproline) 二肽基氨肽酶IV ;淋巴细胞抗原⑶26 ;糖蛋白GPllO ;二肽基肽酶IV ;甘氨酰脯氨酸氨肽酶；甘氨酰脯氨酸氨肽酶;X-脯氨酰二肽基氨肽酶；pep X ;白细胞抗原CD26 ;甘氨酰脯氨酰二肽基氨肽酶；二肽基-肽水解酶；甘氨酰脯氨酰氨肽酶；二肽基-氨肽酶IV ；DPP IV/CD26 ;氨基酰基-脯氨酰二肽基氨肽酶；T细胞引发分子Tpl03 ;X-PDAP。二肽基肽酶IV在本文中被称为“DPP-1V”。DPP-1V是非经典的丝氨酸氨基二肽酶，其从多肽和蛋白质的氨基末端(N-末端)去除Xaa-Pro 二肽。还报道了一些天然存在的肽的X-Gly或X-Ser型二肽的DPP-1V依赖性缓慢释放。DPP-1V在多种不同组织(肠、肝脏、肺、肾和胎盘)的上皮和内皮细胞上组成性表达，并且还在体液中发现了它。DPP-1V也在循环T-淋巴细胞上表达，并且已经显示与细胞表面抗原⑶-26同义。DPP-1V在体内负责某些内源性肽(GLP-1 (7-36)，胰高血糖素)的代谢性裂解，并且在体外证实了对多种其它肽(GHRH，NPY，GLP-2，VIP)的蛋白质分解活性。GLP-1 (7-36)是一种通过小肠中胰高血糖素原的翻译后加工产生的29个氨基酸的肽。GLP-1 (7-36)在体内具有多种作用，包括刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、促进饱满感和延缓胃排空。根据其生理学特征，GLP-1 (7-36)的作用被认为在预防和治疗II型糖尿病以及可能在预防和治疗肥胖症中是有益的。例如，发现在糖尿病患者中外源性给予GLP-1 (7-36)(连续输注)在该患者群体中是有效的。令人遗憾的是，GLP-1 (7-36)在体内快速降解并且表现出具有短的体内半衰期(t1/2=l.5分钟)。基于对遗传育种的DPP-1V剔除小鼠进行的研究和基于使用选择性DPP-1V抑制剂进行的体内/体外研究，已经显示DPP-1V是体内GLP-1 (7-36)的主要降解酶。GLP-1 (7-36)有效地被DPP-1V降解为GLP-1 (9-36)，所述GLP-1 (9-36)被推测是作为GLP-1 (7-36)的生理学拮抗剂起作用。因此，认为体内抑制DPP-1V可用于加强GLP-1 (7-36)的内源性水平，并且减少其拮抗剂GLP-1 (9-36)的形成。因此，认为DPP-1V抑制剂是用于由DPP-1V介导的病况的预防、延迟其进展和/或治疗的有用药剂，所述病况特别是糖尿病，更特别是2型糖尿病、糖尿病性血脂异常(dislipidemia)、葡萄糖耐量降低(IGT)的病况、空腹血浆葡萄糖降低(IFG)的病况、代谢性酸中毒、酮症、食欲调节和肥胖症。已经显示一些化合物抑制DPP-1V。尽管如此，仍需要新的DPP-1V抑制剂和给予该抑制剂用于治疗疾病的方法。
发明内容
提供一种方法，其包括:对患者给予日剂量I毫克/天至250毫克/天的化合物I，任选地2.5毫克至200毫克的化合物I，任选地2.5毫克至150毫克的化合物I，任选地5毫克至100毫克的化合物I。在一个变化形式中，给予日剂量2.5毫克、5毫克、6.25毫克、10毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克或100毫克的化合物I。在另一个变化形式中，给予每周一次剂量2.5毫克、5毫克、6.25毫克、10毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克或100毫克的化合物I。在一个变化形式中，·每天进行I次给药，并且可以任选地作为单剂量每天进行I次。任选地，每天进行I次给药，持续至少30天的时间段，任选地持续至少60天的时间段。在一个变化形式中，每天在上午进行I次给药，并且任选地在每天上午在患者当天的第一餐之前进行I次给药。在一个变化形式中，每周进行I次给药，并且可以任选地作为单剂量每周进行I次给药。任选地，每周进行I次给药，持续至少30天的时间段,任选地持续至少60天的时间段。在一个变化形式中，每周在上午进行I次给药，并且任选地在上午患者当天的第一餐之前每周进行I次给药。可以通过多种给药途径进行给药，其包括但不限于选自下组的途径:口服给药、肠胃外给药、腹膜内给药、静脉内给药、动脉内给药、透皮给药、舌下给药、肌肉内给药、直肠给药、经颊给药、鼻内给药、脂质体给药、通过吸入给药、阴道给药、眼内给药、通过局部递送给药、皮下给药、脂肪内给药、关节内给药、腹膜内给药和鞘内给药。在一个特定的变化形式中，口服进行给药。化合物I可用于治疗多种疾病。在一个变化形式中，进行化合物I给药用于治疗患者的I型或II型糖尿病状态。在另一个变化形式中，进行化合物I给药用于治疗前驱糖尿病患者。在还另一个变化形式中，进行化合物I给药用于治疗炎性肠病、局限性回肠炎、化疗诱导的肠炎、口腔粘膜炎或短肠综合征。在又一个变化形式中，进行化合物I或包含化合物I的药物组合物给药用于增加骨髓移植后的移入效率。在另一个变化形式中，进行化合物I给药用于治疗患有由DPP-1V介导的病况的患者，所述病况例如糖尿病，更特别是2型糖尿病；糖尿病性血脂异常；葡萄糖耐量降低(IGT);空腹血浆葡萄糖降低(IFG);代谢性酸中毒；酮症；食欲调节；肥胖症；与糖尿病有关的并发症，包括糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病和肾病；高脂血症，包括高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL血症和饭后高脂血症；动脉硬化；高血压；心肌梗塞、心绞痛、脑梗塞、脑卒中和代谢综合征。
还提供了将化合物I与化合物I以外的一种或多种抗糖尿病化合物或肠降血糖素化合物组合给药的方法。在一个变化形式中，这种联合治疗方法如下进行:对患者给予日剂量I毫克/天至250毫克/天的化合物I，任选地2.5毫克至200毫克的化合物I，任选地
2.5毫克至150毫克的化合物I，任选地5毫克至100毫克的化合物I。在一个变化形式中，将日剂量2.5晕克、5晕克、6.25晕克、10晕克、20晕克、25晕克、50晕克、75晕克或100晕克的化合物I与化合物I以外的一种或多种抗糖尿病化合物组合给予患者。在一个变化形式中，这种联合治疗方法如下进行:对患者给予每周一次剂量I毫克至250毫克的化合物I，任选地2.5毫克至200毫克的化合物I，任选地2.5毫克至150毫克的化合物I，任选地5毫克至100毫克的化合物I。在一个变化形式中，将每周一次剂量2.5晕克、5晕克、6.25晕克、10晕克、20晕克、25晕克、50晕克、75晕克或100晕克、150毫克或200毫克的化合物I与化合物I以外的一种或多种抗糖尿病化合物组合给予患者。应指出的是，本文中提供特定的抗糖尿病化合物和肠降血糖素化合物的几个不同的剂量范围。本发明的范围意在包括药物组合，该药物组合涵盖化合物I的任何公开范围与本文中对其它抗糖尿病化合物或肠降血糖素化合物所述的任何剂量范围的组合。化合物I与化合物I以外的一种或多种抗糖尿病化合物的组合提供优异的作用，例如I)增强化合物I和/或所述抗糖尿病化合物的治疗作用；2)减少化合物I和/或所述抗糖尿病化合物的副作用；和3)降低化合物I和/或所述抗糖尿病化合物的剂量。与化合物I组合给药的所述一种或多种抗糖尿病化合物或肠降血糖素化合物可以任选地选自下组:胰岛素信号传导途径调节剂、影响肝葡萄糖产生失调的化合物、胰岛素敏感性增强剂和胰岛素分泌增强剂。与化合物I组 合给药的所述一种或多种抗糖尿病化合物或肠降血糖素化合物还可以任选地选自下组化合物:蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂、谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂、α -葡糖苷酶抑制剂、胃排空抑制剂、葡糖激酶活化剂、GLP-1受体激动剂、GLP-2受体激动剂、UCP调节剂、RXR调节剂、GSK-3抑制剂、PPAR调节剂、二甲双胍、胰岛素、α 2-肾上腺素能拮抗剂、脱乙酰酶(例如白藜芦醇(reservatrol)、sirtuin激动剂、多酹类化合物)和钠依赖性葡萄糖转运(SGLT2)抑制剂。与化合物I组合给药的一种或多种抗糖尿病化合物或肠降血糖素化合物还可以任选地选自下组化合物:GSK-3抑制剂、类视黄醇X受体激动剂、β -3AR激动剂、UCP调节齐IJ、抗糖尿病的噻唑烷二酮类、非格列酮类PPAR Y激动剂、双重PPAR Y/PPARa激动剂、抗糖尿病的含钒化合物和双胍类。与化合物I组合给药的一种或多种抗糖尿病化合物或肠降血糖素化合物还可以任选地是选自以下组的噻唑烷二酮类:(S)-((3，4- 二氢-2-(苯基-甲基)-2Η-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4- 二酮，5- {[4- (3- (5-甲基-2-苯基-4- 口恶'唑基)_1_氧代-丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮，5-{[4-(1-甲基-环己基)甲氧基)-苯基]甲基]-噻唑烷-2，4-二酮，5-{ [4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮，5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-η霉唑基)_乙氧基)]苄基}_噻唑烷_2，4-二酮，5-(2-萘基磺酰基)_噻唑烷-2，4-二酮，双{4-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)-甲基]苯基}甲烷，5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-.恶1唑基)-2-羟基乙氧基]-苄基}—噻唑烷_2，4- 二酮，5-[4-(1-苯基-1-环丙烷羰基氨基)_苄基]-噻唑烷_2，4- 二酮，5-{[4-(2-(2，3- 二氢吲哚-1-基)乙氧基)苯基甲基)_噻唑烷-2，4-二酮，5-[3-(4-氯-苯基])-2—丙炔基]-5-苯基磺酰基)噻唑烷-2，4- 二酮，5-[3-(4-氯苯基])--2-丙炔基]_5_(4_氟苯基-磺酰基)噻唑烷_2，4-二酮，5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮，5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]_甲基}_噻唑烷_2，4- 二酮，5- {[4- ((3，4- 二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃_2_基)甲氧基)-苯基]-甲基)-噻唑烷-2，4- 二酮，5-[6-(2_氟-苄基氧基)_萘-2-基甲基]-噻唑烷_2，4- 二酮，5- ([2- (2-萘基)-苯并^瘍唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2，4- 二酮和5-(2，4- 二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲酰胺，包括其任何可药用盐。在一个变化形式中，与化合物I组合给药的一种或多种抗糖尿病化合物包括二甲双胍。在一个特定的变化形式中，在该组合中的二甲双胍包括其一种或多种可药用盐。在另一个特定的变化形式中，在该组合中的二甲双胍包括二甲双胍HCl盐。在又一个特定的变化形式中，在该组合中的二甲双胍以125到2550毫克的日剂量给药。在又一个变化形式中，在该组合中的二甲双胍以250到2550毫克的日剂量给药。在其它的变化形式中，在该组合中的二甲双胍以立即释放或延长释放制剂给药。在另一个变化形式中，与化合物I组合给药的一种或多种抗糖尿病化合物包括一种或多种磺酰脲衍生物。与化合物I组合给药的一种或多种抗糖尿病化合物还可任选地选自下组化合物:格列派特、格列本脲(glyburide)、优降糖(glibenclamide)、醋磺己脲、氯磺丙脲(chloropropamide)、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列批嗪、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺环己脲、格列美脲和格列齐特，包括其任何可药用盐。在一个变化形式中，与化合物I组合给药的一种或多种抗糖尿病化合物包括格列美脲。与化合物I组合给药的一种或多种抗糖尿病化合物还可任选地选自以下的组:肠降血糖素激素或其模拟 物、β -细胞咪唑啉受体拮抗剂和短效胰岛素促泌剂。在另一个变化形式中，与化合物I组合给药的一种或多种抗糖尿病化合物包括胰岛素。与化合物I组合给药的一种或多种抗糖尿病化合物也可任选地为一种或多种GLP-1激动剂,包括例如伊坦达泰(extendatide)。与化合物I组合给药的一种或多种抗糖尿病化合物也可任选地为一种或多种GLP-2激动剂，包括例如人重组GLP-2。与化合物I组合给药的一种或多种抗糖尿病药还可任选地为一种或多种抗糖尿病的D-苯丙氨酸衍生物。与化合物I组合给药的一种或多种抗糖尿病化合物还可任选地选自以下的组:瑞格列奈、米格列奈和那格列奈，包括其任何可药用盐。在一个变化形式中，与化合物I组合给药的一种或多种抗糖尿病化合物包括米格列奈钙盐水合物。与化合物I组合给药的一种或多种抗糖尿病化合物还可任选地为一种或多种α-葡糖苷酶抑制剂。
与化合物I组合给药的一种或多种抗糖尿病化合物还可任选地选自以下的组:阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇，包括其任何可药用盐。在一个变化形式中，与化合物I组合给药的一种或多种抗糖尿病化合物包括伏格列波糖。在另一个变化形式中，在该组合中的伏格列波糖以0.1到I毫克的日剂量给药。与化合物I组合给药的一种或多种抗糖尿病化合物还可任选地为罗格列酮，包括其任何可药用盐。在一个变化形式中，在该组合中的罗格列酮包括罗格列酮马来酸盐。与化合物I组合给药的一 种或多种抗糖尿病化合物还可任选地为替格列扎、莫格列扎或那格列扎，包括其任何可药用盐。与化合物I组合给药的一种或多种抗糖尿病化合物还可任选地为吡格列酮，包括其任何可药用盐。在一个变化形式中，在该组合中的吡格列酮包括吡格列酮HCl盐。在另一个变化形式中，在该组合中的吡格列酮以7.5到60毫克的日剂量给药。在又一个变化形式中，在该组合中的吡格列酮以15到45毫克的日剂量给药。与化合物I组合给药的一种或多种抗糖尿病药还可任选地包括二甲双胍和吡格列酮。在一个变化形式中，在该组合中的吡格列酮包括其一种或多种可药用盐。在另一个变化形式中，在该组合中的吡格列酮包括吡格列酮HCl盐。在又一个变化形式中，在该组合中的吡格列酮以7.5到60毫克的日剂量给药。在又一个变化形式中，在该组合中的吡格列酮以15到45毫克的日剂量给药。在上述每个变化形式的另一个变化形式中，在该组合中的二甲双胍包括其一种或多种可药用盐。在一个特定的变化形式中，在该组合中的二甲双胍包括二甲双胍HCl盐。在另一个特定的变化形式中，在该组合中的二甲双胍以125到2550毫克的日剂量给药。在又一个变化形式中，在该组合中的二甲双胍以250到2550毫克的日剂量给药。关于上述每个实施方案及其变化形式，化合物I可以游离碱或以其可药用盐的形式给药。在特定的变化形式中，化合物I以化合物I的HCl盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、甲苯磺酸盐、R-(_)扁桃酸盐或苯磺酸盐的形式给药。还提供了药物组合物。在一个实施方案中，提供了被配制成单剂量形式的药物组合物，其中该单剂量形式包括I毫克/天至250毫克/天的化合物I，任选地2.5毫克至200毫克的化合物I，任选地2.5毫克至150毫克的化合物I，和任选地5毫克至100毫克的化合物I。在特别的变化形式中，该药物组合物包括2.5毫克、5毫克、6.25毫克、10毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克或100毫克的化合物I。在一个实施方案中，提供了被配制成单剂量形式的药物组合物，其中该单剂量形式包括I毫克/周至250毫克/周的化合物I，任选地2.5毫克至200毫克的化合物I，任选地2.5毫克至150毫克的化合物I，和任选地5毫克至100毫克的化合物I。在特别的变化形式中，该药物组合物包括2.5毫克、5毫克、6.25毫克、10毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克或100毫克的化合物I，以每周一次为基础。在另一个实施方案中，提供了药物组合物，其呈单剂量形式，包括化合物I和化合物I以外的一种或多种抗糖尿病化合物或肠降血糖素化合物。任选地，化合物I在单剂量形式中存在的剂量为I毫克/天至250毫克/天的化合物I，任选地2.5毫克至200毫克的化合物I，任选地2.5毫克至150毫克的化合物I，和任选地5毫克至100毫克的化合物I。在特别的变化形式中，该药物组合物包括2.5毫克、5毫克、6.25毫克、10毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克或100毫克的化合物I。化合物I与化合物I以外的一种或多种抗糖尿病化合物的组合提供优异的作用，例如I)增强化合物I和/或所述抗糖尿病化合物的治疗作用；2)减少化合物I和/或所述抗糖尿病化合物的副作用；和3)降低化合物I和/或所述抗糖尿病化合物的剂量。根据上述实施方案，包括在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物可任选地选自以下的组:胰岛素信号传导途径调节剂、影响肝葡萄糖产生失调的化合物、胰岛素敏感性增强剂、肠降血糖素和胰岛素分泌增强剂。还根据上述的实施方案，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物可任选地选自以下的组:蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂、谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶抑制齐 、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂、α -葡糖苷酶抑制剂、胃排空抑制剂、葡糖激酶活化剂、GLP-1受体激动剂、GLP-2受体激动剂、UCP调节剂、RXR调节剂、GSK-3抑制剂、PPAR调节剂、二甲双胍、胰岛素和α 2-肾上腺素能拮抗剂。还根据上述的实施方案，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物可任选地选自以下的组:GSK-3抑制剂、类视黄醇X受体激动剂、β -3AR激动剂、UCP调节剂、抗糖尿病的噻唑烷二酮类、非格列酮类PPAR Y激动剂、双重PPAR Y/PPARa激动剂、抗糖尿病的含钒化合物和双胍类。还根据上述的实施方案，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物可任选地是选自以下组中的噻唑烷二酮类:(S) - ((3，4- 二氢-2-(苯基-甲基)-2Η-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4- 二酮，5- {[4- (3- (5-甲基-2-苯基-4- 唑基)_1_氧代_丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮，5-{[4-(1-甲基-环己基)甲氧基)-苯基]甲基]-噻唑烷-2，4-二酮，5-{ [4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮，5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基 -4-η爆唑基)_乙氧基)]苄基}_噻唑烷_2，4-二酮，5-(2-萘基磺酰基)_噻唑烷-2，4-二酮，双{4-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)-甲基]苯基}甲烷，5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4- 恶唑基)-2-羟基乙氧基]-苄基}—噻唑烷_2，4- 二酮，5-[4-(1-苯基-1-环丙烷羰基氨基)_苄基]-噻唑烷_2，4- 二酮，5-{[4-(2-(2，3- 二氢吲哚-1-基)乙氧基)苯基甲基)_噻唑烷-2，4-二酮，5-[3-(4-氯-苯基])-2—丙炔基]-5-苯基磺酰基)噻唑烷-2，4- 二酮，5-[3-(4_氯苯基])--2-丙炔基]_5_(4_氟苯基-磺酰基)噻唑烷_2，4-二酮，5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮，5-{[4-(2-(5_乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]_甲基}_噻唑烷_2，4- 二酮，5- {[4- ((3，4- 二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃_2_基)甲氧基)-苯基]-甲基)-噻唑烷-2，4- 二酮，5-[6-(2_氟-苄基氧基)_萘-2-基甲基]-噻唑烷_2，4- 二酮，5- ([2- (2-萘基)-苯并恶唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2，4- 二酮和5-(2，4- 二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲酰胺，包括其任何可药用盐。在一个变化形式中，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括二甲双胍。在一个特定的变化形式中，在该组合中的二甲双胍包括其一种或多种可药用盐。在另一个特定的变化形式中，在该组合中的二甲双胍包括二甲双胍HCl盐。在又一个特定的变化形式中，在该组合中的二甲双胍以125到2550毫克的日剂量给药。在又一个变化形式中，在该组合中的二甲双胍以250到2550毫克的日剂量给药。在另一个变化形式中，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括一种或多种磺酰脲衍生物。在另一个变化形式中，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括选自以下的组中的抗糖尿病化合物:格列派特、格列本脲、优降糖、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺环己脲、格列美脲和格列齐特，包括其任何可药用盐。在一个变化形式中，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括格列美脲。在另一个变化形式中，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括选自以下组中的抗糖尿病化合物:肠降血糖素激素或其模拟物、β -细胞咪唑啉受体拮抗剂和短效胰岛素促泌剂。在另一个变化形式中，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括胰岛素。在另一个变 化形式中，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括一种或多种GLP-1激动剂。在另一个变化形式中，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括一种或多种GLP-2激动剂，包括GLP-2的人重组形式。在另一个变化形式中，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括一种或多种抗糖尿病的D-苯丙氨酸衍生物。在另一个变化形式中，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括选自以下组中的抗糖尿病化合物:瑞格列奈和那格列奈，包括其任何可药用盐。在一个变化形式中，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括米格列奈钙盐水合物。在另一个变化形式中，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括一种或多种α-葡糖苷酶抑制剂。在另一个变化形式中，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括选自以下组中的抗糖尿病化合物:阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇，包括其任何可药用盐。在一个变化形式中，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括伏格列波糖。在另一个变化形式中，在该组合中的伏格列波糖以0.1到I毫克的日剂量给药。在另一个变化形式中，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括罗格列酮，包括其任何可药用盐。在一个变化形式中，在该组合中的罗格列酮包括罗格列酮马来酸盐。包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物还可任选地为:替格列扎、莫格列扎或纳格列扎，包括其任何可药用盐。在另一个变化形式中，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括吡格列酮，包括其任何可药用盐。在一个特定的变化形式中，在该组合中的吡格列酮包括吡格列酮HCl盐。在另一个特定的变化形式中，在该组合中的吡格列酮以7.5到60毫克的日剂量给药。在又一个特定的变化形式中，在该组合中的吡格列酮以15到45毫克的日剂量给药。在另一个变化形式中，包含在药物组合物中的一种或多种抗糖尿病化合物包括二甲双胍和吡格列酮。在一个特定的变化形式中，在该组合中的吡格列酮包括其一种或多种可药用盐。在另一个特定的变化形式中，在该组合中的吡格列酮包括吡格列酮HCl盐。在又一个特定的变化形式中，在该组合中的吡格列酮以7.5到60毫克的日剂量给药。在又一个特定的变化形式中，在该组合中的吡格列酮以15到45毫克的日剂量给药。在上述每个变化形式的另外变化形式中，在该组合中的二甲双胍包括其一种或多种可药用盐。在又一个变化形式中，在该组合中的二甲双胍包括二甲双胍HCl盐。在又一个特定的变化形式中，在该组合中的二甲双胍以125到2550毫克的日剂量给药。在又一个变化形式中，在该组合中的二甲双胍以250到2550毫克的日剂量给药。关于涉及药物组合物的上述每个实施方案及其变化形式，化合物I可以游离碱或以其可药用盐的形式给药。在特定的变化形式中，化合物I以化合物I的HCl盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、甲苯磺酸盐、R-(_)扁桃酸盐或苯磺酸盐的形式给药。还关于涉及药物组合物的上述每个实施方案及其变化形式，所述药物组合物可任选地是适合口服给药的单剂量形式，任选地是适合口服给药的固体制剂，和任选地是适合口服给药的片剂或胶囊。药物制剂也可以是适合口服给药的延长释放制剂。还关于涉及药物组合物的上述每个实施方案及其变化形式，所述药物组合物可用来预防或治疗由DPP-1V介导的病况，例如糖尿病，更特别是2型糖尿病；糖尿病性血脂异常；葡萄糖耐量降低(IGT);空腹血浆葡萄糖降低(IFG);代谢性酸中毒；酮症；食欲调节；肥胖症；与糖尿病有关的并发症，包括糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病和肾病；高脂血症,包括高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL血症和饭后高脂血症；动脉硬化；高血压；心肌梗塞、心绞痛、脑梗塞、脑卒中和代谢综合征。还关于涉及药物组合物的上述每个实施方案及其变化形式，所述药物组合物可任选地是适合肠胃外(皮下、静脉内、真皮下或肌肉内)给药的单剂量形式，任选地是适合肠胃外给药的溶液制剂，和任选地是适合肠胃外给药的悬浮剂制剂。药物制剂也可是适合口服给药的延长释放制剂。还提供了药剂盒，其包括多个剂量的本发明的药物组合物。在一个变化形式中，药剂盒另外包括说明书，该说明书包含选自以下组中的一种或多种形式的信息:显示给予药物组合物所针对的疾病状态、关于药物组合物的储存信息、给药信息和关于如何给予该药物组合物的用法说明。还提供了制造品(articles of manufacture),其包括多个剂量的本发明的药物组合物。在一个变化形式中，制造品另外包括用于容纳多个剂量的药物组合物的包装材料诸如容器和/或标签，该标签显示以下组中的一种或多种信息:给予药物组合物所针对的疾病状态、储存信息、给药信息和/或关于如何给予该组合物的用法说明。关于以上全部的实施方案应当注意的是，所述实施方案应该被解释为具有开放式意义，即所述方法除了上述具体说明的那些之外还包括其它作用，包括将其它药物活性物质给予患者。类似地，除非另作说明，否则药物组合物、药剂盒和制造品可另外包括其它的包括其它药物活性物质在内的物质。 附图简沭
图1说明在猴中在单次口服化合物I后在血浆中的DPP IV抑制。图2说明在人中在单次口服化合物I后在血浆中的DPP IV抑制。图3说明在人中在单次口服化合物I后在血浆中的DPP IV抑制。定义除非另作说明，否则为本申请的目的在说明书和权利要求书中使用的以下术语具有以下的含义。“疾病”具体地包括动物或其部分的任何不健康状况,并包括可由施用到该动物的医学治疗或兽医治疗所引起的或易发生的任何不健康状况，即，这种治疗的“副作用”。“可药用”是指其可用于制备药物组合物，该药物组合物通常是安全的、无毒的，并且在生物学上和在其它方面都是所希望的，并且包括可适用于兽医应用以及人药物应用的那些。“可药用盐”是指如上定义的药学上可接受的盐，并且其具有所需的药理学活性。这类盐包括但不局限于与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸为诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的盐，所述有机酸为诸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、邻(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2_乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4，4’-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3_苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等。可药用盐还包括但不局限于碱加成盐，其在存在的酸性质子能与无机碱或有机碱反应时形成。可接受的无机碱包括但不局限于氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱包括但不限于乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺等。“受试者”和“患者”包括人、非人类哺乳动物(例如，狗、猫、兔、牛、马、绵羊、山羊、
猪、鹿等)和非哺乳动物类(例如，禽类等)。“治疗有效量”是指化合物被给药到动物用于治疗疾病时足以实现对该疾病的所述治疗的量。“治疗”是指治疗有效量的化合物的任何给予并包括:(1)预防疾病在倾向于患病但是尚未经历或显示该疾病的病理学或者症状学的动物中的发生，(2)在正经历或显示出该疾病的病理学或者症状学的动物中抑制该疾病(即，阻止所述病理学和/或症状学的进一步的发展)，或者(3)在正经历或显示出该疾病的病理学或者症状学的动物中改善该疾病(即，逆转所述病理学和/或症状学)。发明详述 1.2- [6- (3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基 _2，4_ 二氧代 _3，4_ 二氢 _2H_ 嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈及其组合物 本发明总地涉及2-[6- (3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基_2，4_ 二氧代_3，4_ 二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈(本文将其称作“化合物I”)的给药，其结构提供如下。
权利要求
1.化合物I即2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈在制备用于治疗II型糖尿病的药物中的用途，其中所述药物包含I毫克至250毫克的化合物I，并且该药物适合每周一次给药。
2.根据权利要求1的用途，其中所述药物包含50毫克至250毫克的化合物I。
3.根据权利要求1的用途，其中所述药物包含100毫克至250毫克的化合物I。
4.根据权利要求1的用途，其中所述药物包含50毫克、75毫克、100毫克、125毫克、150毫克、175毫克或200毫克的化合物I。
5.根据权利要求1 4中任一项的用途，其中化合物I以游离碱的形式给药。
6.根据权利要求1 4中任一项的用途，其中化合物I以可药用盐的形式给药。
7.根据权利要求1 4中任一项的用途，其中化合物I以琥珀酸盐的形式给药。
8.根据权利要求1 7中任一项的用途，其中所述药物还包含一种或多种除化合物I以外的抗糖尿病的化合物。
9.化合物I即2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈在制备用于治疗I型糖尿病的药物中的用途，其中所述药物包含I毫克至250毫克的化合物I，并且所述药物适合每周一次给药。
10.化合物I即2-[6- (3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2，4- 二氧代-3，4- 二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈在制备用于治疗前驱糖尿病状况的药物中的用途，其中所述药物包含I毫克至250毫克的化合物I，并且所述药物适合每周一次给药。
全文摘要
本发明涉及2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈的用途，提供了包含2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈及其可药用盐的药物组合物，以及包含该药物组合物的药剂盒和制造品，以及使用该药物组合物的方法。
文档编号A61P3/10GK103211819SQ20131014219
公开日2013年7月24日 申请日期2007年9月11日 优先权日2006年9月13日
发明者R·J·克里斯托佛, 小川淳, P·克文顿 申请人:武田药品工业株式会社