专利名称：一种制备醋酸亮丙瑞林微球的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备醋酸亮丙瑞林微球的方法。
背景技术：
醋酸亮丙瑞林(Leuprorelin Acetate),属于原料药,是人工合成的促黄体生成释放激素(LH-RH)的高活性衍生物，广泛用于治疗早熟、子宫内膜异位症、子宫肌瘤或绝经前乳腺癌等女性患者和前列腺癌等男性患者，长期应用能有效治疗子宫内膜异位症。但由于治疗周期长，每天喷鼻或皮下注射，给患者带来许多不便，日本学者将醋酸亮丙瑞林制成微球缓释制剂，并经动物实验和临床观察证明其安全有效。我国的亮丙瑞林微球以进口为主，使用价格高，增加了患者的经济压力，因此研究我国的、能够产业化的制备亮丙瑞林微球的工艺迫在眉睫。目前国内制备亮丙瑞林微球最常用的方法是复乳法(w/o/w法)，该方法操作简单，但是醋酸亮丙瑞林微球制备研究都仅限于实验室；一旦扩大制备规模，就会出现产品质量不稳定等问题。大多数实验室制备亮丙瑞林微球的方法，以亮丙瑞林计，一次投料量为50mg-200mg，产量低；并且亮丙瑞 林的收率低，造成生产成本被提高；同时由于技术限制，亮丙瑞林微球的载药量无法提高。这些问题都制约着我国亮丙瑞林微球的产业化生产。
发明内容
针对以上问题，本发明提供一种收率高、能工业化生产的制备醋酸亮丙瑞林微球的方法。，包括以下步骤:(I)将醋酸亮丙瑞林溶解于16%明胶溶液中待用，醋酸亮丙瑞林与16%明胶溶液的使用比例为1: 2(wt/vt) ;PLGA溶解于二氯甲烷溶液中待用，PLGA与二氯甲烷的使用比例为 10: 10-10: 30 (wt/wt)；(2)将步骤(I)所述两种溶液混合后使用超声波破碎仪高速乳化，形成W/0初乳；(3)将步骤(2)所述初乳冷却后缓慢加入0.25% PVA溶液中，同时使用高速匀质机乳化3分钟，形成W/0/W复乳；(4)将步骤(3)所述复乳装入旋转蒸发仪内抽真空旋转固化I小时，转速60rpm，室温水浴；(5)将步骤⑷所述旋转蒸发完毕的复乳使用高速离心机离心沉淀，转速4000rpm, 5分钟，离心完毕将上清液倒去，将沉淀用水清洗2遍后倒入冻干盘中，加入5%甘露醇冻干；所得微球过120目筛后即得。具体的，本发明所述的制备醋酸亮丙瑞林微球的方法，步骤⑴中，所述PLGA中丙交酯和乙交酯的摩尔比例为75: 25 ;所述PLGA与二氯甲烷的使用比例为10: 10-10: 25 (wt/wt)，优选 10: 15-10: 20，更优选 10: 18;步骤(3)中，所述初乳的冷却温度为15_21°C，优选18°C ;高速匀质机的转速为6000-8000rpm,优选 7000rpm ；
步骤(5)所述的冻干工艺为:-40°C保温2小时，真空度IOpa以下按每小时升温5-10°C逐步升温至35°C，保温10小时以上出箱。冻干所得微球过120目筛后即可装瓶取样。本发明涉及的制备醋酸亮丙瑞林微球的方法，以醋酸亮丙瑞林计，一次投料量可以达到3g-5g，微球的载药量可以达到9% -12%，收率可以高达91%，产品质量稳定，可实现产业化生产。同时，本发明涉及的制备醋酸亮丙瑞林微球的方法制备的亮丙瑞林微球粒径较小，注射时可以降低疼痛效应，更加适应临床的应用。
图1为制备醋酸亮丙瑞林微球的工艺流程图以下，结合附图来详细说明本发明的实施例，具体的，图1为制备醋酸亮丙瑞林微球的工艺流程图，A级、B级和C级为洁净室(区)的
空气洁净级别标准，具体如下表所述:.悬浮粒子最大允许数/立方米含菌浓度
权利要求
1.一种制备醋酸亮丙瑞林微球的方法，其特征在于包括以下步骤: (1)将醋酸亮丙瑞林溶解于16%明胶溶液中待用，醋酸亮丙瑞林与16%明胶溶液的使用比例为1: 2(wt/vt) ;PLGA溶解于二氯甲烷溶液中待用，PLGA与二氯甲烷的使用比例为10: 10-10: 30(wt/wt)； (2)将步骤(I)所述两种溶液混合后使用超声波破碎仪高速乳化，形成W/0初乳； (3)将步骤(2)所述的初乳冷却后缓慢加入0.25% PVA溶液中，同时使用高速匀质机乳化，形成W/0/W复乳； (4)将步骤(3)所述的复乳装入旋转蒸发仪内抽真空旋转固化，室温水浴； (5)将步骤(4)所述旋转蒸发完毕的复乳使用高速离心机离心沉淀，离心完毕将上清液倒去，将沉淀用水清洗后倒入冻干盘中，加入5%甘露醇冻干；所得微球过120目筛，即得。
2.根据权利要求1所述的制备醋酸亮丙瑞林微球的方法，其特征在于步骤(5)所述的冻干方法为:-40°C保温2小时，真空度IOpa以下按每小时升温5-10°C逐步升温至35°C，保温10小时以上出箱。
3.根据权利要求1或2所述的制备醋酸亮丙瑞林微球的方法，其特征在于步骤(I)中所述的PLGA中丙交酯和乙交酯的摩尔比例为75: 25。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备醋酸亮丙瑞林微球的方法，其特征在于步骤(I)中所述PLGA与二氯甲 烷的使用比例为10: 15-10: 25 (wt/wt)
5.根据权利要求4所述的制备醋酸亮丙瑞林微球的方法，其特征在于步骤(I)中所述PLGA与二氯甲烷的使用比例为10: 18(wt/wt)。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的制备醋酸亮丙瑞林微球的方法，其特征在于步骤(3)中所述初乳的冷却温度为15-21°C。
7.根据权利要求6所述的制备醋酸亮丙瑞林微球的方法，其特征在于步骤(3)中所述初乳的冷却温度为18 °C。
8.根据权利要求1-3中任一项所述的制备醋酸亮丙瑞林微球的方法，其特征在于步骤(3)中所述高速匀质机的转速为6000-8000rpm。
全文摘要
本发明涉及制备醋酸亮丙瑞林微球的方法，以醋酸亮丙瑞林计，一次投料量可以达到3g-5g，微球的载药量达到9％-12％，收率高达91％以上，产品质量稳定，可实现产业化生产。同时，本发明涉及的制备醋酸亮丙瑞林微球的方法制备的亮丙瑞林微球粒径较小，注射时可以降低疼痛效应，更加适应临床的应用。
文档编号A61P5/02GK103211773SQ20131014123
公开日2013年7月24日 申请日期2013年4月10日 优先权日2013年4月10日
发明者蔡煜, 丁公才, 陈辉, 万龙岩, 单连民 申请人:上海丽珠制药有限公司