一种提高缺氧耐受力的口服药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种提高缺氧耐受力的口服药物组合物，其特征在于该药物组合物包括活性成分左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐，活性成分曲美他嗪或其可药用盐和可药用辅料，其中左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪或其可药用盐的重量比为100:1。
【专利说明】一种提高缺氧耐受力的口服药物组合物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂领域，具体地说，涉及一种提高缺氧耐受力的口服药物组合 物。
【背景技术】
[0002] 缺氧是指因组织的氧气供应不足或用氧障碍，而导致组织的代谢、功能和形态结 构发生异常变化的病理过程。缺氧可分为低张性缺氧、贫血性缺氧、循环性缺氧、组织性缺 氧四种类型，其中贫血性缺氧和组织性缺氧属于用氧障碍，低张性缺氧和循环性缺氧属于 氧气供应不足。
[0003] 缺氧产生的大量自由基破坏线粒体膜的稳定性，导致机体组织功能和结构受损以 及能量代谢障碍，临床表现为头晕、头痛、耳鸣、眼花、四肢软弱无力、运动能力下降、思维迟 钝、记忆力下降、恶心、呕吐、心慌、气短、呼吸急促、心跳快速无力等一般性的缺氧表现，也 可以是心肌梗死、心绞痛、肺水肿、脑水肿、休克、呼吸衰竭、脑卒中、视神经损伤和脑神经损 伤等严重型疾病。
[0004] 提高缺氧耐受力的药物目前临床最常用的是利尿药如乙酰唑胺，另外还有肾上 腺皮质激素类药物如地塞米松，氨茶碱等，但这些药由于其毒副作用，而不能长期使用， 如乙酰唑胺长期应用易造成机体电解质紊乱等不良反应。此外，常用含红景天的中药制 剂进行缺氧的预防和治疗，这类中药缓释剂能够辅助提高机体对缺氧的适应性，降低应 激反应来提高缺氧耐受力的效果，但该类中药起效缓慢，效果也有限。中国专利申请号 200310104871. X公开了左卡尼汀具有预防和治疗高原病的作用，但目前未见应用于临床的 报道。
[0005] 显然，目前市场上仍然缺乏一种可长期应用、无明显不良反应、可用于预防和治疗 相结合的、有效提高缺氧耐受力的药物。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的之一是提供一种临床使用方便的、可口服的、能够有效提高缺氧耐 受力的口服药物组合物，该药物组合物包括活性成分左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐， 活性成分曲美他嗪或其可药用盐和可药用辅料，其中左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与 曲美他嗪或其可药用盐的重量比为100:1。
[0007] 本发明的目的之二是提供上述口服药物组合物在制备提高缺氧耐受力的药物中 的用途。
[0008] 本发明的目的之三是提供上述口服药物组合物在制备提高血氧饱和度的药物中 的用途。
[0009] 本发明的研究者经过大量的动物实验，意外地发现将曲美他嗪或其可药用盐与左 卡尼汀或其衍生物或其可药用盐按照一定比例联合给药或组合成组合物，能够提高缺氧大 鼠血氧饱和度，延长小鼠在缺氧条件下的存活时间。
[0010] 本发明的研究者将曲美他嗪或其可药用盐与左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐 和特定的药用辅料，按照一定的重量比制备成的适合于口服的药物制剂，如口服普通片剂、 颗粒剂和口服液。
[0011] 缺氧是指因组织的氧气供应不足或用氧障碍，而导致组织的代谢、功能和形态结 构发生异常变化的病理过程。本发明所述的缺氧尤其指氧气供应不足而导致组织的代谢、 功能和形态结构发生异常变化的病理过程。
[0012] 本发明所述的缺氧的临床表现有头晕、头痛、耳鸣、眼花、四肢软弱无力、运动能力 下降、思维迟钝、记忆力下降、恶心、呕吐、心慌、气短、呼吸急促、心跳快速无力等一般性的 缺氧表现，以及心肌梗死、心绞痛、肺水肿、脑水肿、脑卒中、休克、呼吸障碍、视神经损伤、脑 神经损伤等严重型疾病。
[0013] 本发明所述的提高缺氧耐受力是对缺氧临床表现的病症和疾病的预防和治疗作 用，尤其是指对头晕、头痛、耳鸣、眼花、四肢软弱无力、运动能力下降、思维迟钝、记忆力下 降、恶心、呕吐、心慌、气短、呼吸急促、心跳快速无力等一般性的缺氧临床表现的预防和治 疗作用。
[0014] 本发明提供了一种提高缺氧耐受力口服药物组合物，其包括活性成分左卡尼汀或 其衍生物或其可药用盐，活性成分曲美他嗪或其可药用盐和可药用辅料，其中左卡尼汀或 其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪或其可药用盐的重量比为100:1。
[0015] 本发明口服药物组合物中，所述的左卡尼汀或其衍生物及其可药用盐选自左卡尼 汀、乙酰左卡尼汀、丙酰左卡尼汀以及它们的可药用的盐，特别优选左卡尼汀；所述的曲美 他嗪和左卡尼汀或其衍生物的可药用的盐包括它们与盐酸、溴氢酸、碘氢酸、硫酸、硝酸、磷 酸、乙酸、马来酸、富马酸、枸缘酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、扁桃酸、三氟乙 酸、泛酸、甲磺酸和对甲苯磺酸形成的盐。
[0016] 本发明口服药物组合物的一个特别优选的实例是普通片剂，该普通片剂包括活性 成分左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐，活性成分曲美他嗪或其可药用盐和可药用辅料， 其中左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪或其可药用盐的重量比为100:1。
[0017] 本发明口服药物组合物的一个特别优选的实例是颗粒剂，该颗粒剂包括活性成分 左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐，活性成分曲美他嗪或其可药用盐和可药用辅料，其中 左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪或其可药用盐的重量比为100:1。
[0018] 本发明口服药物组合物的一个特别优选的实例是口服液，该口服液包括活性成分 左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐，活性成分曲美他嗪或其可药用盐和可药用辅料，其中 左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪或其可药用盐的重量比为100:1。
[0019] 本发明所述的口服药物组合物是以口服形式给药的制剂，包括颗粒剂、片剂、胶囊 齐?、口服液，优选片剂、颗粒剂、口服液，所述的口服药物组合物也可以是组合包装。
[0020] 本发明还提供了左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐和曲美他嗪或其可药用盐 和可药用辅料在组成的组合物在制备提高缺氧耐受力的药物中的用途，在所述药物中， 左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪或其可药用盐的比例为66-4000:1，优选 66-100:1，特别优选100:1。成人给药的日剂量为：左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐 10-500mg/kg，曲美他嗪及其可药用盐0. 1-lmg/kg。所述的左卡尼汀或其衍生物或其可药 用盐选自左卡尼汀、乙酰左卡尼汀、丙酰左卡尼汀及其可药用盐。所述的曲美他嗪和左卡尼 汀或其衍生物的可药用的盐包括它们与盐酸、溴氢酸、碘氢酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、马来 酸、富马酸、枸缘酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、扁桃酸、三氟乙酸、泛酸、甲磺酸 和对甲苯磺酸形成的盐。
[0021] 本发明还提供了左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐和曲美他嗪或其可药用盐和 可药用辅料在组成的组合物在制备提高血氧饱和度的药物中的用途，在所述药物中，左卡 尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪或其可药用盐的比例为50-300:1，优选100:1。 成人给药日剂量为：左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐10-500mg/kg，曲美他嗪或其可药 用盐0. 1-lmg/kg。所述的左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐选自左卡尼汀、乙酰左卡尼汀、 丙酰左卡尼汀及其可药用盐。所述的曲美他嗪和左卡尼汀或其衍生物的可药用的盐包括它 们与盐酸、溴氢酸、碘氢酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、马来酸、富马酸、枸缘酸、柠檬酸、草酸、 琥珀酸、酒石酸、苹果酸、扁桃酸、三氟乙酸、泛酸、甲磺酸和对甲苯磺酸形成的盐。
【具体实施方式】
[0022] 下面的实施例仅仅用于进一步解释本发明，而不是对本发明范围的限制。
[0023] 实施例一：观察左卡尼汀+盐酸曲美他嗪不同剂量配比口服对小鼠常压缺氧的影 响 盐酸曲美他嗪：〇. 15、0. 75、1. 5、3、6、9mg/kg 相当于人用日剂量 l、5、10、20、40、60mg ; 左卡尼汀：600mg/kg,约相当于人用日剂量4g。
[0024] 选用雄性小鼠70只，体重20 ±2g，按体重随机分为10组，每组10只，20ml/kg 口 服给药，空白对照组给予等体积生理盐水，1次/天，连续7天，末次给药lh后，将各组小鼠 放入预先加有5g钠石灰的160ml广口瓶中，每瓶1只，然后将瓶盖用凡士林涂抹封紧，以死 亡为指标，记录小鼠存活时间，以存活时间延长20%以上定为疗效显著，结果见表1。
[0025] 表1常压耐缺氧存活时间比较（n=10, I- 土幻
【权利要求】
1. 一种提高缺氧耐受力的口服药物组合物，其特征在于该药物组合物包括活性成分左 卡尼汀或其衍生物或其可药用盐，活性成分曲美他嗪或其可药用盐和可药用辅料，其中左 卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪或其可药用盐的重量比为100:1。
2. 权利要求1所述的口服药物组合物，其特征在于其中所述的左卡尼汀或其衍生物或 其可药用盐选自左卡尼汀、乙酰左卡尼汀、丙酰左卡尼汀及其可药用盐。
3. 权利要求1所述的口服药物组合物，其特征在于其中所述的曲美他嗪和左卡尼汀或 其衍生物的可药用的盐包括它们与盐酸、溴氢酸、碘氢酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、马来酸、 富马酸、枸缘酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、扁桃酸、三氟乙酸、泛酸、甲磺酸和 对甲苯磺酸形成的盐。
4. 权利要求1-3任一权利要求所述的口服药物组合物，其特征在于其中所述的口服药 物组合物是普通片剂、颗粒剂和口服液。
5. 权利要求4所述的口服药物组合物，其特征在于所述药物组合物是普通片剂。
6. 权利要求5所述的口服药物组合物，其特征在于所述的普通片剂包括活性成分左卡 尼汀或其衍生物或其可药用盐，活性成分曲美他嗪或其可药用盐和可药用辅料，其中左卡 尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪或其可药用盐的重量比为100:1。
7. 权利要求4所述的口服药物组合物，其特征在于所述药物组合物是颗粒剂。
8. 权利要求7所述的口服药物组合物，其特征在于所述颗粒剂包括活性成分左卡尼汀 或其衍生物或其可药用盐，活性成分曲美他嗪或其可药用盐和可药用辅料，其中左卡尼汀 或其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪或其可药用盐的重量比为100:1。
9. 权利要求4所述的口服药物组合物，其特征在于所述药物组合物是口服液。
10. 权利要求9所述的口服药物组合物，其特征在于所述的口服液包括活性成分左卡 尼汀或其衍生物或其可药用盐，活性成分曲美他嗪或其可药用盐和可药用辅料，其中左卡 尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪或其可药用盐的重量比为100:1。
11. 权利要求1-10所述的口服药物组合物，其特征在于所述的口服药物组合物是组合 包装。
12. 权利要求1-11任一项所述的口服药物组合物在制备提高缺氧耐受力的药物中的 用途，其特征在于：左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪或其可药用盐的比例为 66-4000:1。
13. 权利要求12所述的用途，其特征在于左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他 嗪及其可药用盐重量比为66-100:1。
14. 权利要求13所述的用途，其特征在于左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他 嗪及其可药用盐重量比为100:1。
15. 权利要求1-10任一项所述的口服药物制剂在制备提高血氧饱和度的药物中的用 途，其特征在于：左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪或其可药用盐的重量比为 50-300:1。
16. 权利要求15所述的用途，其特征在于左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他 嗪及其可药用盐重量比为100:1。
17. 权利要求12-16任一项所述的用途，其特征在于所述的口服药物组合物包括包括 活性成分左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐，活性成分曲美他嗪或其可药用盐和可药用辅 料。
18. 权利要求17所述的用途，其特征在于其中所述的左卡尼汀或其衍生物或其可药用 盐选自左卡尼汀、乙酰左卡尼汀、丙酰左卡尼汀及其可药用盐。
19. 权利要求17所述的用途，其特征在于其中所述的曲美他嗪和左卡尼汀或其衍生物 的可药用的盐包括它们与盐酸、溴氢酸、碘氢酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、马来酸、富马酸、枸 缘酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、扁桃酸、三氟乙酸、泛酸、甲磺酸和对甲苯磺酸 形成的盐。
20. 权利要求12-19任一项所述的用途，其特征在于成人给药的日剂量为：左卡尼汀或 其衍生物或其可药用盐10_500mg/kg，曲美他嗪及其可药用盐0. 1-lmg/kg。
【文档编号】A61K31/495GK104138378SQ201310161769
【公开日】2014年11月12日 申请日期:2013年5月6日 优先权日:2013年5月6日
【发明者】谢和兵, 李庆宜, 顾书华, 吕伟红 申请人:常州高新技术产业开发区三维工业技术研究所有限公司