一种提高缺氧耐受力的缓释剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及药物制剂领域，涉及一种提高缺氧耐受力的缓释剂，该缓释剂由曲美他嗪或其可药用盐与左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐按1:1.6-6400比例联合给药或组合成组合物，能够提高缺氧耐受力，提高血氧饱和度，延长小鼠在缺氧条件下的存活时间。
【专利说明】
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂领域，具体地说，涉及一种提高缺氧耐受力的缓释剂。 一种提高缺氧耐受力的缓释剂
【背景技术】
[0002] 缺氧是指因组织的氧气供应不足或用氧障碍，而导致组织的代谢、功能和形态结 构发生异常变化的病理过程。缺氧可分为低张性缺氧、贫血性缺氧、循环性缺氧、组织性缺 氧四种类型，其中贫血性缺氧和组织性缺氧属于用氧障碍，低张性缺氧和循环性缺氧属于 氧气供应不足。
[0003] 缺氧产生的大量自由基破坏线粒体膜的稳定性，导致机体组织功能和结构受损以 及能量代谢障碍，临床表现为头晕、头痛、耳鸣、眼花、四肢软弱无力、运动能力下降、思维迟 钝、记忆力下降、恶心、呕吐、心慌、气短、呼吸急促、心跳快速无力等一般性的缺氧表现，也 可以是心肌梗死、心绞痛、肺水肿、脑水肿、休克、呼吸衰竭、脑卒中、视神经损伤和脑神经损 伤等严重型疾病。
[0004] 提高缺氧耐受力的药物目前临床最常用的是利尿药如乙酰唑胺，另外还有肾上腺 皮质激素类药物如地塞米松，氨茶碱等，但这些药由于其毒副作用，而不能长期使用，如乙 酰唑胺长期应用易造成机体电解质紊乱等不良反应。此外，常用含红景天的中药制剂进行 缺氧的预防和治疗，这类中药制剂能够辅助提高机体对缺氧的适应性，降低应激反应来提 高缺氧耐受力的效果，但该类中药起效缓慢，效果也有限。中国专利申请号200310104871. X公开了左卡尼汀具有预防和治疗高原病的作用，但由于其生物利用度较低，口服液具有腹 泻等副作用，不能大量使用，效果有限，目前未见应用于临床的报道。
[0005] 显然，目前市场上仍然缺乏一种可长期应用、无明显不良反应、可用于预防和治疗 相结合的、有效提高缺氧耐受力的药物在。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的之一是提供一种临床使用方便的、可口服的、能够有效提高缺氧耐 受力的缓释剂。
[0007] 本发明的目的之二是提供上述缓释剂在制备提高缺氧耐受力的药物中的用途。
[0008] 本发明的目的之三是提供上述缓释剂在制备提高血氧饱和度的药物中的用途。
[0009] 本发明的研究者经过大量的动物实验，意外地发现将曲美他嗪或其可药用盐与左 卡尼汀或其衍生物或其可药用盐按照1:1.6-6400的比例联合给药或组合成组合物，能够 提高缺氧大鼠血氧饱和度，延长小鼠在缺氧条件下的存活时间。
[0010] 本发明的研究者将曲美他嗪或其可药用盐与左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐 和特定的药用辅料，按照一定的重量比制备成的适合于口服的、在体内缓慢释放的、且对 胃肠道无任何副作用的缓释剂，其中左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐占缓释剂重量的 16%-80%，优选65%-80%，极其优选75% ;曲美他嗪或其可药用盐占缓释剂重量的0. 1%-10%， 优选0. 2%-10%，极其优选0. 75% ;辅料占缓释剂重量的1%-83%，优选10%-34%，极其优选 24. 25%;所述的辅料包含羟丙甲纤维素，共聚维酮，其中羟丙甲纤维素与共聚维酮的比例为 1:0. 05-10,优选 1:1-5,极其优选 1:L 5。 toon] 本发明的研究者还发现左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐的提高缺氧耐受力的 作用与剂量呈正相关且口服后生物利用度较低，必须以较大的剂量才能达到最理想的提高 缺氧耐受力效果，但是大剂量服用会对胃肠道带来副作用，例如腹泻。
[0012] 缺氧是指因组织的氧气供应不足或用氧障碍，而导致组织的代谢、功能和形态结 构发生异常变化的病理过程。本发明所述的缺氧尤其指氧气供应不足而导致组织的代谢、 功能和形态结构发生异常变化的病理过程。
[0013] 本发明所述的缺氧的临床表现有头晕、头痛、耳鸣、眼花、四肢软弱无力、运动能力 下降、思维迟钝、记忆力下降、恶心、呕吐、心慌、气短、呼吸急促、心跳快速无力等一般性的 缺氧表现，以及心肌梗死、心绞痛、肺水肿、脑水肿、脑卒中、休克、呼吸障碍、视神经损伤、脑 神经损伤等严重型疾病。
[0014] 本发明所述的提高缺氧耐受力是对缺氧临床表现的病症和疾病的预防和治疗作 用，尤其是指对头晕、头痛、耳鸣、眼花、四肢软弱无力、运动能力下降、思维迟钝、记忆力下 降、恶心、呕吐、心慌、气短、呼吸急促、心跳快速无力等一般性的缺氧临床表现的预防和治 疗作用。
[0015] 本发明提供了一种提高缺氧耐受力的缓释剂，其包括：占缓释剂重量16%-80%的 左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐，优选65%-80%，极其优选75% ;占缓释剂重量0. 1%-10% 的曲美他嗪或其可药用盐，优选〇. 2%-10%，极其优选0. 75% ;占缓释剂重量10%-83%的辅料， 优选10%-34%，极其优选24. 25%，其中辅料包含羟丙甲纤维素、共聚维酮，其中羟丙甲纤维 素与共聚维酮的比例为1:0. 05-10,优选1:1-5,极其优选1:1.5。
[0016] 本发明缓释剂中，所述的左卡尼汀或其衍生物及其可药用盐选自左卡尼汀、乙酰 左卡尼汀、丙酰左卡尼汀以及它们的可药用的盐，特别优选左卡尼汀；所述的曲美他嗪和左 卡尼汀或其衍生物的可药用的盐包括它们与盐酸、溴氢酸、碘氢酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、 马来酸、富马酸、枸缘酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、扁桃酸、三氟乙酸、泛酸、甲 磺酸和对甲苯磺酸形成的盐。
[0017] 本发明缓释剂的一个特别优选的实例是：左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐占 缓释剂重量的75% ;曲美他嗪或其可药用盐占缓释剂重量的0. 75% ;辅料占缓释剂重量的 24. 25%，所述的辅料包括羟丙甲纤维素和共聚维酮，其中羟丙甲纤维素与共聚维酮的比例 为 1:1. 5。
[0018] 本发明所述的缓释剂优选缓释片、缓释颗粒、缓释硬或软胶囊、缓释微球，特别优 选缓释片，所述的缓释剂也可以是组合包装形式。
[0019] 本发明提供了左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐和曲美他嗪或其可药用盐在制 备提高缺氧耐受力的药物中的用途，在所述药物中，左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与 曲美他嗪或其可药用盐的比例为1.6-6400:1，优选1.6-800:1，特别优选100:1。成人给 药的日剂量为：左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐10-500mg/kg，曲美他嗪及其可药用盐 0·1-lmg/kgo
[0020] 本发明还提供了左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐和曲美他嗪或其可药用盐在 制备提高血氧饱和度的药物中的用途，在所述药物中，左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐 与曲美他嗪或其可药用盐的比例为1.6-6400:1，优选1.6-800:1，特别优选100:1。成人给 药的日剂量为：左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐10-500mg/kg，曲美他嗪及其可药用盐 0·1-lmg/kgo
【具体实施方式】
[0021] 下面的实施例仅仅用于进一步解释本发明，而不是对本发明范围的限制。
[0022] 实施例一：观察左卡尼汀+盐酸曲美他嗪不同剂量配比口服对小鼠常压缺氧的影 响，验证本专利组合物的提高缺氧耐受力的作用 盐酸曲美他嗪：〇. 15、1. 2、9. 6mg/kg相当于人用日剂量l、8、64mg ; 左卡尼汀：15、120、96011^/1^，约相当于人用日剂量0.1、0.8、6.48; 选用雄性小鼠100只，体重20 ±2g，按体重随机分为10组，每组10只，20ml/kg灌胃给 药，空白对照组给予等体积生理盐水，1次/天，连续7天，末次给药lh后，将各组小鼠放入 预先加有5g钠石灰的160ml广口瓶中，每瓶1只，然后将瓶盖用凡士林涂抹封紧，以死亡为 指标，记录小鼠存活时间，以存活时间延长20%以上定为疗效显著，结果见表1。
[0023] 表1常压耐缺氧存活时间比较（n=10, i ±幻
【权利要求】
1. 一种提高缺氧耐受力的缓释剂，其特征在于该缓释剂包括：占缓释剂重量16%-80% 的左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐；占缓释剂重量的0. 1%-1〇%的曲美他嗪或其可药用 盐；占缓释剂重量的1〇%_83%的辅料，其中辅料包含但不限于羟丙甲纤维素和共聚维酮，其 中羟丙甲纤维素与共聚维酮的比例为1:0.05-10。
2. 权利要求1所述的缓释剂，其特征在于所述的左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐选 自左卡尼汀、乙酰左卡尼汀、丙酰左卡尼汀及其可药用盐。
3. 权利要求1所述的缓释剂，其特征在于所述的曲美他嗪和左卡尼汀或其衍生物的 可药用的盐包括它们与盐酸、溴氢酸、碘氢酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、马来酸、富马酸、枸缘 酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、扁桃酸、三氟乙酸、泛酸、甲磺酸和对甲苯磺酸形 成的盐。
4. 权利要求1所述缓释剂，其特征在于左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐占缓释剂 重量的65%-80% ;曲美他嗪及其可药用盐占缓释剂重量的0. 2%-10% ;辅料占缓释剂重量的 10%-34%〇
5. 权利要求1所述的缓释剂，其特征在于左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐占缓释剂 重量的75% ;曲美他嗪及其可药用盐占缓释剂重量的0. 75% ;辅料占缓释剂重量的24. 25%。
6. 权利要求1所述的缓释剂，其特征在于所述的辅料包含但不限于羟丙甲纤维素和共 聚维酮，其中羟丙甲纤维素与共聚维酮的比例为1:1-5。
7. 权利要求6所述的缓释剂，其特征在于所述的辅料包含羟丙甲纤维素和共聚维酮， 其中羟丙甲纤维素与共聚维酮的比例为1:1.5。
8. -种提高缺氧耐受力的缓释剂，其特征在于缓释剂包括：占缓释剂重量75%左卡尼 汀或其衍生物或其可药用盐；占缓释剂重量的0. 75%曲美他嗪或其可药用盐；占缓释剂重 量的24. 25%的辅料，其中辅料包含羟丙甲纤维素和共聚维酮，其比例为1:1. 5。
9. 权利要求1-8任一权利要求所述的缓释剂，其特征在于所述的缓释剂包括缓释颗 粒，缓释片，缓释胶囊，缓释微球。
10. 权利要求9所述的缓释剂，其特征在于所述的缓释剂是缓释片。
11. 权利要求9所述的缓释剂，其特征在于所述的缓释剂是左卡尼汀或其衍生物或其 可药用盐的缓释剂与曲美他嗪或其可药用盐的缓释剂组合包装。
12. 权利要求1-11任一项所述的缓释剂在制备提高缺氧耐受力的药物中的用途， 其特征在于：左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪或其可药用盐的比例为 1.6-6400:1。
13. 权利要求12所述的用途，其特征在于左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他 嗪及其可药用盐比例为1.6-800:1。
14. 权利要求12所述的用途，其特征在于左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他 嗪及其可药用盐比例为100:1。
15. 权利要求1-11任一项所述的口服药物制剂在制备提高血氧饱和度的药物中的 用途，其特征在于：左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他嗪或其可药用盐的比例为 50-300:1。
16. 权利要求15所述的用途，其特征在于左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与曲美他 嗪及其可药用盐比例为100:1。
17.权利要求12-16任一项所述的用途，其特征在于成人给药的日剂量为：左卡尼汀或 其衍生物或其可药用盐10_500mg/kg，曲美他嗪及其可药用盐0. 1-lmg/kg。
【文档编号】A61K47/32GK104138376SQ201310161670
【公开日】2014年11月12日 申请日期:2013年5月6日 优先权日:2013年5月6日
【发明者】谢和兵, 李庆宜, 顾书华, 吕伟红 申请人:常州高新技术产业开发区三维工业技术研究所有限公司