四并环激酶抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】，具体涉及通式(Ⅰ)所示的四并环激酶抑制剂、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物，其中A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、M、R5、R6和R7如说明书中所定义。本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及该化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物在制备治疗和/或预防由ALK介导的癌症相关疾病的药物中的应用。
【专利说明】四并环激酶抑制剂
【技术领域】
[0001]本发明属于医药【技术领域】，具体涉及四并环激酶抑制剂、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及该化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物在制备治疗和/或预防由ALK介导的癌症相关疾病的药物中的应用。
【背景技术】
[0002]间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase, ALK)是受体酪氨酸激酶家族成员，可通过自身磷酸化募集下游蛋白，进而表达特定的基因，调节细胞代谢和生长。
[0003]间变性淋巴瘤激酶最早发现于间变性大细胞淋巴瘤(Anaplastic large celllymphoma, ALCL)中，后来发现在非小细胞肺癌(NSCLC)中亦有高表达。ALCL是非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一种独立类型，最新的WHO分类中ALCL被归类于外周T细胞淋巴瘤，占同期NHL的2%~7%。研究发现，正常的ALK专一表达于神经系统中，如脑，尤其是新生儿的脑中。约有半数患者产生致癌性的异常间变性淋巴瘤激酶融合蛋白(比如:NPM-ALK)，从而具有独特的临床病理特征，这种变异的蛋白对临床诊断、治疗以及预后都有重要指导意义，成为目前研究的热点。
[0004]ALK在某些ALCL/NSCLC中的异常表达来源于不同的染色体易位。这些染色体易位均可产生相应的融合蛋白。对这些融合基因分析表明，它们都含有ALK基因3’端编码胞内激酶区的基因序列，而与ALK融合的基因片段均含启动子元件及编码介导自身二聚化的序列，从而导致细胞内具有ALK激酶活性的融合蛋白高表达及过度激活，引起细胞的恶性转化。由此，ALK胞内激酶区的活性及相应的信号传导途径是导致ALCL形成的重要分子机制。
[0005]由此可见，研发针对ALK的小分子抑制剂，可以有效的降低突变ALK基因对下游蛋白的影响，进而影响到肿瘤细胞侵袭、增殖等效应，最终影响肿瘤细胞的生长，起到抗肿瘤的作用，具有显著的临床意义。目前已经有辉瑞公司的crizotinib成功上市,其针对EML4-ALK突变的非小细胞肺癌具有良好的疗效，得到业界的广泛认可，并且随crizotinib上市的还有专门的诊断试剂盒，在药物应用之前，先通过试剂盒测定患者是否存在ALK突变，对于特定的患者，ALK抑制剂展示出了良好的抑制活性。
[0006]但随之而可能产生的耐药问题已经成为ALK抑制剂研发的重要方向，目前有Chuga1、Ariad、Astellas、Novartis等公司在这个领域内进行研究，比如CH5424802,AP-26113，LDK378等，它们对于已经发现的不同ALK突变，比如L1196M，F1174L均有一定的活性，因此，寻找对ALK突变有活性的二代小分子抑制剂，对于临床上因ALK突变引起的疾病的治疗，具有重要的意义。
【发明内容】
[0007]本发明以开发针对ALK的小分子抑制剂为目标，发明了对治疗和/或预防ALK介导的癌症相关疾病具有良好效果的四并环激酶抑制剂。具体的技术方案为如下:
[0008]本发明提供了通式(I )所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物:
[0009]
【权利要求】
1.通式(I )所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物:
其中， A1选自C- R1或N ; A2选自C- R2或N ; A3选自C- R3或N，且AjPA3不同时选自N ； A4选自C- R4或N ; R1和R4分别独立地选自氢，羟基，羧基，氨基，(C1^6烷基)2氨基，氰基，CV6烷基，C1^6烷氧基,3 14兀环烷基，卤素原子，C2_6烯基，C2_6炔基或硝基； R2和R3分别独立地选自氢，氰基，羟基，氨基，卤素原子，C^6烷基，C1^6烷氧基，3~14元环烷基，C2_6烯基或C2_6炔基，所述的CV6烷基、Cu烷氧基、3 14兀环烷基、C2_6烯基和C2_6炔基可独立地任选被一至多个下列取代基取代:羟基、羧基、氨基、氰基、卤素原子、硝基或3^14元杂环基； M选自O，S或N-R8，R8选自氢、CV6烷基、C^6烷氧基、C2_6烯基或C2_6炔基，所述的C1^烷基、C2_6烯基和C2_6炔基可独立地任选被CV6烷氧基取代； R5和R6分别独立地选自氢，C1^6烷基，C1^6烷氧基，羟基Cu烷基，卤素原子，C2_6烯基或C2-6炔基， 或R5和R6相互连接，与它们所连接的碳原子一起形成3~14元杂环基或3~14元环烷基; A5、A6和A7分别独立地选自C- R9或N， R9选自下列基团: (1)氢、氰基、硝基、卤素原子， (2)任选被一至三个取代基取代的醛基、氨基、磺酰基， (3)任选被一至二个取代基取代的Cu烷基、Cu烷氧基、Cu烷基硫基、314兀杂环基氧基， (4)任选被一至三个取代基取代的C2_6烯基、C2_6炔基， (5)任选被一至三个取代基取代的3~14元环烷基、3~14元杂环基、5~15元杂芳基或6^14元芳基， 所述取代基选自:羟基、羧基、Cp6烷基、CV6烷氧基、Cu烷基氨基、Cu烷基氨基Cu烷基、(CV6烷基)2氣基、(Cp6烷基)2氣基Cp6烷基、甲基横酸基、3 8兀环烷基、3 8兀杂环基、5飞元杂芳基、3~8元杂环基取代的3~8元杂环基、或3~8元杂环基取代的C^6烷基； R7选自下列基团: (1)氢、羟基、硝基， (2)任选被一至三个相同或不同Rw取代的CV6烷基、31元杂环基CBBhbb烷基，(3)任选被一至三个相同或不同Rltl取代的氨基、醛基、氨基羰基、氧基氨基羰基、CV6烷基氣基擬基， (4)任选被一至三个相同或不同Rw取代的CV6烷氧基、羰基CV6烷氧基、C^6烷基硫基， (5)任选被一至三个相同或不同Rki取代的3~14元杂环基氧基、3~14元杂环基羰基， (6)任选被一至三个相同或不同Rki取代的3~14元环烷基、3~14元杂环基或5~15元杂芳基， R10选自氨基、CV6烷氧基、CV6烷基、C1^6烷基氨基、(Cu烷基)2氨基、C1^6烷基氨基羰基、羟基Cu烷基、羟基CV6烷基氨基、卤代CV6烷基、Cu烷基磺酰基、CV6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、c2_6烯基、C2_6炔基、3~8元杂环基、3~8元环烷基、3~8元环烷基羰基、3~8元环烷基氨基、卤代5~10元杂环基、羟基5~10元杂环基、5~10元杂环基氨基、(C^6烷基)2氣基取代的CV6烷基擬基、C^6烷基取代的5 10兀杂环基、3 8兀杂环基取代的5 10兀杂环基、3 8兀环烷基取代的Cu烷基氣基， 所述的3~8元杂环基的环原子可任选被S02、SO或C(O)替换。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物，其中通式(I)是通式(II):
其中， R1和R4分别独立地选自氧，氛基，C^6烷基，3 8兀环烷基，1?素原子，C2_6烯基或C2_6块基; R2和R3分别独立地选自氢，氰基，羟基，氨基，卤素原子，CV6烷基，C1^6烷氧基，3^8元环烷基,C2_6烯基或C2_6炔基，所述的Cu烷基、Cu烷氧基、3 8兀环烷基、C2_6烯基和C2_6炔基可独立地任选被一至三个下列取代基取代:羟基、羧基、氨基、氰基、卤素原子、硝基或3~8元杂环基； M选自0，S或N-R8，R8选自氢、CV6烷基、C^6烷氧基、C2_6烯基或C2_6炔基，所述的C1^烷基、C2_6烯基和C2_6炔基可独立地任选被CV6烷氧基取代； R5和R6分别独立地选自氢，C1^6烷基，C1^6烷氧基，羟基Cu烷基，卤素原子，C2_6烯基或C2-6炔基， 或R5和R6相互连接，与它们所连接的碳原子一起形成5~10元杂环基或3~8元环烷基； A5、A6和A7分别独立地选自C- R9或N， R9选自下列基团: (1)氢、氰基、硝基、卤素原子， (2)任选被一至三个取代基取代的醛基、氨基、磺酰基， (3)任选被一至二个取代基取代的Cu烷基、Cu烷氧基、Cu烷基硫基、314兀杂环基氧基，(4)任选被一至三个取代基取代的C2_6烯基、C2_6炔基， (5)任选被一至三个取代基取代的3~8元环烷基、5飞元杂环基或5飞元杂芳基， 所述取代基选自:羟基、羧基、CV6烷基、CV6烷氧基、C1^6烷基氨基、C1^6烷基氨基Cu烷基、(CV6烷基)2氣基、(Cp6烷基)2氣基Cp6烷基、甲基横酸基、3 8兀环烷基、5 6兀杂环基、5飞元杂芳基、3飞元杂环基取代的5飞元杂环基、或3飞元杂环基取代的CV6烷基； R7选自下列基团: (1)氢、羟基、硝基， (2)任选被一至三个相同或不同Rki取代的Cu烷基、31元杂环基CBBhbb烷基， (3)任选被一至三个相同或不同Rki取代的氨基、醛基、氨基羰基、氧基氨基羰基、CV6烷基氣基擬基， (4)任选被一至三个相同或不同Rw取代的CV6烷氧基、羰基CV6烷氧基、Cu烷基硫基， (5)任选被一至三个相同或不同Rki取代的5~10元杂环基氧基、5~10元杂环基羰基， (6)任选被一至三个相同或不同Rki取代的3~8元环烷基、5~10元杂环基或5~10元杂芳基， R10选自氨基、CV6烷氧基、CV6烷基、C1^6烷基氨基、(Cu烷基)2氨基、C1^6烷基氨基羰基、羟基Cu烷基、羟基CV6烷基氨基、卤代CV4烷基、Cy烷基磺酰基、CV4烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、c2_6烯基、C2_6炔基、3~8元杂环基、3~8元环烷基、3~8元环烷基羰基、3~8元环烷基氨基、卤代5~10元杂环基、羟基5~10元杂环基、5~10元杂环基氨基、(C^6烷基)2氣基取代的CV6烷基擬基、C^6烷基取代的5 10兀杂环基、3 8兀杂环基取代的5 10兀杂环基、3 8兀环烷基取代的Cu烷基氣基， 所述的3~8元杂环基的环原子可任选被S02、SO或C(O)替换。
3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物: 其中， R1和R4分别独立地选自氢，C1^6烷基或卤素原子； R2和R3分别独立地选自氢，氰基，羟基，氨基，卤素原子，C1^6烷基或31元环烷基； M选自0，S或N-R8，R8选自氢、CV6烷基或Cu烷氧基，所述的Cu烷基可任选被Cu烷氧基取代； R5和R6分别独立地选自C^6烷基，C1^6烷氧基，羟基CV6烷基或卤素原子， 或R5和R6相互连接，与它们连接的碳原子一起形成5飞元杂环基或3~8元环烷基； A5、A6和A7分别独立地选自C- R9或N， R9选自下列基团: (1)氢、氰基、硝基、卤素原子， (2)任选被一至三个取代基取代的醛基、氨基、磺酰基， (3)任选被一至二个取代基取代的Cu烷基、Cu烷氧基、Cu烷基硫基、314兀杂环基氧基， (4)任选被一至三个取代基取代的C2_6烯基、C2_6炔基， (5)任选被一至三个取代基取代的3~8元环烷基、5飞元杂环基或5飞元杂芳基，所述取代基选自:羟基、羧基、(V6烷基、CV6烷氧基、C1^6烷基氨基、C1^6烷基氨基Cu烷基、(CV6烷基)2氣基、(Cp6烷基)2氣基Cp6烷基、甲基横酸基、3 8兀环烷基、5 6兀杂环基、5飞元杂芳基、3飞元杂环基取代的5飞元杂环基、或3飞元杂环基取代的CV6烷基； R7选自下列基团: (1)氢、羟基、硝基， (2)任选被一至三个相同或不同Rki取代的3飞元杂环基甲基， (3)任选被一至三个相同或不同Rltl取代的氨基、醛基、氨基羰基、氧基氨基羰基、CV6烷基氣基擬基， (4)任选被一至三个相同或不同Rw取代的CV6烷氧基、羰基CV6烷氧基、C^6烷基硫基， (5)任选被一至三个相同或不同Rw取代的5飞元杂环基氧基、5飞元杂环基羰基， (6)任选被一至三个相同或不同Rw取代的31元环烷基、5飞元杂环基或5飞元杂芳基， R10选自氨基、CV6烷氧基、CV6烷基、C1^6烷基氨基、(Cu烷基)2氨基、C1^6烷基氨基羰基、羟基CV6烷基、羟基Cu烷基氣基、卤代Cu烷基、甲基横酸基、甲基横酸基氣基、氣基横酰基、氨基磺酰基氨基、c2_6烯基、C2_6炔基、3飞元杂环基、3飞元环烷基、3飞元环烷基羰基、3飞元环烷基氨基、卤代5飞元杂环基、羟基5飞元杂环基、5飞元杂环基氨基、((V6烷基)2氨基取代的Cu烷基羰基 、CV6烷基取代的5飞元杂环基、3飞元杂环基取代的5飞元杂环基、3飞元环烷基取代的甲基氨基， 所述的3飞元杂环基的环原子可任选被S02、SO或C(O)替换。
4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物: 其中， R1和R4分别独立地选自氢，C1^4烷基或卤素原子； R2和R3分别独立地选自氢，氰基，羟基，氨基，卤素原子，C1^4烷基或3飞元环烷基； M选自0，S或N-R8，R8选自氢、CV4烷基，所述的CV4烷基可任选被Cy烷氧基取代； R5和R6分别独立地选自Ch烷基，C1^4烷氧基，羟基CV4烷基或卤素原子，
或R5和R6相互连接，与它们连接的碳原子一起形成〔I或G
; A5、A6和A7分别独立地选自C- R9或N， R9选自下列基团: (I)氢、氰基、硝基，
(3)Ch烷基、
R7选自下列基团:
5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物: 其中， R\R4分别独立地选自氢，甲基，乙基，氟原子或氯原子； R2> R3分别独立地选自氢，氰基，羟基，氨基，氟原子，溴原子，氯原子或Q_4烷基； M选自O，S或N-R8，其中R8选自氢或； R5和R6分别独立地选自Ch烷基； A5、A6和A7分别独立地选自C- R9或N，R9选自下列基团: (1)氢、氰基， (2)氨基， (3)甲基、乙基、正丙基
R7选自下列基团:
6.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物: 其中， R\R4分别独立地选自氢，甲基，乙基，氟原子或氯原子； R2> R3分别独立地选自氢，氰基，羟基，氨基，氟原子，溴原子，氯原子或Q_4烷基； M选自O，S或N-R8，R8选自氢、CV4烷基，所述的CV4烷基可任选被Ch烷氧基取代；； R5和R6分别独立地选自Ch烷基； A5、A6和A7分别独立地选自C- R9， R9选自下列基团: (1)氢、氰基、氨基， (2)任选被一至三个取代基取代的Cy烷基， (3)任选被一至三个取代基取代的C2_6炔基，(4)任选被一至三个取代基取代的3~8元环烷基或5飞元杂环基， 所述取代基选自:羟基、C^4烷基、C1^烷氧基； R7选自下列基团: (1)任选被一至三个相同或不同Rw取代的CV6烷氧基， (2)任选被一至三个相同或不同Rw取代的31元环烷基、5飞元杂环基或5飞元杂芳基， R10选自C1^烷基、CV6烷基氨基、3~6元杂环基。
7.如权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物: 其中， R1和R4分别选自氢或甲基； R2和R3分别选自氢，氰基或羟基； M选自N-R8，R8选自氢； R5和R6分别独立地选自甲基或乙基； A5、A6和A7分别选自CH； R7任选被一至两个相同或不同Rki取代的5飞元杂环基，R10选自3飞元杂环基。
8.如权利要求7所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物: 其中， R7选自下列基团:
9.如权利要求8所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物，所述化合物选自:
10.如权利要求1-9任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，可以制成药学上可接受的任一剂型。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于还可含有一种或多种抗肿瘤剂和免疫抑制剂，选自甲氨蝶呤、卡培他滨、吉西他滨、去氧氟尿苷、培美曲塞二钠、帕唑帕尼、伊马替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、吉非替尼、凡德他尼、赫赛汀、贝伐单抗、赫赛汀、贝伐单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星、羟基喜树碱、丝裂霉素、表柔比星、吡柔比星、博来霉素、来曲唑、他莫西芬、氟维司群、曲谱瑞林、氟他胺、亮丙瑞林、阿那曲唑、异环磷酰胺、白消安、环磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、司莫司汀、氮芥、马法兰、瘤可宁、卡钼、顺钼、奥沙利钼、络钼、拓扑特肯、喜树碱、拓扑替康、依维莫司、西罗莫斯、特癌适、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、菌素D、柔红霉素、阿霉素、米托蒽醌、普卡霉素或氨鲁米特。
12.如权利要求1-9任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其酯或其溶剂化物在制备用于治疗和/或预防ALK介导的癌症相关疾病的药物中的应用，所述癌症相关疾病选自脑瘤、肺癌、非小细胞性肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、甲状腺癌、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、组织细胞淋巴瘤、神经纤维瘤病、骨癌、皮肤癌、结肠癌、睾丸癌、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤 或肉瘤。
【文档编号】A61K31/496GK104130241SQ201310161632
【公开日】2014年11月5日 申请日期:2013年5月5日 优先权日:2013年5月5日
【发明者】吴永谦 申请人:山东轩竹医药科技有限公司