专利名称：一种单硝酸异山梨酯的注射用组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种单硝酸异山梨酯药物制剂，具体而言，本发明提供了一种单硝酸异山梨酯的注射用组合物及其制备方法。
背景技术：
单硝酸异山梨酯(Isosorbide Mononitrate)化学名称为1,4:3，6_ 二脱水-D-山梨醇-5-单硝酸酯，是一种治疗冠心病和心绞痛的药物，由德国Boehringer Mannheim GmbH开发并于1981年上市。单硝酸异山梨酯主要作用机理为通过扩张外周血管，特别是静脉血管，减少回心血量，降低心脏前后负荷，使心肌耗氧量减少，发挥其抗心肌缺血作用。该药口服后在人体内吸收快，无肝脏首过效应，有效血药浓度稳定，持续时间长，生物利用度达100%。适用于心脏冠状动脉血流障碍的长期治疗和预防心绞痛的发作，因而也适用于心肌梗塞后的治疗以及肺循环高压的治疗。目前，单硝酸异山梨酯的剂型有片剂、滴丸、胶囊、缓释等，经口服后，血药浓度迅速上升至400ng/ml,大大超过最低有效作用剂量(100ng/ml),造成病人出现较重的头痛、恶心、呕吐、循环性虚脱等副作用，而且在长期服用时，出现耐受性，降低疗效。同时，单硝酸异山梨酯片或胶囊崩解时间较长、溶出度和溶出速率较低，吸收差，生物利用度低，影响了单硝酸异山梨酯治疗作用的发挥。而单硝酸异山梨酯水针剂虽然克服了口服制剂药效慢等缺点，但溶液状态下稳定性不佳，长期存放易发生降解，不利于长期储存和运输。有厂家通过添加丙二醇、甘油等稳定剂来减少主药的降解，同时需高·温灭菌，稳定剂的用药安全性得不到保障，临床存在安全隐患。专利CN1663569A公开了一种心脑血管药物的果糖注射液，公开了由心脑血管药物、果糖、附加剂和水组成，其中心脑血管药物可以选自单硝酸异山梨酯，但没有公开单硝酸异山梨酯注射液的制备方法。CN1679537A公开了一种单硝酸异山梨酯氯化钠注射液，其中每IOOml注射液中含有单硝酸异山梨酯15 30mg、氯化钠850 930mg。制备工艺为将单硝酸异山梨酯和氯化钠溶解于注射用水中，加入活性炭加热煮沸10分钟后过滤，加注射用水至全量，灭菌灌装即得。未公开注射液PH调节剂和注射液的最佳pH范围。CN101167717A公开了一种单硝酸异山梨酯注射液，由单硝酸异山梨酯、pH调节齐U、1，2-丙二醇和注射用水组成，pH为6.8 7.9，所述的pH调节剂为NaH2PO4-Na2HPO4。CN101637448A公开了一种单硝酸异山梨酯液体制剂的制备方法，将单硝酸异山梨酯、稳定剂和渗透压调节剂溶于注射用水中，混匀后的溶液过滤即得，其中单硝酸异山梨酯、渗透压调节剂和稳定剂的比例为(4 15) g:(9^26) g:(100:300) ml。在该制备方法中，必须加入丙二醇、吐温-80、山梨醇、聚乙二醇-6000或甘露醇作为稳定剂。采用微孔过滤、超滤和高温除菌，对设备要求较高，操作繁琐。
CN101708157A公开了一种单硝酸异山梨酯氯化钠注射液，由单硝酸异山梨酯10-40mg,氯化钠450-1800mg、pH调节剂、注射用水组成的溶液灌装灭菌制得，得到的注射液溶液澄清度和不溶性微粒大大超标，同时存在可见异物的问题，灭菌前后杂质明显增加。CN101816636A公开了一种单硝酸异山梨酯的冻干粉针剂的制备方法，采用山梨醇作为支撑剂，用酸碱缓冲液调节溶液PH6.5 7.5后分装冻干。现有的单硝酸异山梨酯制剂大多为口服制剂，临床存在崩解时间较长、溶出度和溶出速率较低，吸收差，生物利用度低等缺点。口服后，血药浓度迅速上升大大超过最低有效作用剂量，造成患者出现较重的头痛、恶心、呕吐、循环性虚脱等副作用，而且在长期服用时，出现耐受性，降低疗效。而注射液因其需高温灭菌，且大多加入丙二醇等稳定剂，在生产、储存和运输过程中容易产生降解，临床安全性得不到保障。因此，有必要开发一种安全性高，疗效确切的单硝酸异山梨酯制剂，解决现有技术存在的不足。
发明内容
本发明目的是提供一种单硝酸异山梨酯的注射用组合物及其制备方法，克服单硝酸异山梨酯口服制剂和注射液的不足，解决注射制剂中单硝酸异山梨酯不稳定性，提高临床安全性。本发明的研究人员通过大量实验惊喜地发现，在不存在稳定剂的条件下，单硝酸异山梨酯在pH 5.5 6.0之间的水溶液中最稳定,在水溶液的pH小于5.5和大于6.0时，单硝酸异山梨酯降解明显大于pH5.5 6.0。本发明的研究人员还意外地发现，单硝酸异山梨酯的溶解方式不同对其在溶液中的降解纯度存在巨大的影响。单硝酸异山梨酯溶解于水后再调节PH至5.5 6.0的方式跟单硝酸异山梨酯溶解于PH5. 5 6.0的水溶液的方式相比，前者溶液配制过程中主药不能溶解完全，调节PH过程中有固体析出，且降解程度明显大于后者。后者的溶解方式主药溶解完全，无固体析出，还可以有效提高产品的溶液澄清度和不溶性微粒的质量指标。本发明的研究人员进一步研究发现，在单硝酸异山梨酯的冻干组合物处方中加入适量支撑剂，除了可以增加单硝酸异山梨酯在水中的溶解度，还对最终冻干粉的复溶性和不溶性微粒具有较大影响。本发明的方法解决了单硝酸异山梨酯组合物制备过程溶解、过滤过程的主药损失，最终组合物含量不准确，质量不稳定的缺陷，本发明的技术人员经过大量实验研究，意外地发现将单硝酸异山梨酯溶解于预先配置好的溶解液中，不再有固体析出，方法简单，无需额外的加热或增加溶剂，得到的组合物含量准确，质量稳定。本发明提供了一种单硝酸异山梨酯注射用组合物及其制备方法。本发明提供的单硝酸异山梨酯注射用组合物含量稳定，制备过程简单，得到的单硝酸异山梨酯组合物含量准确，复溶性和不溶性微粒指标优异，保证了组合物的质量和稳定性，疗效更确切。本发明提供了一种单硝酸异山梨酯注射用组合物，由单硝酸异山梨酯、甘露醇、pH调节剂组成。本发明的单硝酸异山梨酯注射用组合物中，单硝酸异山梨酯和甘露醇的质量比为1: 0.5 1.5。
本发明的单硝酸异山梨酯注射用组合物中，pH调节剂的量为使处方量甘露醇和90%处方量的注射用水组成的溶液pH为5.5 6.0的量。本发明所述的单硝酸异山梨酯注射用组合物，所述的pH调节剂优选为0.lmol/L氢氧化钠水溶液。上述所述的单硝酸异山梨酯注射用组合物，优选地，每1000瓶组合物的处方组成为:
单硝酸异山梨酯20g
甘露醇30g
0.lmol/L氢氧化钠水溶液适量，调节pH至5.5 6.0
注射用水加至 2000ml。优选地，上述所述组合物为冻干粉。本发明所述单硝酸异山梨酯注射用组合物通过下述方法制备得到:按处方称取甘露醇置容器中，加入90%处方量的注射用水，搅拌溶解，用PH调节剂调节溶液pH至5.5飞.0后，加入处方量的单硝酸异山梨酯，搅拌溶解后，加入0.1%的活性炭搅拌15分钟后脱碳，用0.22ΜΠ1的微孔滤膜过滤除菌，检测中间体，灌装，半加塞，于冷冻干燥机中冻干即得。上述制备方法中，所述的冷冻干燥方法为:灌装好的产品进箱，将制品温度迅速冻至-40°C以下保温1.5小时，确保制品冻实后，开启冷阱制冷；当冷阱温达_40°C时，开启真空泵，当前箱真空度达IOpa时，不限定升温速度将导热油温度升至0°C，开始升华干燥2小时；不限定升温速度将导热油温度调到40°C，当制品温度均达到25°C以上时，再将导热油温度调到26°C，继续保持该温度8小时，其间当后箱温度达_60°C以上时，采用单压缩机制冷，直至前后箱真空度基本一致，真空压塞，出箱。上述所述的单硝酸异山梨酯注射用组合物可以用于制备治疗心血管疾病的药物。
本发明的单硝酸异山梨酯注射用组合物及其制备方法，通过该方法避免了单硝酸异山梨酯组合物在制备过程中溶解不充分和降解，缩短了药物溶解时间，提高了产品的质量，所得的单硝酸异山梨酯组合物含量高、有关物质低、质量稳定。本发明制备工艺简便，方便可行，可以用于工业化大生产，并产生可观的经济和社会效益。
本发明得到的组合物进行全面质量检测，其中pH、不溶性微粒、可见异物等采用本领域技术人员熟知的方法检测。含量和有关物质的检测方法如下:
有关物质硝酸异山梨酯与2-单硝酸异山梨酯精密量取本品适量，用流动定量稀稀制成每Iml中约含单硝酸异山梨酯Img的溶液作为供试品溶液；另取硝酸异山梨酯对照品和2-单硝酸异山梨酯对照品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每Iml中各约含5μ g的混合溶液，作为对照品溶液。照单硝酸异山梨酯有关物质项下的方法(中国药典2010版二部第494页)测定，在供试品溶液的色谱图中，如有与硝酸异山梨酯和2.单硝酸异山梨酯峰保留时间一致的色谱峰，按 外标法以峰面积计算，均不得过单硝酸异山梨酯标示量的0.5%ο.含量测定照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水(25:75)为流动相；检测波长为210nm。取单硝酸异山梨酯对照品与2-单硝酸异山梨酯对照品适量，加流动相溶解并稀释制成每Iml中各约含5ug的溶液，取20 μ I注入液相色谱仪，理论板数按单硝酸异山梨酯峰计算不低于3000，单硝酸异山梨酯与2-单硝酸异山梨酯的分离度应大于2.0。测定法精密称取本品适量，用流动相定量稀稀制成Iml中约含单硝峻异山梨酯0.1mg的溶液，精密量取20ul注入液相色谱仪，记录色谱峰；另取单硝酸异山梨酯对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
具体实施例方式下面通过实施例来进一步说明本发明，所有的对照例和实施例采用相同的原辅料并在相同的环境条件下实施。应该正确理解的是:本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制。所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
试验例I单硝酸异山梨酯pH稳定性试验
称取单硝酸异山梨酯20mg，加注射用水至2000ml搅拌溶解，量取10份相同体积(100ml/份)的单硝酸异山梨酯溶液分别置于容器中，分别用pH调节剂(氢氧化钠溶液、盐酸溶液)分别调节至 ρΗ3.5 4.0、ρΗ4.0 4.5、ph4.5 5.0、ρΗ5.0 5.5、ρΗ5.5 6.0、ρΗ6.0 6.5、ρΗ6.5 7.0、ρΗ7.0 7.5、ρΗ7.5 8.0、ρΗ8.0 8.5，混合均匀，分别取样进行含量测定，检测结果见表I。表I单硝酸异山梨酯pH稳定性试验结果
权利要求
1.一种单硝酸异山梨酯注射用组合物，由单硝酸异山梨酯、甘露醇、PH调节剂组成，其特征在于:单硝酸异山梨酯和甘露醇的质量比为1:0.5 1.5。
2.根据权利要求1所述的单硝酸异山梨酯注射用组合物，其特征在于:pH调节剂的量为使处方量的甘露醇和90%处方量的注射用水组成的溶液pH为5.5 6.0的量。
3.根据权利要求1所述的单硝酸异山梨酯注射用组合物，其特征在于:所述的pH调节剂为0.lmol/L氢氧化钠水溶液。
4.根据权利要求1所述的所述的单硝酸异山梨酯注射用组合物，其特征在于:每1000瓶组合物的处方组成为: 单硝酸异山梨酯20g甘露醇30g 0.lmol/L氢氧化钠水溶液适量，调节pH至5.5 6.0 注射用水加至 2000ml。
5.根据权利要求1-4任一项所述的单硝酸异山梨酯注射用组合物，其特征在于:所述的组合物为冻干粉。
6.根据权利要求1-4任一项所述的单硝酸异山梨酯注射用组合物，其特征在于:所述的单硝酸异山梨酯注射用组合物通过下述方法制备得到:按处方称取甘露醇置容器中，力口入90%处方量的注射用水，搅拌溶解，用pH调节剂调节溶液pH至5.5飞.0后，加入处方量的单硝酸异山梨酯，搅拌溶解后，加入0.1%的活性炭搅拌15分钟后脱碳，用0.22Mffl的微孔滤膜过滤除菌，检测中间体，灌装，半加塞，于冷冻干燥机中冻干干燥即得。
7.根据权利要求6所述的所述的单硝酸异山梨酯注射用组合物，其特征在于:所述的冷冻干燥方法为:灌装好的产品进箱，将制品温度迅速冻至_40°C以下保温1.5小时，确保制品冻实后，开启冷阱制冷；当冷阱温达_40°C时，开启真空泵，当前箱真空度达IOpa时，不限定升温速度将导热油温度升至(TC，开始升华干燥2小时；不限定升温速度将导热油温度调到40°C，当制品温度均达到25°C以上时，再将导热油温度调到26°C，继续保持该温度8小时，其间当后箱温度达_60°C以上时，采用单压缩机制冷，直至前后箱真空度基本一致，真空压塞，出禮。
8.—种权利要求1-4任一项所述的单硝酸异山梨酯注射用组合物的制备方法，其特征在于:所述的单硝酸异山梨酯注射用组合物通过下述方法制备得到:按处方称取甘露醇置容器中，加入90%处方量的注射用水，搅拌溶解，用pH调节剂调节溶液pH至5.5飞.0后，加入处方量的单硝酸异山梨酯，搅拌溶解后，加入0.1%的活性炭搅拌15分钟后脱碳，用0.22Mffl的微孔滤膜过滤除菌，检测中间体，灌装，半加塞，灌装好的产品进箱，将制品温度迅速冻至-40°C以下保温1.5小时，确保制品冻实后，开启冷阱制冷；当冷阱温达-40°C时，开启真空泵，当前箱真空度达IOpa时，不限定升温速度将导热油温度升至0°C，开始升华干燥2小时；不限定升温速度将导热油温度调到40°C，当制品温度均达到25°C以上时，再将导热油温度调到26°C，继续保持该温度8小时，其间当后箱温度达_60°C以上时，采用单压缩机制冷，直至前后箱真空度基本一致，真空压塞，出箱。
9.权利要求1-4任一项所述的单硝酸异山梨酯注射用组合物用于制备治疗心血管疾病药物的用途 。
全文摘要
本发明提供了一种单硝酸异山梨酯的注射用组合物及其制备方法。所述组合物由单硝酸异山梨酯、甘露醇、pH调节剂组成，单硝酸异山梨酯和甘露醇的质量比为1:0.5～1.5，pH调节剂为0.1mol/L氢氧化钠水溶液。组合物通过下述方法制备得到按处方称取甘露醇置容器中，加入90%处方量的注射用水，搅拌溶解，用pH调节剂调节溶液pH至5.5~6.0后，加入处方量的单硝酸异山梨酯，搅拌溶解后，加入0.1%的活性炭搅拌15分钟后脱碳，用0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，检测中间体，灌装，半加塞，于冷冻干燥机中冻干干燥即得。
文档编号A61P9/10GK103239416SQ20131017313
公开日2013年8月14日 申请日期2013年5月13日 优先权日2013年5月13日
发明者陈庆财, 吉同琴, 李建国, 刘小东 申请人:江苏奥赛康药业股份有限公司