一种阿奇霉素药物原料及其制剂和用途
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】，公开了一种阿奇霉素药物原料及其制剂和用途，该原料中针对杂质3-脱氧阿奇霉素、杂质2-脱乙基-2-丙基阿奇霉素、杂质3'-(N,N-脱二甲基)阿奇霉素、杂质13-O-脱克拉定塘阿奇霉素、杂质阿奇霉素3'-N-氧化物、杂质3'-脱(二甲氨基)-3'-氧代阿奇霉素的含量做出了限定，研究表明，本发明的药物原料对于肝脏影响很小，制备成的制剂具有更优秀的产品质量。
【专利说明】一种阿奇霉素药物原料及其制剂和用途
【技术领域】
[0001]本发明属于医药【技术领域】，具体涉及一种阿奇霉素药物原料及其制剂和用途。
【背景技术】
[0002]阿奇霉素(Azithromycin, AZM)是大环内酯类抗生素,抗菌谱广,对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、金葡菌、肺炎球菌有高度的杀菌活，对衣原体、肺炎支原体、军团菌肺炎作用也很强大。因其强大的抗菌作用及不良反应发生率较红霉素明显下降，故阿奇霉素已成为临床常用抗生素之一。
[0003]但是随着阿奇霉素临床应用日趋广范，其不良反应也日趋增多，且新的不良反应屡有报道。除了一般的胃肠道不适和轻微的皮肤过敏外，近年来国内文献报道的阿奇霉素许多新的不良反应:1、过敏反应，包括过敏性休克、过敏性致死、过敏性皮疹、荨麻性药疹、多形性红斑皮疹等。2、发热。3、抽搐。4、听力损害。5、急性喘息发作并呼吸衰竭。6、心血管反应。7、血液系统反应。8、肝脏损害。等等。
[0004]近年来，小儿呼吸道感染的发病率逐年增加，发病年龄趋小，常见病原菌为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌及金葡菌，特别是支原体感染有流行趋势。控制这些病原体最有效的药物是大环内酯类抗生素，但是随着耐药菌株的产生，红霉素疗效有下降趋势，并且由于胃肠道反应较明显，静滴时局部刺激性强，长期应用易引起肝、肾功能受损，故小儿耐受性较差。阿奇霉素具有独特的药代动力学特性，耐酸，组织渗透性好，尤其在肺部肺组织中浓度高且持久，血浆半衰期长，可达70 h，并且有抗生素的后效应。口服的阿奇霉素可以用于儿童，FDA建议16岁以下儿童不应使用阿奇霉素的注射制剂，但在国内的临床中，很多医生都在使用阿奇霉素的注射制剂。文献报道，阿奇霉素的注射剂用于儿童，出现大量的不良反应，给患儿和家长带来了巨大的痛苦。因此，针对阿奇霉素原料进行深入研究，从而得到可以用于16岁以下儿童的阿奇霉素原料，有着重要临床意义。
【发明内容】
[0005]基于上述原因， 申请人:经过多年的研究，得到一种阿奇霉素药物原料，该原料中对多种杂质进行进一步限定，试验研究表明，该药物原料对于肝脏的损伤较小，制备成的制剂具有更优秀的质量，可以作为儿童用药物制剂的原料使用。
[0006]本发明通过下述技术方案实现的。
[0007]一种阿奇霉素药物原料，其中杂质3-脱氧阿奇霉素含量小于等于0.40%(杂质B)，杂质2-脱乙基-2-丙基阿奇霉素含量小于等于0.20%(杂质0)，杂质3’ -(N，N-脱二甲基)阿奇霉素含量小于0.50% (杂质E)，杂质13-0-脱克拉定塘阿奇霉素含量小于0.30% (杂质J)，杂质阿奇霉素3’ -N-氧化物含量小于0.30% (杂质L)，杂质3’ -脱(二甲氨基)_3’ -氧代阿奇霉素(杂质N)的含量小于0.20%。
[0008]阿奇霉素药物原料中阿奇霉素(C38H72N2O12)的含量大于等于96%且小于等于102%。
[0009]上述所述的阿奇霉素药物原料制备成药物制剂。
[0010]上述所述的阿奇霉素药物原料在制备治疗儿童感染革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、金葡菌、肺炎球菌、衣原体、肺炎支原体、军团菌的药物中的应用。
[0011]上述所述的阿奇霉素药物原料在制备治疗儿童化脓性链球菌引起的急性咽炎、急性扁桃体炎、敏感细菌引起的鼻窦炎、中耳炎、急件支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌以及肺炎支原体所致的肺炎、沙眼衣原体及非多种耐药淋病奈瑟菌所致的尿道炎和宫颈炎、敏感迦童引起的皮肤软组织感染等药物中的应用。
[0012]上述所述的阿奇霉素药物原料制备成药物制剂，其中药物制剂包括片剂、胶囊、颗粒剂、糖浆剂、干混悬剂、注射液、输液剂、粉针剂。
[0013]上述所述的阿奇霉素药物原料制备成的药物制剂，其中粉针剂的组成为阿奇霉素药物原料400-600重量份，枸橼酸350-450重量份，氢氧化钠170-220重量份。
[0014]上述所述的阿奇霉素药物原料制备成的药物制剂，其中粉针剂的组成为阿奇霉素药物原料400-600重量份，L-精氨酸和L-谷氨酸300-350重量份。
[0015]上述所述的粉针剂中L-精氨酸和L-谷氨酸的重量比为1:1。
[0016]上述所述的阿奇霉素药物原料其含量、其它杂质的含量、总杂质含量均符合BP(2012版)标准。
[0017]上述优选原料中总杂质小于2.0%。
[0018]本发明是针对国内的两种不同合成工艺方法得到阿奇霉素原料进行研究(杂质谱不同)，得到一种针对杂质谱进行进一步限定的药物原料。
[0019]本发明所述的阿奇霉素药物原料制备成的药物制剂，可以用于16岁以上成人使用，也可以用于16岁以下儿童使用。
[0020]上述所述的阿奇霉素药物原料，可以在本发明公开的技术方案的基础上，采用制备液相方法获得，也可以采用柱层析方法获得，或者按照下述方法获得:
取市售阿奇霉素原料，加入乙醇,加入L-精氨酸，加入注射用水，加热至40°C -50°C，冷藏，冷藏温度为0°C-5°C，静置12-16小时，过滤，滤液弃去，固体40°C干燥，得到本发明所述的阿奇霉素原料。
[0021]本发明下述试验是在多次试验的基础上，根据本发明所要保护的技术方案，进行的结果论证性试验。
[0022]本发明药物原料对肝脏影响的试验研究
试验I组:市售阿奇霉素原料【杂质3-脱氧阿奇霉素含量1.38% (杂质B)，2-脱乙基-2-丙基阿奇霉素含量0.27% (杂质0)，3’ - (N，N-脱二甲基)阿奇霉素含量0.50% (杂质E)，杂质13-0-脱克拉定塘阿奇霉素含量0.30% (杂质J)，杂质阿奇霉素3’ -N-氧化物含量0.35% (杂质L)，3’ -脱(二甲氨基)-3’ -氧代阿奇霉素(杂质N)的含量0.30%,其余杂质未检出。】(购买自石药集团欧意药业有限公司，20130415)。
[0023]试验2组:本发明阿奇霉素原料【杂质3-脱氧阿奇霉素含量0.40% (杂质B)，杂质2-脱乙基-2-丙基阿奇霉素含量0.17% (杂质0)，杂质3’-(N，N-脱二甲基)阿奇霉素含量0.48% (杂质E)，杂质13-0-脱克拉定塘阿奇霉素含量0.27% (杂质J)，杂质阿奇霉素3’-N-氧化物含量0 .30% (杂质L)，3’_脱(二甲氨基)-3’-氧代阿奇霉素(杂质N)的含量0.19%，其余杂质未检出。】
制备方法:取市售阿奇霉素原料(试验I组)20g，加入40ml乙醇，加入L-精氨酸lg，加入注射用水100ml，加热至40°C，冷藏，冷藏温度为5°C，静置12小时，过滤，滤液弃去，固体40°C干燥，得到本发明所述的阿奇霉素原料。
[0024]试验3组:本发明阿奇霉素原料【杂质3-脱氧阿奇霉素含量0.28%(杂质B)，2_脱乙基-2-丙基阿奇霉素含量0.15%(杂质0)，杂质3’ - (N, N-脱二甲基)阿奇霉素含量0.41%(杂质E)，杂质13-0-脱克拉定塘阿奇霉素含量0.20% (杂质J)，杂质阿奇霉素3’ -N-氧化物含量0.21% (杂质L)，3’_脱(二甲氨基)-3’-氧代阿奇霉素(杂质N)的含量0.10%，其余杂质未检出。】
制备方法:取市售阿奇霉素原料(试验I组)20g，加入40ml乙醇，加入L-精氨酸1.2g，加入注射用水100ml，加热至45°C，冷藏，冷藏温度为5°C，静置12小时，过滤，滤液弃去，固体40°C干燥，得到本发明所述的阿奇霉素原料。
[0025]试验4组:本发明阿奇霉素原料【杂质3-脱氧阿奇霉素含量0.28%(杂质B)，2_脱乙基-2-丙基阿奇霉素含量0.14%(杂质0)，杂质3’-(N，N-脱二甲基)阿奇霉素含量0.33%(杂质E)，杂质13-0-脱克拉定塘阿奇霉素含量0.14% (杂质J)，杂质阿奇霉素3’ -N-氧化物未检出(杂质L)，3’ -脱(二甲氨基)-3’ -氧代阿奇霉素(杂质N)未检出，其余杂质未检出。】
制备方法:取市售阿奇霉素原料(试验I组)20g，加入40ml乙醇，加入L-精氨酸1.4g，加入注射用水100ml，加热至50°C，冷藏,冷藏温度为0°C，静置16小时，过滤，滤液弃去，固体40°C干燥，得到本发明所述的阿奇霉素原料。
[0026]试验药物配置:取上述不同试验组原料5g，加入10ml水，加入L-精氨酸1.6g和L-谷氨酸1.6g,搅拌均匀；空白对照组，不加入试验原料，由10ml水、L-精氨酸1.6g和L-谷氨酸1.6g制备而成。
[0027]试验动物:KM小鼠，雌雄各半，健康适龄，体重18_22g，北京大学医学部实验动物中心提供。
[0028]试验方法:取小鼠，雌雄各半，按体重和性别随机分为空白对照组、试验药物组，每组10只，小鼠尾静脉给药，给药量为300mg阿奇霉素原料/kg，空白对照组给予等体积的注射用水，连续给药7天，于末次给药30分钟后,取血3000 r/min离心10 min,取血清,按相关照试剂盒说明书的操作说明，用自动生化分析仪测定血清ALT、AST，用紫外分光光度计测定ALB、ALP、TBI水平。取血后剖取小鼠肝脏称重并计算脏器指数。
[0029]试验结果:见表1和表2。
[0030]表1对小鼠肝功指标的影响
【权利要求】
1.一种阿奇霉素药物原料，其中阿奇霉素原料中杂质3-脱氧阿奇霉素含量小于等于0.40% (杂质B)，杂质2-脱乙基-2-丙基阿奇霉素含量小于等于0.20% (杂质0)，杂质3’ - (N，N-脱二甲基)阿奇霉素含量小于0.50% (杂质E)，杂质13-0-脱克拉定塘阿奇霉素含量小于0.30%(杂质J)，杂质阿奇霉素3’ -N-氧化物含量小于0.30%(杂质L)，3’ -脱(二甲氨基)_3’ -氧代阿奇霉素(杂质N)的含量小于0.20%。
2.根据权利要求1所述的一种阿奇霉素药物原料，其特征在于该药物原料制备成药物制剂。
3.根据权利要求1所述的一种阿奇霉素药物原料在制备治疗儿童感染革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、金葡菌、肺炎球菌、衣原体、肺炎支原体、军团菌的药物中的应用。
4.根据权利要求2所述的一种阿奇霉素药物原料，其中药物制剂包括片剂、胶囊、颗粒剂、糖浆剂、干混悬剂、注射液、输液剂、粉针剂。
5.根据权利要求4所述的一种阿奇霉素药物原料，其中粉针剂的组成为阿奇霉素药物原料400-600重量份，枸橼酸350-450重量份，氢氧化钠170-220重量份。
6.根据权利要求4所述的一种阿奇霉素药物原料，其中粉针剂的组成为阿奇霉素药物原料400-600重量份，L-精氨酸和L-谷氨酸300-350重量份。
7.根据权利要求6所述的一种阿奇霉素药物原料，其中L-精氨酸和L-谷氨酸的重量比为I:lo
【文档编号】A61P31/04GK104177457SQ201310194340
【公开日】2014年12月3日 申请日期:2013年5月23日 优先权日:2013年5月23日
【发明者】姜波, 李宏武, 薛金玲, 田晶, 张春苗 申请人:长春海悦药业有限公司