含吲哚的喹唑啉类化合物及其在治疗egfr依赖性肿瘤疾病中的用途
【专利摘要】本发明提供了一系列有良好治疗活性的含吲哚的喹唑啉类化合物。另外，本发明还提供了含有这些化合物的药物组合物、这些化合物的制备方法以及这些化合物在制备抗肿瘤药物中的用途等。
【专利说明】含吲哚的喹唑啉类化合物及其在治疗EGFR依赖性肿瘤疾病中的用途
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学领域，具体而言，本发明涉及一系列有良好治疗活性的含吲哚的喹唑啉类化合物。另外,本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物、这些化合物的制备方法以及这些化合物在制备抗肿瘤药物中的用途等。
【背景技术】
[0002]癌症是人类健康的主要威胁之一，大多数肿瘤都与外界环境因素相关，全世界每年有500万人以上死于癌症。虽然现在己有一些治疗办法，如外科手术、放疗、化疗等可使患者治愈，但治愈率不高。目前，使用化学药物预防及治疗是克服肿瘤的最有效方法之一。
[0003]表皮生长因子受体(EGFR)是一种广泛分布于人体各组织细胞上的多功能跨膜糖蛋白，属于ErbB家族成员之一，其与HER2 (ErbB2)、HER3 (ErbB3)及HER4 (ErbB4)共同组成ErbB大家族。它们具有一定的同源结构，同属于受体酪氨酸激酶。肿瘤临床研究中发现，己知70%的恶性肿瘤都会出现一种或几种ErbB受体的过表达现象。在肺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌等多种肿瘤细胞中发现EGFR的表达量超过正常细胞水平的100倍。介于表皮生长因子受体介导的信号传导通路在肿瘤细胞的形成、发展、增殖和生存方面起着至关重要的作用，因此，EGFR —直是抗肿瘤药物的一个重要靶标。目前为止，体内外的试验和临床研究显示，作为一种有前景的抗肿瘤药物，EGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂无论是单独应用还是同化放疗联合使用，都表现出显著的抗肿瘤作用。已经上市的抗肿瘤药物如吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼(Erlotinib)、拉帕替尼(Lapatinib)等属于第一代EGFR小分子抑制剂。临床实践中发现，肿瘤患者对第一代EGFR小分子抑制剂的敏感性较低，仅有约10%的北美患者和约20%的亚洲患者对它们有响应。然而，随着治疗时间的延长，大部分患者会出现获得性耐药。研究表明有超过50%的获得性耐药患者在EGFR上检测到了继发突变T790M。而且最初T790M突变只在TKI获得性耐药的患者中被检测到，但随后在未经任何治疗的患者中也被检测到。
[0004]目前，EGFR抑制剂的构效关系并不明朗，有的结构差别很小的化合物，其针对EGFR抑制的效果却相差很大。本发明人经过艰苦努力，令人意外地设计并合成出一系列新的含吲哚的喹唑啉类化合物，其具有优良的EGFR抑制效果，不可逆地抑制EGFR及细胞有丝分裂的各种途径，从而用于治疗肿瘤疾病。
【发明内容】
[0005]本发明要解决的技术问题在于提供新的含吲哚的4-氨基喹唑啉类化合物和/或提供其在治疗或预防肿瘤(尤其是EGFR依赖性肿瘤)方面的新用途。
[0006]具体而言，在第一方面，本发明提供了含吲哚的喹唑啉类化合物，所述化合物选自:
[0007]N4- (1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉-4，6_ 二胺；
[0008]N4-(l-甲基-1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉_4，6_ 二胺；
[0009]N4- (1-丙基-1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉-4，6_ 二胺；
[0010]N4-(l-烯丙基-1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉_4，6_ 二胺；
[0011]N4-(1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉_4，6_ 二胺；
[0012]N4-(l-(3-氯苄基)-1H-吲哚_5_芳基)喹唑啉_4，6_ 二胺；
[0013]N4- (2-甲基-1H-吲哚_5_芳基)喹唑啉_4，6_ 二胺；
[0014]N4- (2-叔丁基-1H-吲哚_5_芳基)喹唑啉-4，6_ 二胺；
[0015]5-((6-氨基喹唑啉-4-芳基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；
[0016]5- ((6-氨基喹唑啉-4-芳基)氨基)-1H-吲哚_2_羧酸；
[0017]5- ((6-氨基喹唑啉-4-芳基)氨基)-N-丙基-1H-吲哚_2_酰胺；
[0018]5- ((6-氨基喹唑啉-4-芳基)氨基)-N-叔丁基-1H-吲哚_2_酰胺；
[0019]N4- (3-溴-1H-吲哚_5_芳基)喹唑啉_4，6_ 二胺；
[0020]N- (4- ((1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉_6_芳基)丙烯酰胺；
[0021]N-(4-((IH-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉_6_芳基)3_氯丙酰氯；
[0022]N- (4- ((1-(3-氟苄基)-1H-吲哚_5_芳基)氨基)喹唑啉_6_芳基)丙烯酰胺；
[0023]N-(4-((1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉_6_芳基)3_氯丙酰胺；
[0024]N-(4-((1-(3-氯苄基)-1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉_6_芳基)3_氯丙酰胺；N- (4- ((3-溴-1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉-6-芳基)丙烯酰胺；和
[0025]N- (4- ((3-溴-1H-吲哚_5_芳基)氨基)喹唑啉_6_芳基)_3_氯丙酰胺。
[0026]优选本发明第一方面的化合物选自:
[0027]N4- (1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉-4，6_ 二胺；
[0028]N4- (1- (3-氟苄基)-1H-吲哚_5_芳基)喹唑啉_4，6_ 二胺；
[0029]N4- (1- (3-氯苄基)-1H-吲哚_5_芳基)喹唑啉_4，6_ 二胺；
[0030]N4- (3-溴-1H-吲哚_5_芳基)喹唑啉_4，6_ 二胺；
[0031]N-(4-((IH-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉_6_芳基)丙烯酰胺；
[0032]N- (4- ((1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉_6_芳基)3_氯丙酰氯；
[0033]N- (4- ((1-(3-氟苄基)-1H-吲哚_5_芳基)氨基)喹唑啉_6_芳基)丙烯酰胺；
[0034] N-(4-((1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉_6_芳基)3_氯丙酰胺；
[0035]N-(4-((1-(3-氯苄基)-1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉_6_芳基)3_氯丙酰胺；
[0036]N- (4- ((3-溴-1H-吲哚_5_芳基)氨基)喹唑啉_6_芳基)丙烯酰胺；和
[0037]N- (4- ((3-溴-1H-吲哚_5_芳基)氨基)喹唑啉_6_芳基)_3_氯丙酰胺。
[0038]也优选本发明第一方面还提供上述化合物的互变异构体、立体异构体、溶剂化物、前药或药学上可接受的盐。其中，优选溶剂化物是水合物。其中，术语“药学上可接受的盐”是本领域技术人员所熟知的，在本发明中，优选其指的是本发明第一方面的化合物与酸形成的符合药用安全标准且不影响活性化合物发挥药效的加成盐。其中，酸可以是机酸酸，也可以是无机酸。常用的酸可以选自氢溴酸、盐酸、硫酸、亚硫酸、乙酸、草酸、戊酸、油酸、棕榈酸、硬脂酸、月桂酸、硼酸、苯甲酸、乳酸、磷酸、甲苯甲酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、甲磺酸、葡萄糖酸、乳糖酸和月桂基磺酸。药学上可接受的盐可以在合成了化合物之后与相应的无机或有机酸反应而制成，优选在合成化合物的过程最后步骤(如，分离和提纯化合物)中原位制备。
[0039]在第二方面，本发明提供了用于治疗或预防肿瘤的药物组合物，其包含本发明第一方面的化合物或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、前药或药学上可接受的盐，并且其还包含药学上可接受的辅料。其中，术语“药学上可接受的辅料”是本领域技术人员所熟知的，包括药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂等，它们与活性成分相容。运用药学上可接受的辅剂制备药物组合物，可以采用本领域普通技术人员公知的技术来进行。本发明的药物组合物可以是将本发明第一方面的化合物和药学上可接受的辅剂组合在一起而配制成的各种制剂，优选为固体制剂和液体制剂。本发明的制剂可以为单位剂量形式，如片剂、丸齐?、胶囊(包括持续释放或延迟释释放形式)、粉剂、混悬剂、颗粒剂、酊剂、糖浆剂、乳液剂、悬浮液、针剂、等剂型以及各种缓释剂型，从而适合各种给药方式，例如口服、非肠道注射、粘膜、肌肉、静脉内、皮下、眼内、皮内或经过皮肤等的给药形式。
[0040]优选本发明第二方面的药物组合物中，肿瘤是EGFR依赖性肿瘤，即由ErbB激酶介导而细胞癌化的肿瘤。
[0041]也或更优选本发明第二方面的药物组合物中，肿瘤是肺癌、乳腺癌、肠癌、卵巢癌、肾癌、膀胱癌、口腔癌、喉癌、食道癌、胃癌或头颈癌。
[0042]在第三方面，本发明提供了本发明第一方面的化合物或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、前药或药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防肿瘤的药物中的应用。
[0043]优选本发明第三方面的应用中，肿瘤是EGFR依赖性肿瘤，即由ErbB激酶介导而细胞癌化的肿瘤。
[0044]也或更优选本发明第三方面的应用中，肿瘤是肺癌、乳腺癌、肠癌、卵巢癌、肾癌、膀胱癌、口腔癌、喉癌、食道癌、胃癌或头颈癌。
[0045]在第四方面，本发明提供了本发明第一方面的化合物或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、前药或药学上可接受的盐在制备用于抑制EGFR、HER2、HER3和/或HER4过度表达或异常激活的细胞增殖的药品或试剂中的应用。
[0046]在本文中，如无相反指示，术语“试剂”指的是达不到药用标准的试剂，如实验室研究所用的试剂。
[0047]在第五方面，本发明提供了本发明第一方面的化合物或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、前药或药学上可接受的盐在制备用于特异性或广谱性抑制EGFR激酶的药品或试剂中的应用。
[0048]优选本发明第五方面的应用中，EGFR激酶是野生型或耐药突变的EGFR激酶。为了定义清楚起见，术语“特异性抑制”指的是仅能针对两种或两种以下的EGFR激酶具有IC50小于10nM的抑制率；术语“广谱性抑制”指的是针对两种以上(如三种或四种)的EGFR激酶具有IC50小于10nM的抑制率。特异性抑制和广谱性抑制在不同的应用中需要选择使用，以发挥各自的优势。如对于良性肿瘤或者肿瘤早期的患者而言，如能确定肿瘤细胞中的EGFR激酶类型，采用相应的特异性抑制是十分有利的，因为可以不影响其他EGFR激酶的正常生理功能；对于肿瘤晚期或长期治疗仍旧复发的患者而言，由于体内肿瘤细胞可能分化成多种耐药株了，因此采用广谱性抑制是非常有利的。
[0049]也优选本发明第四或第五方面的应用中，抑制是不可逆抑制。
[0050]在第六方面，本发明提供了本发明第一方面的化合物或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、前药或药学上可接受的盐的制备方法，其是化学合成方法。
[0051 ] 优选本发明第六方面的方法如本发明实施例所述。
[0052]本发明取得的有益效果在于:提供新的含吲哚的喹唑啉类化合物，具有优异的抑制EGFR、HER2、HER3和/或HER4过度表达或异常激活的细胞增殖效果以及优异的特异性或广谱性抑制EGFR激酶的效果，对于耐药突变株的抑制效果也很好，而且抑制是不可逆的，从而可以高效地治疗肿瘤。
[0053]为了便于理解，以下将通过具体的附图和实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实例和附图仅是为了说明，并不构成对本发明范围的限制。显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正和改变，这些修正和改变也纳入本发明的范围内。另外，本发明引用了公开文献，这些文献也是为了更清楚地描述本发明，它们的全文内容均纳入本发明进行参考，就好像它们的全文已经在本发明说明书中重复叙述过一样。
【专利附图】
【附图说明】
[0054]图1本发明的含吲哚的喹唑啉类化合物对EGFR激酶的抑制率。
[0055]图2本发明的含吲哚的喹唑啉类化合物对EGFR-L858R、EGFR-T790M、EGFR-L858R/T790M等激酶的抑制活性(以IC50表示，单位:nM)。
[0056]图3本发明的含吲哚的喹唑啉类化合物在细胞内抗增殖的作用。
[0057]图4化合物R14和R15在细胞内对EGFR及其下游信号通路AKT、ERK的抑制作用，其中上图是针对HCC827细胞，下图是针对H1975细胞。
[0058]图5化合物R14、R15和Rl对EGFR对EGFR磷酸化的不可逆抑制方式的验证。
【具体实施方式】
[0059]通过以下实施例对本发明作进一步详细说明，但不应理解为限定本发明的范围。
[0060]实施例1制备N4- (1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉_4，6_ 二胺(化合物Rl)
[0061]
H
【权利要求】
1.含吲哚的喹唑啉类化合物或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物(尤其是水合物)、前药或药学上可接受的盐，所述化合物选自: N4- (1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉-4，6- 二胺(Rl)； N4-(l-甲基-1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉-4,6- 二胺(R2)； N4- (1-丙基-1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉-4，6- 二胺(R3)； N4- (1-烯丙基-1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉-4，6- 二胺(R4)； N4- (1- (3-氟苄基)-1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉-4，6- 二胺(R5)； N4- (1- (3-氯苄基)-1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉-4，6- 二胺(R6)； N4- (2-甲基-1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉-4,6- 二胺(R7)； N4- (2-叔丁基-1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉-4，6- 二胺(R8)； 5-((6-氨基喹唑啉-4-芳基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(R9)； 5- ((6-氨基喹唑啉-4-芳基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸(RlO)； 5- ((6-氨基喹唑啉-4-芳基)氨基)-N-丙基-1H-吲哚-2-酰胺(Rl I)； 5- ((6-氨基喹唑啉-4-芳基)氨基)-N-叔丁基-1H-吲哚-2-酰胺(R12)； N4- (3-溴-1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉-4，6- 二胺(R13)； N-(4-((IH-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉-6-芳基)丙烯酰胺(R14)； N- (4- ((1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉-6-芳基)3-氯丙酰氯(R15)； N-(4-((1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉-6-芳基)丙烯酰胺(R16)；N-(4-((1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉-6-芳基)3_氯丙酰胺(R17)； N-(4-((1-(3-氯苄基)-1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉-6-芳基)3_氯丙酰胺(R18) ;N-(4-((3-溴-1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉_6_芳基)丙烯酰胺(R19);和N- (4- ((3-溴-1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉-6-芳基)-3-氯丙酰胺(R20)。
2.权利要求1所述的化合物或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物(尤其是水合物)、前药或药学上可接受的盐，所述化合物选自: N4- (1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉-4，6- 二胺(Rl)； N4- (1- (3-氟苄基)-1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉-4，6- 二胺(R5)； N4- (1- (3-氯苄基)-1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉-4，6- 二胺(R6)； N4- (3-溴-1H-吲哚-5-芳基)喹唑啉-4，6- 二胺(R13)； N-(4-((IH-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉-6-芳基)丙烯酰胺(R14)； N- (4- ((1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉-6-芳基)3-氯丙酰氯(R15)； N-(4-((1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉-6-芳基)丙烯酰胺(R16)；N-(4-((1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉-6-芳基)3_氯丙酰胺(R17)； N-(4-((1-(3-氯苄基)-1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉-6-芳基)3_氯丙酰胺(R18)； N- (4- ((3-溴-1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉-6-芳基)丙烯酰胺((R19);和 N- (4- ((3-溴-1H-吲哚-5-芳基)氨基)喹唑啉-6-芳基)-3-氯丙酰胺(R20)。
3.用于治疗或预防肿瘤(优选是EGFR依赖性肿瘤)的药物组合物，其包含权利要求1或2所述的化合物或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物(尤其是水合物)、前药或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
4.权利要求1或2所述的化合物或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物(尤其是水合物)、前药或药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防肿瘤(优选是EGFR依赖性肿瘤)的药物中的应用。
5.权利要求3或4所述的药物组合物或应用，其中肿瘤是肺癌、乳腺癌、肠癌、卵巢癌、肾癌、膀胱癌、口腔癌、喉癌、食道癌、胃癌或头颈癌。
6.权利要求1或2所述的化合物或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物(尤其是水合物)、前药或药学上可接受的盐在制备用于抑制EGFR、HER2、HER3和/或HER4过度表达或异常激活的细胞增殖的药品或试剂中的应用。
7.权利要求1或2所述的化合物或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物(尤其是水合物)、前药或药学上可接受的盐在制备用于特异性或广谱性抑制EGFR激酶的药品或试剂中的应用。
8.权利 要求7所述的应用，其中EGFR激酶是野生型或耐药突变的EGFR激酶。
9.权利要求6-8之任一所述的应用，其中抑制是不可逆抑制。
10.权利要求1或2所述的化合物或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物(尤其是水合物)、前药或药学上可接受的盐的制备方法，其是化学合成方法，优选所述方法如本发明实施例所述。
【文档编号】A61P35/00GK104163815SQ201310193297
【公开日】2014年11月26日 申请日期:2013年5月17日 优先权日:2013年5月17日
【发明者】梁广, 胡杰, 刘志国, 李校堃 申请人:温州医学院, 温州广成生物科技有限公司