专利名称：一种葛根黄酮自微乳化滴丸剂及其制备方法
一种葛根黄酮自微乳化滴丸剂及其制备方法技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种葛根黄酮自微乳化滴丸剂及其制备方法。
背景技术：
葛根黄酮为中药葛根的主要有效部位，包括大豆苷元、大豆苷、葛根素和大豆苷元-4，7- 二葡萄糖苷等异黄酮类化合物，其中葛根素含量最多。葛根黄酮具有调节心脏功能及代谢、扩张冠状血管、抗心率失常、降血压、降血脂和降血糖等作用，尤其以维护心脑血管健康的作用最为显著。临床上主要用于改善脑动脉供血、增加脑血流量、改善脑血循环。据报道，葛根黄酮在体内吸收不完全，有50%药物以上以原形由粪便排出，口服生物利用度低，一般在服用2 3周甚至2 3月后才起效，给患者服药带来不便。
目前市售葛根黄酮(葛根素)制剂有葛根素注射液、愈风宁心片、愈风宁心胶囊、愈风宁心滴丸剂等，其中愈风宁心片与愈风宁心胶囊已被中国药典收录。葛根素注射剂副作用大，价格昂贵，且使用不便，临床应用受到限制。而片剂、颗粒剂及胶囊剂口服吸收差，生物利用度低，每日需要多次大量服用，患者顺应性较差。
滴丸剂是利用固体分散技术滴制成的一种球形的丸剂，主要是利用水溶性载体改善药物的溶解性能，提高溶出度，从而提高药物 生物利用度，提高临床疗效。申请号为02117473.3公开了一种名称为“葛根黄酮滴丸剂及制法”的发明专利，申请号为 200310122493.8公开了一种名称为“葛根素滴丸剂及其制备方法”的发明专利，申请号为 200510013632.2公开了一种名称为“一种葛根滴丸剂及其制备方法”的发明专利，制成的滴丸剂服用量少，速释，显效快，使用携带方便，但所制滴丸剂仅可有限地提高药物口服生物利用度。因此，有必要采用制剂新技术开发葛根黄酮新制剂。
自微乳化药物传递系统(Self-Microemusifying Drug Delivery Sytem, SMEDDS) 是油相、乳化剂和助乳化剂形成的均一透明溶液，在环境温度(通常指37°C左右)及温和搅拌(如胃肠道蠕动)自发乳化形成粒子在500 nm以下的微乳的一种新型给药系统。药物被包含在小乳滴中，快速分布于胃肠道中，药物于油/水两相间分配，乳滴小，表面积大，可大大提高水难溶性药物的溶出度，克服药物透过胃肠道上皮细胞膜的障碍及P-糖蛋白外排作用，提高药物口服生物利用度。申请号为03133574.8公开了一种名称为“葛根黄酮自微乳化软胶囊及其制备方法”的发明专利，申请号为200510038570.0公开了一种名称为“葛根素自微乳化微乳组合物及其制备方法”的发明专利，制成的自微乳克服了药物透过胃肠道上皮细胞膜障碍及P-糖蛋白外排作用，而提高药物生物利用度。自微乳中高浓度的合成乳化剂和助乳化剂对胃肠粘膜有一定刺激性，限制其临床使用。本发明利用天然或内源性乳化剂部分代替自微乳中的合成乳化剂，减小微乳毒性。自微乳与滴丸剂结合不仅可改善药物溶解性能，增加溶出度， 且能改善药物透膜性，从而较大幅度地提高药物的口服生物利用度。发明内容
本发明目的是提供一种葛根黄酮自微乳化滴丸剂及其制备方法，改善葛根黄酮溶解性能和透膜性，提高其口服生物利用度。
本发明采取技术方案是，由下列质量百分比的原料组成:f20 %葛根黄酮、5飞O %油相、2(Γ70 %乳化剂和1(Γ50 %助乳化剂；自微乳与滴丸剂基质重量百分比为1:1 5。
本发明所述的油相为油相为天然植物油、中链脂肪酸甘油三酯、油酸乙酯中的一种或几种混合物。其中天然植物油包括蓖麻油、橄榄油；中链脂肪酸甘油三酯包括CrodamoI GTCC, Maisine 35-1，Miglyol 812Ν。
本发明所述的合成乳化剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯醚蓖麻油、聚乙二醇硬脂酸酯、辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯、吐温-80中的一种或几种混合物。
本发明所述的天然乳化剂为阿拉伯胶、磷脂，内源性乳化剂为胆酸盐类中的一种或几种混合物。
本发明所述的助乳化剂为1，2_丙二醇、二乙二醇单乙基醚、PEG400、甘油、聚甘油酯中的一种或几种混合物。
本发明所述滴丸剂基质为分子量大于2000的聚乙二醇类、硬脂酸、甘油明胶的一种或其混合物。
一种葛根黄酮自微乳滴丸剂的制备方法，其特征在于含有下列步骤:(1)自微乳制备方法:按处方精密称取乳化剂和助乳化剂，混合均匀，加入油相和葛根黄酮，搅拌均匀；(2)自微乳滴丸剂的制备:取上述自微乳溶液，与基质按1:1飞重量百分比加入至熔融滴丸剂基质中，搅拌l(T30min，6(T85°C保温，以30 70滴/min速度滴入冷凝剂中，距为 5 15cm，冷却(冷凝剂温度2 10°C )，固化成丸，取出，除去冷凝剂，即得。
本发明创新点在于结合自微乳和滴丸剂的优点，与普通自微乳和普通滴丸剂相比，本发明具有以下优点:(I)天然/内源性乳化剂部分代替自微乳中的合成乳化剂，减小合成乳化剂毒性；(2)自微乳化制剂粒径小，不仅可增加葛根黄酮的溶解度，还可使药物经肠道淋巴管吸收，克服药物的肝-肠首过效应及P-糖蛋白外排作用；利用固体分散技术制备滴丸剂，亦可使葛根黄酮高度分散于滴丸·剂基质中，从而提高溶出速率。此两种技术结合制备葛根黄酮自微乳化滴丸剂的口服生物利用度均大于其中任何单一技术制备的葛根黄酮制剂；(3)葛根黄酮自微乳化滴丸剂的稳定性优于葛根黄酮自微乳化制剂，且制备工艺简单。
本发明的优点是提供了一种制备工艺简单，速释，高效安全的葛根黄酮自微乳化滴丸剂。
:图1A是葛根黄酮自微乳滴丸剂自微乳化后乳液粒径分布。
图1B是葛根黄酮自微乳滴丸剂自微乳化后透射电镜图。
图2是葛根黄酮自微乳滴丸剂与愈风宁心滴丸剂体外溶出释放曲线。
图3是葛根黄酮自微乳滴丸剂与愈风宁心滴丸剂血药浓度-时间曲线。
具体实施方式
实施例组广9葛根黄酮自微乳的制备以下实施例的制备方法为:按表I精密称取乳化剂、助乳化剂，混合均匀后，加入处方量油相与葛根黄酮，搅拌均匀，(37±0.5) 1:恒温振荡器振荡I h，得葛根黄酮自微乳。
表I葛根黄酮自微乳制备
权利要求
1.一种葛根黄酮自微乳化滴丸剂，其特征在于它是由葛根黄酮、油相、乳化剂、助乳化剂及滴丸剂基质制成。
2.根据权利要求I所述的葛根黄酮自微乳化滴丸剂，其特征在于油相为天然植物油、 中链脂肪酸甘油三酯、油酸乙酯中的一种或几种混合物，其中天然植物油包括蓖麻油、橄榄油；中链脂肪酸甘油三酯包括 Crodamol GTCC，Maisine 35-1，Miglyol 812N。
3.根据权利要求I所述的葛根黄酮自微乳化滴丸剂，其特征在于助乳化剂为1，2-丙二醇、二乙二醇单乙基醚、PEG 400、甘油、聚甘油酯中的一种或几种混合物。
4.根据权利要求I所述的葛根黄酮自微乳化滴丸剂，其特征在于乳化剂为合成乳化剂或合成乳化剂与广50%的天然/内源性乳化剂的混合物。
5.根据权利要求1、4所述的葛根黄酮自微乳化滴丸剂，其特征在于合成乳化剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯醚蓖麻油、聚乙二醇硬脂酸酯、辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯及吐温中的一种或几种混合物。
6.根据权利要求1、4所述的葛根黄酮自微乳化滴丸剂，其特征在于天然乳化剂为阿拉伯胶、磷脂，内源性乳化剂为胆酸盐类中的一种或几种混合物。
7.根据权利要求I所述的葛根黄酮自微乳化滴丸剂，其特征在于自微乳各组分重量百分比为1 20 %葛根黄酮、5 60 %油相、20 70 %乳化剂及10 50 %助乳化剂。
8.根据权利要求I所述的葛根黄酮自微乳化滴丸剂，其特征在于自微乳与滴丸剂基质重量百分比为I:广5，所用滴丸剂基质为分子量大于2000的聚乙二醇类、硬脂酸、甘油明胶的一种或一种以上的混合物。
9.根据权利要求I所述的一种葛根黄酮自微乳化滴丸剂，其特征在于制备方法含下列步骤(I)自微乳制备方法称取乳化剂和助乳化剂混合均匀后，加入油相和葛根黄酮，搅拌均匀；(2)自微乳化滴丸剂制备方法取上述自微乳化溶液，按与基质按I: I飞重量百分比加入至熔融滴丸剂基质中，搅拌混匀，80°C保温，以50滴/min滴速滴入甲基硅油冷凝剂中(滴距IOcm)，冷却(冷凝剂温度2 10°C )，固化成丸，取出，除去冷凝剂，即得。
10.根据权利要求1、9所述的一种葛根黄酮自微乳化滴丸剂制备方法，其特征在于冷凝剂为甲基硅油、液体石蜡或二者混合物。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，公开了一种葛根黄酮自微乳化滴丸剂及其制备方法。本发明的葛根黄酮自微乳化滴丸剂兼具自微乳化给药系统和滴丸剂的优点，利用天然或内源性乳化剂部分代替自微乳中合成乳化剂减小微乳毒性；增加葛根黄酮的溶解度和溶出度，提高药物生物利用度，且成本低，工艺简单，自微乳包括如下质量百分含量的各组分1~20%葛根黄酮、5~60%油相、20~70%乳化剂和10~50%助乳化剂，乳化剂和助乳化剂混合均匀后，加入油相和葛根黄酮，搅拌均匀，按自微乳与滴丸剂基质重量百分比为1:1～5，将自微乳加入熔融滴丸剂基质中，搅拌均匀，滴入冷凝剂中，冷却，固化成丸，取出，除去表面冷凝剂，即得。
文档编号A61P9/00GK103251675SQ20131019451
公开日2013年8月21日 申请日期2013年5月23日 优先权日2013年5月23日
发明者管清香, 樊红波, 陈晨, 王玉, 陈倩 申请人:吉林大学