一种高纯度枸橼酸托烷司琼注射液的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种高纯度枸橼酸托烷司琼注射液，以高纯度枸橼酸托烷司琼化合物为原料药制备注射液，其中高纯度枸橼酸托烷司琼化合物在制备中在碱水解反应中采用碳酸氢钠,反应更加温和，中间体纯度更高；酰氯化反应中将干燥的三吲哚甲酸加入到四氢呋喃的溶液中，再滴加氯化亚砜，解决了酰氯与空气接触后水解的难题，又很容易减压得到干燥物，且反应时间从18小时缩短到了2小时；加氢还原中用钯炭作催化剂，增强了安全性；酯化反应中，用无水乙醇替换了一类溶媒甲苯，减少了环境污染；在成盐前加入活性炭提前脱色，成盐后不需要加活性炭，避免了活性炭中的金属离子对产品的影响而变色；更好的保证了产品质量；作为成套技术更适宜于工业化应用。
【专利说明】一种高纯度枸橼酸托烷司琼注射液
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种高纯度枸橼酸托烷司琼注射液，属于制药【技术领域】。
【背景技术】
[0002]托烷司琼是《国家级化学医药新产品开发指南》第三辑中推荐品种，它是高效、高选择性外周神经元及中枢神经系统5-羟色胺第三亚型(5-HT3)受体拮抗剂，用于控制化疗而引起的恶心、呕吐。其特点为高效、高选择性，作用时间长，它能选择性地阻断引起呕吐反射的外周神经元突触前5-HT3受体的兴奋，作用于传入中枢神经最后区的迷走神经活动的5-HT3受体。在治疗剂量时对5-HT4受体有轻微亲和力，对S-HT1A-HT2受体无亲和力，对其它受体如组氨H1与H2受体、烟碱、毒覃碱、P物质与多巴胺受体，肾上腺a p a 2、P工或3 2受体等几无亲和性。
[0003] 申请人:于2009年申请过《一种枸橼酸托烷司琼原料药及原料药和注射液的制备工艺》ZL200910114940.2，在托烷司琼成盐过程中将托烷司琼溶于乙醇，加入枸橼酸的乙醇溶液，搅匀后，静置至析出所需的固体，过滤出粗品枸橼酸托烷司琼；将其加热溶于蒸馏水，加活性炭回流脱色，过滤后冷却静置，析出白色结晶；过滤，滤饼抽干后再次用蒸馏水重结晶二次，得精制枸橼酸托烷司琼；经临床研究表明，枸橼酸托烷司琼注射液与进口盐酸托烷司琼注射液相比，具有相 似的疗效和安全性。
[0004] 申请人:于2013年申请的ZL201310029259和ZL201310029898中， 申请人:通过改变
结晶条件制备得到了两种晶型，但是其纯度只有98.5%，无法获得更纯的晶体。
[0005]ZL201010117917等文献报道了多种高纯度盐酸托烷司琼的制备方法，其产品纯度达到99.9%，但是枸橼酸性质与盐酸不同，其为弱酸相对难以成盐，并且容易吸湿潮解，因此枸橼酸盐中夹杂的水分等难以除去，参考这些现有技术仍然无法制备得到高纯度的枸橼酸托烧司琼。
[0006]通过近几年的生产，我们发现现有的制备工艺尚有不足。特别是对于制备一种高纯度枸橼酸托烷司琼化合物，各项技术还有待于进一步提高。特别是生产过程中的有机溶剂和中间体、原料等杂质残留较多，导致药物不良反应。
【发明内容】
[0007]本发明的目的是为了进一步优化高纯度枸橼酸托烷司琼注射液制备过程，尤其是枸橼酸托烷司琼化合物的制备过程，基于所述现有技术ZL200910114940.2，通过技术创新，提高产品质量，增加操作安全性，减少环境污染，更好地满足我国广大人民群众的用药需求，最终得到一种既经济又安全有效的药物。从而提供一种质量更优的高纯度枸橼酸托烷司琼注射液。
[0008]本发明的目的是这样实现的:先制备高纯度枸橼酸托烷司琼化合物原料药，然后以此制备注射液。
[0009]枸橼酸托烷司琼化学名为:1 a H，5 a H-托品烷一 3 a 一基吲哚一 3 —羧酸枸橼酸盐。
【权利要求】
1.一种高纯度枸橼酸托烷司琼注射液，以高纯度枸橼酸托烷司琼化合物为原料药，枸橼酸托烧司琼化学名为:1 a H，5 a H-托品烧一 3 a 一基D引哚一 3 —羧酸枸橼酸盐； 结构式:
2.根据权利要求1所述的一种高纯度枸橼酸托烷司琼注射液，以高纯度枸橼酸托烷司琼化合物为原料药，枸橼酸托烷司琼化学名为:1 a H，5 a H-托品烷一 3 a 一基吲哚一 3 —羧酸枸橼酸盐； 结构式:
3.根据权利要求1所述的一种高纯度枸橼酸托烷司琼注射液，其特征是它是由于以下工艺制备: ①酰化反应 在三口烧瓶中加入二氧六环6.5-7.5份和吡啶0.9-1.7份，冰水浴冷却下搅拌，在0.5小时内滴加三氯乙酰氯1.5-2.5份，加完搅拌反应0.5小时以后撤去冰浴，在30°C —次性加入吲哚0.7-1.4份，于室温搅拌反应2小时；将反应液倒入冰水中，析出黄色颗粒状固体，静置后滤出固体，得出化合物，用水充分洗涤干燥后，用于下一步反应； ②碱水解反应 将上述化合物放入烧瓶，加水12~16份和碳酸氢钠1.5~3份,于110°C搅拌反应4小时，反应液加活性炭0.1~0.2份脱色过滤,冷却后用4mol/L盐酸酸化至PH2,静置后过滤，滤饼用水洗涤后抽干，滤饼用4mol/L氢氧化钠水溶液溶解,再次加活性炭脱色过滤后，用4mol/L盐酸酸化至PH2，静置后过滤出固体，滤饼用水充分洗涤后干燥，即得； ③酰氯化反应 干燥的三吲哚甲酸0.85~1.5份加入到四氢呋喃14~18份的溶液中，滴加氯化亚砜.2-3份于室温搅拌反应2小时，减压抽干得深红色粉状化合物，未进一步纯化，直接溶解于无水四氢呋喃0.1-0.2份,进行下一步反应； ④加氢还原 托品酮0.5-0.8份溶于无水乙醇2.2-3.2份，加少量新鲜的钯炭0.3-0.5份作催化剂在室温、常压下氢化，至氢气不再吸收为止，共需约6小时，静置后过滤去除催化剂，回收溶剂后，水泵减压蒸馏，收集溜份(128-135°C /20mmHg),冷却固化得白色化合物.0.45 -0.65 份； ⑤酯化反应 托品醇0.45-0.65份溶于无水四氢呋喃1.8-2.4份,在冰水冷却搅拌下,一次加入酰氯化反应反应得到的无水四氢呋喃溶液，室温搅拌0.5小时，减压回收溶液后，油状残留物用适量盐酸水溶液提取，加活性炭脱色，过滤，滤液用碳酸钾碱化，析出油状物，用二氯甲烷3-4份分三次提取，无水碳酸钾干燥；过滤去除干燥剂，滤液回收溶剂，残留物用乙醇.3.5-4.5份重结晶 一次，得类白色固体状粗品化合物托烷司琼； ⑥成盐、精制 将托烷司琼0.35-0.48份溶于乙醇2.5-3.5份，加活性炭0.1-0.15份回流过滤脱色后，将枸橼酸0.25-0.37份溶于乙醇2.5-3.5份，再将托烷司琼乙醇溶液和枸橼酸乙醇溶液合并，搅匀后，静置过夜，析出固体，过滤出粗品枸橼酸托烷司琼； 粗品I a//, 5 a//-托品烧一3 a —基H引哚一3 —羧酸枸橼酸盐加热溶于蒸懼水，过滤后加入热的枸橼酸饱和水溶液，冷却静置，析出白色结晶；过滤，滤饼抽干后，再重复上述结晶步骤二次，得精制枸橼酸托烷司琼， 制备得到的高纯度枸橼酸托烷司琼以质量计，枸橼酸托烷司琼原料药含量99.9%以上、杂质含量小于0.1% ;其中，残留的有机溶剂三氯甲烷、甲苯均小于0.001%以HPGC无法检出，二氯甲烧、四氢呋喃、二氧六环、吡啶均小于0.005%,乙醇小于0.04% ;水分小于.0.05% ； ⑦注射液的制备工艺为:加入新鲜的注射用水358份于配料罐中；再加入高纯度枸橼酸托烷司琼原料药化合物I份，搅拌使其溶解，再加入氯化钠5.37份，使其溶解，随后再加入注射用水238份，搅拌均匀；将溶液经0.22 微孔滤膜滤至澄明；半成品检验，合格后灌封；118°C流通蒸汽灭菌25分钟，自动检漏，灯检，全检，包装，入库。
4.根据权利要求1所述的一种高纯度枸橼酸托烷司琼注射液，其特征是它是由于以下工艺制备: ①酰化反应 在三口烧瓶中加入二氧六环6.7-7.2份份和吡啶I-1.6份，冰水浴冷却下搅拌，在.0.5小时内滴加三氯乙酰氯1.8-2.1份，加完搅拌反应0.5小时以后撤去冰浴，在30°C —次性加入吲哚0.9-1.1份，于室温搅拌反应2小时； 将反应液倒入冰水中，析出黄色颗粒状固体，静置后滤出固体，得出化合物，用水充分洗涤干燥后，用于下一步反应； ②碱水解反应 将上述化合物放入烧瓶，加水13-15份和碳酸氢钠1.8-2.2份，于110°C搅拌反应.4小时，反应液加活性炭0.14-0.17份脱色过滤，冷却后用4mol/L盐酸酸化至PH2，静置后过滤，滤饼用水洗涤后抽干，滤饼用4mol/L氢氧化钠水溶液溶解,再次加活性炭脱色过滤后，用4mol/L盐酸酸化至PH2，静置后过滤出固体，滤饼用水充分洗涤后干燥，即得； ③酰氯化反应 干燥的三吲哚甲酸0.9-1.3份加入到四氢呋喃15-17份的溶液中，滴加氯化亚砜2.4-2.8份于室温搅拌反应2小时，减压抽干得深红色粉状化合物，未进一步纯化，直接溶解于无水四氢呋喃0.13-0.16份,进行下一步反应； ④加氢还原 托品酮0.6-0.7份溶于无水乙醇2.5-3份，加少量的钯炭0.35-0.45份作催化 剂在室温、常压下氢化，至氢气不再吸收为止，共需约6小时，静置后过滤去除催化剂，回收溶剂后，水泵减压蒸馏，收集溜份(128-135°C /20mmHg)，冷却固化得白色化合物0.5-0.6 份; ⑤酯化反应 托品醇0.5-0.6份溶于无水四氢呋喃2-2.3份，在冰水冷却搅拌下，一次酰氯化反应得到的无水四氢呋喃溶液，室温搅拌0.5小时，滤液减压回收溶液后，油状残留物用适量盐酸水溶液提取，加活性炭脱色，过滤，滤液用碳酸钾碱化，析出油状物，用二氯甲烷3.2-3.7份分三次提取，无水碳酸钾干燥； 过滤去除干燥剂，滤液回收溶剂，残留物用乙醇3.9-4.4份重结晶一次，得类白色固体状粗品化合物托烷司琼； ⑥成盐、精制 将托烷司琼0.38-0.46份溶于乙醇2.8-3.2份，加活性炭0.11-0.14份回流过滤脱色后，将枸橼酸0.28-0.35份份溶于乙醇2.8-3.2份，再将托烷司琼乙醇溶液和枸橼酸乙醇溶液合并,搅匀后,静置过夜,析出固体,过滤出粗品枸橼酸托烷司琼； 粗品I a//, 5 a//-托品烧一3 a —基H引哚一3 —羧酸枸橼酸盐加热溶于蒸懼水，过滤后加入热的枸橼酸饱和水溶液，冷却静置，析出白色结晶；过滤，滤饼抽干后，再重复上述结晶步骤二次，得精制枸橼酸托烷司琼， 制备得到的高纯度枸橼酸托烷司琼以质量计，枸橼酸托烷司琼原料药含量99.9%以上、杂质含量小于0.1% ;其中，残留的有机溶剂三氯甲烷、甲苯均小于0.001%以HPGC无法检出，二氯甲烧、四氢呋喃、二氧六环、吡啶均小于0.005%,乙醇小于0.04% ;水分小于0.05% ； ⑦注射液的制备工艺为:加入新鲜的注射用水358份于配料罐中；再加入高纯度枸橼酸托烷司琼原料药化合物I份，搅拌使其溶解，再加入氯化钠5.37份，使其溶解，随后再加入注射用水238份，搅拌均匀；将溶液经0.22 微孔滤膜滤至澄明；半成品检验，合格后灌封；118°C流通蒸汽灭菌25分钟，自动检漏，灯检，全检，包装，入库。
【文档编号】A61K31/46GK103446046SQ201310348302
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2013年8月12日 优先权日:2013年8月12日
【发明者】王大冲, 王建, 张恒, 袁继刚 申请人:回音必集团抚州制药有限公司