含双氯芬酸的巴布剂、及其组合物和制备方法

含双氯芬酸的巴布剂、及其组合物和制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种含双氯芬酸的巴布剂、及其组合物和制备方法。所述巴布剂包括、并优选地组成为背衬、膏体，或者还可以包括防粘膜，所述膏体包括双氯芬酸和/或其盐的O/W乳剂和水性凝胶基质。双氯芬酸钠以O/W乳剂稳定形式均匀分散在本发明巴布剂中，从而提高了双氯芬酸钠的溶解度，同时，还提高药物在制剂中的稳定性、高的药物释放率以及持续释放性能。
【专利说明】含双氯芬酸的巴布剂、及其组合物和制备方法

【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种含双氯芬酸的巴布剂，尤其涉及一种主药稳定性好、经皮吸收性 能优异的水性巴布剂。

【背景技术】
[0002] 双氯芬酸钠为非留体类抗炎药物，其作用机制为通过抑制环氧化酶活性，从而阻 断花生四烯酸转化为前列腺素，通过抑制前列腺素合成而产生镇痛、抗炎、解热的作用；此 夕卜，还能促进花生四烯酸与甘油三酯结合，降低游离花生四烯酸的浓度，而间接抑制白三烯 的合成。双氯芬酸钠对风湿性关节炎、类风湿关节炎、退行性关节病、通风、关节周围软组织 炎症、损伤所引起的关节疼痛具有良好的治疗作用，其疗效优于消炎镇痛、阿司匹林、芬必 得、萘普生等其他甾体类药，且吸收快，副作用少，耐受性好，剂量小，个体差异小，故目前已 广泛适用于世界各国120多个国家地区。
[0003] 在市场上，双氯芬酸钠以口服制剂、直肠给药、滴眼液等给药方式为主，口服制剂 或者栓剂对胃肠等会产生各种副作用，出现各种问题，而且双氯芬酸钠半衰期短，需要反复 服用，十分不便。CN101574325A、CN102526049A公开的双氯芬酸钠缓释片，在缓解口服制剂 副作用方面起到了很好的效果，但是显著增加了双氯芬酸钠制剂的成本。
[0004] 目前市场上已有双氯芬酸钠外用剂型上市，但是载药量低，临床应用效果不好。中 国专利申请CN102614115A公开了一种乳化软膏，能够解决上述外用制剂的问题。但是乳化 软膏亲水性差，而且涂覆在关节等皮肤表面后还需要包扎。
[0005] 巴布剂是将药物与亲水性基质混匀后涂布于裱背材料上制成的外用制剂，相对于 其它外用贴膏，巴布剂以水溶性高分子为基质，对皮肤无过敏、刺激反应，剥离时无疼痛感 和残留，对水溶性组分承载能力强，较高的含水量能够促进药物向皮肤释放，水分蒸发过程 中还能够带走皮肤热量，带来凉爽的感觉，而且使用者可以自主用药，并且延长了药物作用 时间，充分发挥药效，并减轻了不良反应。
[0006] 但是双氯芬酸钠在水中的溶解度比较低，因此，在制备水性巴布剂时，常常使用克 罗米通、脂肪酸、脂肪酸酯、精油类、多元醇、表面活性剂等特定的溶解剂作为难溶性药物溶 解剂。即：于在溶解双氯芬酸钠中使用的特定溶解剂一般为亲脂性溶剂，在制备水性巴布 剂时，添加这些溶剂时，如果不注意，则可能对巴布剂的性质产生不利影响，主要是高分子 化合物的不溶解或亲脂性溶剂的分离等，如PCT专利申请W02004/071499A公开的双氯芬酸 钠贴剂，使用克罗米通和脂肪酸使双氯芬酸转化为游离酸，以增强透皮吸收性，但降低了双 氯芬酸钠的稳定性；PCT专利申请W02011/049058A公开的双氯芬酸钠水性贴剂，水和克罗 米通与双氯芬酸钠组成混合物，以增加双氯芬酸钠的溶解性。此外，巴布剂基质涉及物料较 多，影响因素较多，质量控制方面一直存在诸多难题，如复杂的几何关系、突发效应、体内与 体外释放关系、释放度的减弱等，这使得对巴布剂的研究变得更为复杂，很难建立系统的释 放模型。
[0007] 因此，人们希望能够有一种使用方便、稳定性好、剂量准确、透皮吸收性能良好的 双氯芬酸外用制剂。


【发明内容】

[0008] 针对目前双氯芬酸外用制剂存在的上述问题，本发明提供了一种含双氯芬酸的巴 布剂、及其组合物和制备方法。
[0009] 本发明的第一个方面是提供一种用于巴布剂的含双氯芬酸的组合物，所述组合物 包括、并优选地组成为双氯芬酸和/或其盐的0/W乳剂和水性凝胶基质。所述0/W乳剂包 括、并优选地组成为：双氯芬酸和/或其盐、乳化剂、油相、水相。
[0010] 其中，所述组合物中双氯芬酸盐可以是钠盐、和/或钾盐，并且所述双氯芬酸和/ 或其盐优选为双氯芬酸钠。
[0011] 在本发明第一个方面的一种优选实施例中，所述双氯芬酸和/或其盐在组合物中 的含量优选为 0. 〇l-l〇wt%，0. l-5wt%，更优选为 0. 5-2. 5wt%。
[0012] 其中，所述组合物中乳化剂可以是选自十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油 酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、 肉豆蘧酸异丙酯、吐温80等合成类或天然的乳化剂中的任意一种或几种的组合物。
[0013] 在本发明第一个方面的一种优选实施例中，所述乳化剂在组合物中的含量优选为 0? 02-5wt%，更优选为 0? 05-3wt%，更优选为 0? l-2wt%。
[0014] 其中，所述组合物中油相可以是选自精制植物油、蓖麻油、霍霍巴油、棕榈油霍霍 巴油、橄榄油、山茶油、葵花油、大豆油、芝麻油、椰子油、棕榈油、丁香油、液体石蜡等中的一 种或多种。
[0015] 在本发明第一个方面的一种优选实施例中，所述油相在组合物中的含量优选为 0? 01-10wt%，更优选为 0? l-5wt%，更优选为 0? 2-2. 5wt%。
[0016] 其中，所述组合物中的水相包括、并优选为组成为：水和助溶剂。
[0017] 其中，所述助溶剂可以是选自丙二醇、乙二醇、聚乙二醇中的任意一种或几种的组 合物。
[0018] 在本发明第一个方面的一种优选实施例中，所述助溶剂在组合物中的含量优选为 0? 02-5wt%，更优选为 0? 05-3wt%，更优选为 0? l-2wt%。
[0019] 在本发明第一个方面的一种优选实施例中，所述组合物中还可以包括亲水性凝 胶。
[0020] 其中，所述亲水性凝胶包括、并优选地组成为：高分子聚合物、透皮促进剂(也称为 促渗剂)、保湿剂、填充剂、交联剂、交联调节剂、PH调节剂中的任意一种或几种的组合物。
[0021] 其中，所述高分子聚合物可以是选自水溶性合成聚合物、水溶性淀粉及其衍生物、 水溶性纤维素及其衍生物、生物多糖和多肽。
[0022] 所述水溶性合成聚合物可以是选自聚丙烯酸类，如：聚丙烯酸、聚丙烯酸盐、聚丙 烯酸酯、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸盐、聚甲基丙烯酸酯、丙烯酸(和/或其盐或酯)的共聚 物，如卡伯姆（Kabomu，卡波姆)940、卡波姆960、丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物等，或者是选自 聚乙烯吡咯烷酮(如：聚维酮K90)，聚乙二醇、聚乙烯醇。
[0023] 水溶性纤维素及其衍生物可以是选自水溶性纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟 丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的任意一种或几种的组合 物。
[0024] 所述水溶性淀粉及其衍生物可以是选自淀粉、糊精、改性淀粉中的任意一种或几 种，所述淀粉可以是来源于任意植物的淀粉。
[0025] 所述生物多糖和多肽可以是选自阿拉伯胶、明胶、海藻酸、海藻酸钠、黄原胶、黄芪 胶、壳聚糖、卡拉胶中的任意一种或几种。
[0026] 在本发明第一个方面的一个优选实施例中，所述高分子聚合物在组合物中的含量 优选为〇. 5-70wt%，更优选为l-50wt%，更优选为5-30wt%。
[0027] 其中，所述透皮促进剂可以是选自薄荷脑、氮酮、月桂醇、冰片、油酸、丙二醇、吡咯 烷酮、肉豆蘧酸异丙酯等中的一种或者多种。
[0028] 在本发明第一个方面的一个优选实施例中，所述透皮促进剂在组合物中的含量优 选为0? 01-15wt%，更优选为0? l-12wt%，更优选为0? 2-6wt%。
[0029] 其中，所述保湿剂可以是选自甘油、甘露醇、山梨糖醇、丙二醇、聚乙烯醇、麦芽糖 醇、乙二醇、1，3-丁二醇等多元醇其中的一种或者多种。
[0030] 在本发明第一个方面的一个优选实施例中，所述保湿剂在组合物中的含量优选为 l-70wt%，更优选为 10-60wt%，更优选为 20-38wt%。
[0031] 其中，所述填充剂可以是选自高岭土、二氧化钛、滑石粉、膨润土、氧化锌、无水硅 酸、蒙脱石等中的一种或多种。
[0032] 在本发明第一个方面的一个优选实施例中，所述填充剂在组合物中的含量优选为 0? 5_5wt%，更优选为l_3wt%，更优选为l_2wt%。
[0033] 其中，所述交联剂一般为高价金属化合物，可以是钙盐或铝盐，并优选为铝盐，可 以死选自氢氧化铝、硫酸铝钾、氯化铝、硫酸铝、合成水滑石、硅酸镁铝、氨基乙酸二羟铝、甘 氨酸铝中的一种或多种。
[0034] 在本发明第一个方面的一个优选实施例中，所述交联剂在组合物中的含量优选为 0? 01-4wt%，更优选为 0? 05-lwt%，更优选为 0? 1-0. 5wt%。
[0035] 其中，所述pH调节剂可以是选自苹果酸、柠檬酸、酒石酸、醋酸、二异丙醇胺等中 的一种或多种
[0036] 在本发明第一个方面的一个优选实施例中，所述pH调节剂在组合物中的含量优 选为0. l-3wt%，更优选为0. 5-2wt%，更优选为0. 5-lwt%。
[0037] 其中，所述交联调节剂指的是能够于交联剂金属离子结合以调节交联速度的物 质，并优选为螯合剂，可以是选自依地酸二钠、柠檬酸钾、葡糖酸等中的一种或多种。
[0038] 在本发明第一个方面的一个优选实施例中，所述交联调节剂在组合物中的含量优 选为 0. 01-4wt%，更优选为 0. 05-lwt%，更优选为 0. 1-0. 5wt%。
[0039] 在本发明第一个方面的一个优选实施例中，水在所述组合物中的含量优选为 10-70wt%，更优选为 20-50wt%，更优选为 30-40wt%。
[0040] 本发明第二个方面是提供一种含有双氯芬酸的巴布剂，包括、并优选地组成为背 衬、膏体，或者还可以包括防粘膜。
[0041] 其中，所述膏体含有本发明第一个方面所述的任意一种组合物，并优选为由上述 任意一种组合物制备得到。
[0042] 其中，所述背衬可以是无纺布或纺织布，并优选为无纺布；所述背衬的基质材料可 以是选自聚酯、棉、聚酰胺、聚烯烃、聚氨酯、丝、麻等材料，并优选为聚烯烃和聚酯。所述聚 烯烃优选为聚a烯烃，如聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯等，更优选为聚丙烯。所述聚酯如PET、 PBT等，并优选为PET。
[0043] 所述背衬的单位面积重量没有特别限制，但是优选为50_140g/m2,更优选为 60-120g/m2,更优选为 70-100g/m2。
[0044] 所述背衬优选为弹性材料，并更优选为拉伸50%时，可以收缩40%或以上的弹性材 料。
[0045] 所述防黏膜可以是聚乙烯、聚丙烯、乙酸乙烯酯与乙烯聚合物、聚氯乙烯等，更优 选为在防黏膜表层经过硅胶等处理。
[0046] 在本发明第二个方面的一种优选实施例中，所述巴布剂还包括包装袋，所述包装 袋基质材料可以是塑料、纸、金属等材料，如纸、铜版纸聚氯乙烯、铝箔、玻璃纸、聚乙烯、聚 丙烯等单独或者组合使用。
[0047] 本发明第三个方面是提供一种上述任意一种巴布剂的制备方法，步骤包括：
[0048] 制备双氯芬酸和/或其盐的0/W乳剂，将所述乳剂分散于水性凝胶基质中，炼和成 膏体，将膏体涂布于背衬上、固化后制成巴布剂。
[0049] 其中，所述背衬表面可以设置有防黏膜，所述膏体涂布在设有防黏膜的一侧。
[0050] 其中，所述双氯芬酸和/或其盐的0/W乳剂、水性凝胶基质、膏体、防黏膜和背衬具 有本发明第一和/或第二个方面中所述的定义。
[0051] 在本发明第三个方面的一种优选实施例中，所述乳剂的制备可以是采用任意乳化 设备实施，如乳化搅拌设备、或超声波乳化器、或加压乳化器等。
[0052] 在本发明第三个方面的一种优选实施例中，所述乳剂中，乳液粒子直径没有限制， 优选为〇? 01-10 U m，更优选为0? 1-5 ii m、更优选为0? 1-3 ii m。
[0053] 在本发明第三个方面的一种优选实施例中，所述膏体的制备方法包括：
[0054] 将部分保湿剂与部分高分子聚合物混合制备A组分；部分保湿剂与交联剂、部分 聚合物混合制备B组分；将油相、助溶剂、双氯芬酸和/或其盐、以及透皮促进剂，混合，加入 部分水，制备C组分；将pH调节剂与部分水混合制备D组分；
[0055] 将填充剂、交联调节剂、剩余聚合物加入水中，然后依次加入A组分、C组分，温度 升至40_50°C，加入B和D组分，成膏。
[0056] 在本发明第三个方面的一种优选实施例中，所述巴布剂的制备方法还包括将成型 的巴布剂进行切割和/或包装的步骤。
[0057] 本发明的发明人意想不到地发现双氯芬酸钠以0/W乳剂稳定形式均匀分散在巴 布剂中，从而提高了双氯芬酸钠的溶解度，同时，还提高药物在制剂中的稳定性、高的药物 释放率以及持续释放性能。
[0058] 本发明得到的巴布剂在一 5-至50°C的范围内稳定，即便在低温下会生成块状，但 是药物是不会结晶析出。高温状态会变软，但不会脱落。长时间放置后，膏体不会从无纺布 层渗透，防黏层的剥离性、膏体弹性、柔软性、赋形性均无明显变化。

【专利附图】

【附图说明】
[0059] 图1为本发明巴布剂中双氯芬酸钠含量随时间变化趋势；
[0060] 图2为本发明巴布剂与市售贴剂双氯芬酸透皮性能对比。

【具体实施方式】
[0061] 实施例1
[0062] 本实施例巴布剂的膏体组分如下：

【权利要求】
1. 一种用于巴布剂的含双氯芬酸的组合物，其特征在于，所述组合物包括双氯芬酸和 /或其盐的0/W乳剂和水性凝胶基质。
2. 根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述0/W乳剂包括双氯芬酸和/或其 盐、乳化剂、油相、水相。
3. 根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述双氯芬酸和/或其盐在组合物中的 含量为0. Ol-lOwt% ;所述乳化剂在组合物中的含量为0. 02-5wt% ;所述油相在组合物中的 含量为 0? 01-10wt%。
4. 根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述水相包括水和助溶剂，所述助溶剂 在组合物中的含量为0. 〇2-5wt%。
5. 根据权利要求2-4中任意一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物中还包括亲 水性凝胶，所述亲水性凝胶包括高分子聚合物、透皮促进剂、保湿剂、填充剂、交联剂、交联 调节剂、pH调节剂中的任意一种或几种的组合物。
6. 根据权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述高分子聚合物在组合物中的含量 为0. 5-70wt%，所述透皮促进剂在组合物中的含量为0. 01-15wt%，所述保湿剂在组合物中 的含量为l_70wt%，所述填充剂在组合物中的含量为0. 5-5wt%所述交联剂在组合物中的含 量为0. 01-4wt%，所述pH调节剂在组合物中的含量为0. l-3wt%，所述交联调节剂在组合物 中的含量为〇. 〇l_4wt%。
7. -种含有双氯芬酸的巴布剂，其特征在于，包括背衬、膏体，或者还可以包括防粘膜， 其中所述膏体含有权利要求1所述的组合物。
8. 根据权利要求7所述的巴布剂，其特征在，所述背衬为弹性材料，并且拉伸50%时，可 以收缩40%或以上。
9. 一种制备如权利要求7所述巴布剂的方法，其特征在于，步骤包括： 制备双氯芬酸和/或其盐的0/W乳剂，将所述乳剂分散于水性凝胶基质中，炼和成膏 体，将膏体涂布于背衬上、固化后制成巴布剂。
10. 根据权利要求9所述的方法，其特征在于，制备膏体的步骤包括： 将部分保湿剂与部分高分子聚合物混合制备A组分；部分保湿剂与交联剂、部分聚合 物混合制备B组分；将油相、助溶剂、双氯芬酸和/或其盐、以及透皮促进剂，混合，加入部分 7jC，制备C组分；将pH调节剂与部分水混合制备D组分； 将填充剂、交联调节剂、剩余聚合物加入水中，然后依次加入A组分、C组分，温度升至 40-50°C，加入B和D组分，混合成膏。
【文档编号】A61P29/00GK104415024SQ201310371514
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2013年8月22日 优先权日:2013年8月22日
【发明者】龙本威, 汤秀珍, 龚力平, 山内仁史, 野口宪一, 吉田敏行, 韩建鹏, 刘向兰 申请人:和心医药科技（上海）有限公司