人血清白蛋白-钌无机药物复合物的制备及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种人血清白蛋白-KP1019钌无机药物复合物的制备及其应用，它是将KP1019与人血清白蛋白孵育后，浓缩其混合物，再用二次去离子水洗涤反复洗涤至DMSO含量＜0.01%，浓缩，制得人血清白蛋白-KP1019钌无机药物复合物，再将该复合物制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂，用于治疗乳腺癌、胃癌、肺癌、结肠癌或肝癌疾病。本发明复合物具有高的血管通透性和截留率，药物选择性聚集在肿瘤细胞中，对正常细胞没有任何影响，明显提高了钌无机药物的靶向性，大大降低了毒性。
【专利说明】人血清白蛋白-钌无机药物复合物的制备及其应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及抗肿瘤药物，具体是人血清白蛋白-KP1019钌无机药物复合物的制备及其应用。
【背景技术】
[0002]近年来，钌配合物作为新型抗癌药物被人们广泛的研究。钌配合物由于具有独特的物理和化学性质，国际上普遍认为钌配合物属于低毒性，容易吸收并在体内很快排泄。目前已有上百种钌配合物被合成出来，且KP1019已完成I期临床试验，正在进入II期临床阶段研究。然而，我们不得不面临一个现实:抗肿瘤无机药物仍然是一把双刃剑，在治疗疾病的同时，不可避免地产生许多副作用，KP1019虽然已完成临床一期，但仍具有很大毒副作用。显而易见，如何提高抗肿瘤药物的智能性是人们真正急需攻克的难题。与正常组织相t匕，肿瘤组织的血管丰富、结构特殊，一个重要的表现就是血管内皮间隙较大，这是病变情况下大分子可透过肿瘤组织血管壁的原因。白蛋白符合大分子物质在肿瘤组织的透过性增强及滞留(enhancedpermeability and retention,EPR)效应,所以白蛋白作为药物载体已经在临床上测试扮有日益重要的角色。
【发明内容】
[0003]本发明的目的是提供人血清白蛋白与KP1019钌无机药物复合物的制备方法以及该复合物在提高肿瘤药物的药效和靶向性方面的应用。
[0004]实现本发明目的的技术方案是:
人血清白蛋白-KP1019钌无机药物复合物，它是将人血清白蛋白作为KP1019钌无机药物的靶向生物载体，其制备包括如下步骤:
(1)将KP1019与人血清白蛋白孵育；
(2)浓缩；
(3)用二次去离子水洗涤反复洗涤，制得人血清白蛋白-KP1019钌无机药物复合物。
[0005]本发明KP1019钌无机药物的结构式为:
【权利要求】
1.人血清白蛋白-KP1019钌无机药物复合物的制备方法，其特征是:它是将人血清白蛋白作为KP1019钌无机药物的靶向生物载体，其制备方法包括如下步骤: (1)将KP1019与人血清白蛋白进行孵育:称取KP1019钌无机药物，用DMSO配置成溶液，将DMSO溶液与HSA的水溶液两者按物质的量为1:1混合，DMSO的含量< 5%，在4°C静置，使两者反应24小时，得DMSO与HAS混合物； (2)浓缩混合物； (3)用二次去离子水洗涤反复洗涤至DMSO含量<0.01%，浓缩，制得人血清白蛋白-KP1019钌无机药物复合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是:所述人血清白蛋白-KP1019钌无机药物复合物呈心型结构，六个脂肪酸分子和两个钌无机药物分子不对称的贯穿其中，在人血清白蛋白的IB亚域，KP1019钌无机药物完全暴露在水环境中，与组氨酸-146配位结合，在IIA亚域，KP1019钌无机药物结合在大疏水腔中，KP1019与赖氨酸-199和组氨酸-242形成配位键。
3.权利要求1所述人血清白蛋白-KP1019钌无机药物复合物的应用，其特征是:将人血清白蛋白-KP1019钌无机药物复合物制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂，用于治疗乳腺癌、胃癌、肺.癌、结肠癌或肝癌疾病，其剂量为:60-?00μΜ/1。
【文档编号】A61K31/555GK103463097SQ201310371486
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2013年8月23日 优先权日:2013年8月23日
【发明者】杨峰, 梁宏, 李梅, 张耀 申请人:广西师范大学