异莲心碱滴丸剂及其制备方法
【专利摘要】本发明属于中药学【技术领域】，本发明公开了一种异莲心碱滴丸剂，将水溶性基质（优选聚乙二醇类）作为载体制成的异莲心碱滴丸剂。该滴丸剂中异莲心碱与聚乙二醇质量比为1:1~6。将基质与主药按比例称取并混合，搅拌、共熔、滴丸等步骤制成本发明的异莲心碱滴丸剂。本发明的异莲心碱滴丸剂，能通过舌下粘膜快速吸收，改善生物利用度。
【专利说明】异莲心碱滴丸剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种异莲心碱的药用剂型，特别是异莲心碱药物的滴丸制剂的制备方 法。
[0002]
【背景技术】
[0003] 莲子心系睡莲科（Nymphaeaceae)植物莲Nelumbo nucifera Gaertn。成熟种子 的绿色胚芽，具有"清心火、固精血"之功效，作为传统的中药被中国药典收载。异莲心碱 (Isoliensinine)为莲子心中提取的一种双节基异喹啉类生物碱，其具有降压、抗心律失 常、抗高脂血症、抗脂质过氧化、保护脑缺血等多种心、脑血管系统活性，以及抑制血小板 聚集、抗氧化及清除活性自由基、松弛平滑肌、强心、抗癌、改善急性肺损伤及肺纤维化、中 枢抑制、降血糖等药理作用。
[0004] 心脑血管疾病是常见病、多发病，目前临床上主要采用药物治疗。经大量临床试验 证明，异莲心碱在抗心律失常，保护脑缺血等多种心、脑血管系统活性等方面疗效显著，且 毒副作用小。现阶段，临床上常用的心脑血管疾病药物常制备成口服制剂，一般而言口服 制剂都是通过胃肠道粘膜吸收，对于在胃肠道中不稳定、有刺激性和首过效应明显的药物， 不宜口服给药；而过去这些药物一般采用注射给药，长期用药会给患者造成很大的痛苦和 不便。但是药物经部分粘膜吸收可以避免首过效应，提高生物利用度，可达到全身治疗的目 的。因此，在剂型选择上多以速释剂型为主，特别是制备成滴丸舌下含服，可迅速发挥药效， 以达到安全、有效的治疗目的。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种莲子心中的异莲心碱滴丸制剂及其制备方法；本发 明针对现有技术，提供的制剂可以增加药物的稳定性，吸收快，提高生物生物利用度，适用 人群广泛，患者服用方便。
[0006] 本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的： (1) 将异莲心碱与水溶性固态基质按比例1:1飞称取，再加入适量促透剂并混合； (2) 将步骤（1)所得的混合物在6(Tl00 C的条件下，充分搅拌，使其充分熔融混合； (3) 将步骤（2)中所得的混合物保持在6(Tl00 C的条件下滴入(TlO C的冷却剂中 冷凝成滴丸。
[0007] 本发明的上述异莲心碱滴丸剂，所用的水溶性固态基质可包括聚乙二醇类 (PEG4000、6000、9300等)，肥皂类，硬脂酸钠及甘油明胶等中的一种或多种，优选PEG4000 和6000 ;促透剂包括亲水性分子（乙醇、二甲基亚砜、二甲基亚酰胺)、PEG、氮酮（azone)和 表面活性剂(月桂酸钠、胆盐、聚山梨酯等）；冷却剂可包括液体石蜡、植物油、二甲基硅油， 优选二甲基硅油。
[0008] 本发明在研制滴丸的过程中，发现为了保证丸重差异合格，滴丸圆整成型，在实验 过程中发现，料液温度在60 C以下，无法滴制成丸，料液温度在100 C以上，虽可以滴制 成丸，但丸重差异不符合，所以选择6(T100 C的条件下将莲心总碱与基质混合熔融，以达 到满意的效果。所述制剂，水溶性固体基质可单独采用PEG4000,或者PEG6000,但是在实验 过程中发现，单独使用PEG4000,药液粘稠度太大，滴丸在冷却液中移动速度太快，易发生粘 连。若单独使用PEG6000,它与生物碱提取物混合熔融后粘稠度较大，滴制困难，滴丸外形圆 整度不符合，容易拖尾。所以，选择二者按一定比例范围混合作为基质可克服以上缺点。为 了改善舌下黏膜的通透性，加入了促透剂，其包括亲水性分子（乙醇、二甲基亚砜、二甲基亚 酰胺)、PEG、氮酮（azone)和表面活性剂(月桂酸钠、胆盐、聚山梨酯等)。
[0009] 本发明所述的异莲心碱滴丸剂具有如下特征： (1) 莲子心中的异莲心碱是一类水溶性差，但油水分配系数较高的亲脂性有机物，能满 足舌下粘膜吸收的条件，制成滴丸剂用于舌下给药，可达到快速起效的要求； (2) 异莲心碱属于酚性生物碱，游离的酚羟基易于代谢失活，药物与基质熔融后，与空 气接触面积小，从而减少药物氧化挥发，提高了药物的稳定性。 (3) 采用固体分散技术，将异莲心碱制备成滴丸的形式，有利于药物的快速溶出，并可 以改善异莲心碱在体内的生物利用度。
【具体实施方式】
[0010] 实施例1 : 称取异莲心碱1克、75%PEG4000复合基质（PEG4000和PEG6000)5g，月桂酸钠2g，在水 浴中加热至85 C并搅拌，使异莲心碱和PEG复合基质，月桂酸钠熔融充分混合；将上述异 莲心碱和PEG混合物保持在75 C，利用丸滴法滴入5 C的二甲基硅油中，冷凝成滴丸。滴 丸用滤纸擦干冷却剂，放入干燥器中干燥24h，再包衣后即得滴丸样品。每丸重约40mg，每 丸含药量约为5mg。
[0011] 实施例2: 称取异莲心碱2. 5g，75%PEG4000复合基质10g，月桂酸钠2g，在水浴中加热至90 C并 搅拌，使异莲心碱、PEG和月桂酸钠熔融充分混合；将上述的异莲子心碱和PEG混合物保持 在80 C，利用丸滴法滴入10 C的二甲基硅油中，冷凝成滴丸。滴丸用滤纸擦干冷却剂，放 入干燥器中干燥24h再包衣后即得滴丸样品。每丸重约40mg，每丸含药量约为10mg。
[0012] 实施例3: 称取异莲心碱5g，75%PEG4000复合基质25g，月桂酸钠4g，在水浴中加热至90 C并搅 拌，使莲子心总生物碱、PEG和月桂酸钠熔融充分混合；将上述的莲子心总生物碱和PEG混 合物保持在80 C，利用丸滴法滴入10 C的二甲基硅油中，冷凝成滴丸。滴丸用滤纸擦干 冷却剂，放入干燥器中干燥24h再包衣后即得滴丸样品。每丸重约50mg，每丸含药量约为 15mg〇
[0013] 溶出度实验和稳定性实验： 溶出度实验： 测定方法：避光操作，取实施例1制得的滴丸剂两丸，按溶出度测定法（中国药典2010 年版二部附录XC第一法)，以0. 25%的十二烷基硫酸钠溶液500毫升为溶剂，转速为每分钟 120转，经过40分钟，取溶液10毫升，过滤，滤液作为实验溶液。
[0014] 对比试验：另取异莲心碱对照品10毫克，置于50毫升的量瓶中，加二氯甲烷2毫 升使溶解，并用甲醇稀释至刻度，摇匀。量取10毫升上述液体1毫升置10毫升量瓶中，用 以0. 25%的十二烷基磺酸钠熔液稀释至刻度。
[0015] 分别取上述实验溶液和对比溶液各10毫升，分别注入液相色谱仪中记录色谱图， 按外标法以峰面积计算溶出度，
【权利要求】
1. 一种异莲心碱滴丸剂，其特征在于：是将水溶性基质作为载体制成的异莲心碱滴 丸。
2. 根据权利要求1所述的异莲心碱滴丸剂，水溶性基质包括聚乙二醇类 （PEG4000、 6000、9300等)，肥皂类，硬脂酸钠及甘油明胶等中的一种或多种，优选PEG4000和6000。
3. 根据权利要求1所述的异莲心碱滴丸剂，异莲心碱与水溶性基质质量比为1:1飞。
4. 根据权利要求1所述的异莲心碱滴丸剂，其特征在于滴丸剂能够直接通过舌下毛细 血管吸收入血液，完成吸收过程。
5. 该剂型避免了肝脏的首过效应，服用方便，减少不良反应，提高疗效。
【文档编号】A61P39/06GK104414985SQ201310375274
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2013年8月26日 优先权日:2013年8月26日
【发明者】宋金春, 宋杨一嫣, 彭燕 申请人:宋金春, 宋杨一嫣, 彭燕