1,6,7,14-位取代的冬凌草甲素衍生物、制备方法及用途
【专利摘要】本发明涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及一类具有抗肿瘤活性的1，6，7，14-位取代的冬凌草甲素衍生物。本发明还公开了这些1，6，7，14-位取代的冬凌草甲素衍生物的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物和所述化合物在治疗肿瘤疾病中的应用。
【专利说明】1,6,7, 14-位取代的冬凌草甲素衍生物、制备方法及用途【技术领域】
[0001]本发明涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及14位以及I位和14位同时修饰的14-位脂溶性基团取代冬凌草甲素衍生物。本发明公开了这些14-位脂溶性基团取代的冬凌草甲素衍生物、制备方法及用于制备抗肿瘤药物的用途。
【背景技术】
[0002]冬凌草甲素(oridonin)是从唇形科香茶菜属(Rabdosia)植物中分离出的一种贝壳杉烯二職类(ent-kaurene diterpenoid)活性天然产物。1967年，日本京都大学教授E.Fujita首次从延命草中提取分离出冬凌草甲素，并对其结构进行了分析鉴定(见E.Fujita, T.Fujita, et al.Chem.Comm.，1967，32:252)。《中华人民共和国药典》(1977 年版)将冬凌草收载。1977年在中国首次得到冬凌草甲素，并经结构确定(见河南省医学科学院研究所药理药化组，河南医学院化学教研组，云南省植物研究所植物化学研究室。科学通报，1978，23:53)。冬凌草甲素具有抗肿瘤、抗病毒、抗菌以及抗炎等活性，近年来引起了科学家广泛的关注。30年来随着对其研究的深入，国内外学者发现它对食管癌、胃癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、结肠癌、膀胱癌、宫颈癌和白血病均具有一定治疗作用，其药理活性及抗癌作用机理研究倍受关注。
[0003]由于该类化合物水溶性差，之前的研究大多集中在通过结构修饰改善水溶性上。而通过本课题组(见 CN101139350 ;Jinyi Xu, JingYi Yang, et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.,2008,18:4741 ；ffang Lei, Ran Qian, et al.Chin.J.Nat.Med., 2011,9: 194)多年来对冬凌草甲素及6，7-开环冬凌草甲素的研究经验可知，增加这类化合物的脂溶性，尤其是在14位引入脂溶性基团，能够使抗肿瘤活性显著提高。
[0004]本发明将亲脂性基团引入冬凌草甲素14位，对其进行结构改造研究，获得了通式为I的14位脂溶性基团取代的冬凌草甲素衍生物。
【发明内容】
[0005]发明要解决的技术问题是寻找抗肿瘤活性好的冬凌草甲素衍生物，并进一步提供一种治疗肿瘤及其它疾病或病症的药物组合物。
[0006]为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案:
[0007]通式I所示冬凌草甲素脂溶性衍生物:
[0008]離。
I
[0009]R1代表羟基、氧代、脂肪或芳香族酰氧基、磺酰氧基及取代磺酰氧基、磷酰氧基及取代磷酰氧基或糖苷及取代糖苷；
[0010]R2和R3分别代表氢、脂肪或芳香族酰基及取代酰基、磺酰基及取代磺酰基、磷酰基及取代磷酰基或糖苷及取代糖苷；
[0011]R4代表大于6个碳原子的烷基或取代烷基、大于6个碳原子的芳基或取代芳基、芳香杂环取代基。
[0012]本发明通式I的冬凌草甲素衍生物，其中
[0013]R1优选代表氢、氧代、乙酰氧基；
[0014]R2和R3优选代表氢；
[0015]R4优选代表1-金刚烷基、正庚基、正十五烷基、2-吲哚基、3-吲哚甲叉基、N-叔丁氧羰基-哌啶-4-基、2-喹啉基、1-萘甲叉基、2-苯乙烯基和2-苯乙基。
[0016]本发明的部分优选化合物为:
[0017]ent-Ι α -羟基-6 β，7 β - 二羟基-[14 β -0-(1-金刚烷甲酰基)]-15-氧代 _7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
[0018]ent-Ι α -羟基-6 β，7 β - 二羟基-[14 β -0-(1-萘乙酰基)]-15-氧代 _7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
[0019]ent-Ι α -羟基-6 β，7 β - 二羟基-(14 β _0_ 肉桂酰基)_15_ 氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
[0020]ent-Ι α -羟基-6 β，7 β - 二羟基 _ [14 β -O- (3_ 苯丙酰基)]-15-氧代 _7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
[0021 ] ent-Ι α -羟基-6 β，7 β - 二羟基-[14 β _0_ (3_ 吲哚乙酰基)]-15-氧代 _7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
[0022]ent-Ι α -羟基-6 β，7 β - 二羟基- [14 β _0_(N-Boc-4-哌啶甲酰基)]_15_ 氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
[0023]ent-Ι α -羟基-6 β，7 β - 二羟基-[14 β _0_ (2_ 喹啉甲酰基)]-15-氧代 _7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
[0024]ent-Ι α -羟基-6 β，7 β - 二羟基-(14 β _0_ 正辛酰基)-15-氧代 _7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
[0025]ent-Ι α -羟基-6 β，7 β - 二羟基-(14 β _0_ 正十六酰基)-15-氧代 _7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
[0026]ent-(I α -O-乙酰基)_6 β，7 β - 二羟基-[14 β _0_ (1-萘乙酰基)]-15-氧代 _7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
[0027]ent-(Ια-O-乙酰基)_6 β，7 β - 二羟基-[14 β _0_ (3_ 吲哚乙酰基)]_15_ 氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
[0028]ent-(1 α -O-乙酰基)_6 β，7 β - 二羟基-[14 β -0-(N-Boc_4-哌啶甲酰基)]-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
[0029]ent-(I α -O-乙酰基)_6 β，7 β - 二羟基-(14 β -O-正辛酰基)-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
[0030]ent-(Ια-O-乙酰基)_6 β，7 β - 二羟基-(14 β _0_ 正十六酰基)-15-氧代 _7，20-氧桥-16-贝壳杉烯[0031]ent_60，7β- 二羟基 _[14β-0-(3-吲哚乙酰基)]_1，15- 二氧代 _7，20_ 氧桥-16-贝壳杉烯
[0032]ent-6 β，7 β - 二羟基-(14 β -O-正辛酰基)-1，15- 二氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
[0033]ent-6 β，7 β - 二羟基- [14 β -0-(2-吲哚甲酰基)]-1，15- 二氧代 _7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
[0034]本发明通式I的衍生物可在本课题组已有研究基础上用下列方法制备得到(除了下面特别定义外，其他R1、R2、R3> R4的定义如前所述):
[0035]反应I
[0036]
【权利要求】
1.通式(I)所示冬凌草甲素衍生物:參。R1代表羟基、氧代、脂肪或芳香族酰氧基、磺酰氧基及取代磺酰氧基、磷酰氧基及取代磷酰氧基或糖苷及取代糖苷； R2和R3分别代表氢、脂肪或芳香族酰基及取代酰基、磺酰基及取代磺酰基、磷酰基及取代磷酰基或糖苷及取代糖苷； R4代表大于6个碳原子的烷基或取代烷基、大于6个碳原子的芳基或取代芳基、芳香杂环取代基。
2.权利要求1的通式(I)中， R1代表氢、氧代、乙酰氧基； R2和R3代表氢； R4代表1-金刚烷基、正庚基、正十五烷基、2-吲哚基、3-吲哚甲叉基、N-叔丁氧羰基-哌啶-4-基、2-喹啉基、1-萘甲叉基、2-苯乙烯基和2-苯乙基。
3.权利要求1通式(I)的化合物为: ent-1 α -羟基-6 β，7 β - 二羟基-[14 β -0-(1-金刚烷甲酰基)]-15-氧代_7，20-氧桥-16-贝壳杉烯； ent-1 α -羟基-6 β，7 β - 二羟基-[14 β -O- (1-萘乙酰基)]-15-氧代 _7，20-氧桥-16-贝壳杉烯； ent-1 α -羟基-6 β，7 β - 二羟基-(14 β -O-肉桂酰基)-15-氧代_7，20-氧桥-16-贝壳杉烯； ent-Ι α -羟基-6 β，7 β - 二羟基-[14 β -O- (3-苯丙酰基)]-15-氧代 _7，20-氧桥-16-贝壳杉烯； ent-Ι α -羟基-6 β，7 β - 二羟基-[14 β-0-(3-吲哚乙酰基)]-15_ 氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯； ent-Ι α -羟基-6 β，7 β - 二羟基-[14 β -O- (N-Boc-4-哌啶甲酰基)]_15_ 氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯； ent-la-羟基-6β，7β-二羟基-[14β-0-(2-喹啉甲酰基)]-15_ 氧代 _7，20_ 氧桥-16-贝壳杉烯； ent-1 a -羟基-6 β，7 β - 二羟基-(14 β -O-正辛酰基)-15-氧代_7，20-氧桥-16-贝壳杉烯； ent-1 a -羟基-6 β，7 β - 二羟基-(14 β -O-正十六酰基)-15-氧代_7，20-氧桥-16-贝壳杉烯； ent- (I a -O-乙酰基)_6 β，7 β - 二羟基-[14 β _0_ (1-萘乙酰基)]-15-氧代 _7，20-氧桥-16-贝壳杉烯； ent-(I a -O-乙酰基)_6 β，7 β - 二羟基-[14 β -0-(3-吲哚乙酰基)]-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯； ent-(I α -O-乙酰基)-6 β，7 β - 二羟基-[14 β -O- (N-Boc-4-哌啶甲酰基)]-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯； ent-(I α -O-乙酰基)_6 β，7 β - 二羟基-(14 β -O-正辛酰基)-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯； ent-(I α -O-乙酰基)-6 β，7 β - 二羟基-(14 β -O-正十六酰基)-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯； ent-6 β，7 β - 二羟基-[14 β -O- (3-吲哚乙酰基)]_1，15- 二氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯； ent-6 β，7 β - 二羟基-(14 β -O-正辛酰基)-1，15- 二氧代_7，20-氧桥-16-贝壳杉烯； ent-6 β 7 β - 二羟基-[14 β -O- (2-吲哚甲酰基)]-1，15- 二氧代 _7，20-氧桥-16-贝壳杉烯。
4.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1的通式(I)的化合物及药学上可接受的载体。
5. 权利要求1的通式(1)的化合物用于制备治疗肿瘤疾病的药物的用途。
【文档编号】A61K31/404GK103467474SQ201310423035
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2013年9月17日 优先权日:2013年9月17日
【发明者】徐进宜, 李达翃, 徐盛涛, 周志文, 张恒源, 蔡浩, 杨雪, 裴玲玲, 姚和权, 吴晓明, 谢唯佳 申请人:中国药科大学