用于治疗肿瘤的邻苯二酚丁烷的释放的方法和组合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了用于治疗肿瘤的邻苯二酚丁烷的释放的方法和组合物。尤其提供了一种在一受试者中治疗一种恶性的、恶化前的或良性的肿瘤的方法，其中该肿瘤起于或关联于一种组织或器官，该组织或器官选自由乳房、肝、胃、胰腺、结肠直肠、结肠和前列腺组成的组，包括步骤：（a）提供一种包含四-O-甲基NDGA和一种制药学可接受的载体或赋形剂的组合物；以及（b）将给组合物给受试者给药；其中该组合物被以不同于通过直接注射进或局部应用到肿瘤上的方式进行全身给药；其中该组合物的给药途径选自由口服给药、吸入给药、有或没有阻塞的动脉内给药、颅内给药、心室内给药、静脉给药、肌肉给药、植入给药和中央静脉给药组成的组。
【专利说明】用于治疗肿瘤的邻苯二酚丁烷的释放的方法和组合物
[0001] 本申请是申请日为2004年5月20日、申请号为200480021022.0 (对应的国际申请号为PCT/US2004/016235)、发明名称为“用于治疗肿瘤的邻苯二酚丁烷的释放的方法和组合物”的发明专利申请的分案申请。
_2] 相关申请的交叉引用 [0003]本申请根据35U.S.C.§ 119(e)对2003年5月20日申请的题为“用于治疗癌症的NDGA衍生物的释放的方法和组合物”的美国临时申请60/472，188要求优先权；对2003年5月20日申请的题为“用于治疗癌症的NDGA的释放的方法和组合物”的美国临时申请60/472，299要求优先权；对2003年5月20日申请的题为“用于治疗神经退化性疾病、紊乱和状况的组合物和方法”的美国临时申请60/472，008要求优先权；对2003年5月20日申请的题为“用于治疗神经退化性疾病、紊乱和状况的NDGA组合物和方法”的美国临时申请60/472，144要求优先权；对2003年5月20日申请的题为“用于治疗高血压、糖尿病以及肥胖症的NDGA衍生物”的美国临时申请60/472，282要求优先权，所有上述申请的内容全部作为参考文件列入此处。
【技术领域】
[0004]本发明涉及含有邻苯二酹丁烧(catecholic butane)的试剂盒、方法和组合物，以用于释放这些物质至受试者(subjects)用于治疗恶性的、恶化前(premalignant)的和良性的肿瘤。本发明还涉及制备上述组合物的方法。在某些实施例中，一种或多种邻苯二酚丁烷通过不同于直接注射进染病组织，以及不同于局部(topical)应用到皮肤上的释放途径对受试者给药。本发明还涉及包括被适当地配制成用于该释放和治疗模式的一种或多种邻苯二酚丁烷的组合物。
【背景技术】
[0005]邻苯二酌丁烧，包括去甲二氢愈创木酸(nordihydroguaiareticacid,“NDGA”)及其衍生物，在一些实验动物中已经被用于抑制肿瘤的生长。例如，Jordan等在美国专利5，
008,294中描述了对在无胸腺裸鼠NCr (athymic nude NCr mice)中的一个乳腺癌MX-1异种移植物使用单一剂量的NDGA。在一个实验中，在一 14mg的人乳腺肿瘤碎片被皮下植入小鼠的腋窝一天以后，NDGA被注射进该肿瘤中。Jordan等还描述了在人乳腺癌植入到无胸腺裸鼠第23天后，NDGA的局部应用。在这些实验中观察到了一些肿瘤抑制的证据，但不清楚该抗肿瘤作用是否持久。
[0006]Huang等在美国专利6，417，234和美国专利6，214，874中描述了一种叫做四-O-甲基-NDGA或M4N,以及另一种NDGA衍生物，叫做G4N的NDGA衍生物分别或一起注射进植有HPV-16转化的无限生长分化的小鼠上皮细胞(C3)的小鼠中的肿瘤内(intratumor)注射。Huang等还发现一些这些NDGA衍生物抑制肿瘤生长的证据。不知道诸如这些NDGA衍生物的化合物能否安全地用于其他动物，诸如人。
[0007]某些邻苯二酚丁烷，诸如为一种NDGA衍生物的M4N,是一种已发现可溶于二甲基亚砜(“DMSO”)的疏水化合物。当在DMSO中的M4N组合物被注射进肿瘤中后，该组合物看起来渗透进大部分但不是全部肿瘤组织中。一种可能的解释可以是该化合物的疏水性质限制了它的渗透。如果可以发现一种配方以用于对这些疏水化合物的安全的全身给药以用于提高其功效、扩大其效用以及保持其生物活性，诸如抗肿瘤活性的话，是值得想望的。如果该邻苯二酚丁烷，包括该NDGA化合物，可以安全的通过不是直接注射进染病组织或通过局部应用的给药途径给药的话，将是更加值得想望的。
[0008]此外，将药物肿瘤内注射或直接注射进受感染的组织可能不是一种理想的治疗方法。患者的注射点有时候会不舒服。此外，许多肿瘤对肿瘤内注射疗法不受影响，而许多可能对局部应用疗法不起反应。如果一种这些邻苯二酚丁烷的安全和适用于这些疾病或状态而却能保持这类化合物的生物活性的不同的给药途径可以被发现的话，将是值得想望的。
[0009]另外，人们还不知道是否该邻苯二酚丁烧，包括NDGA和NDGA化合物(共同地称之为“NDGA化合物”)，或含有它们的配方可以不同地抑制人肿瘤的生长或演进(progression)而对正常组织没有不良反应。如果邻苯二酚丁烷，包括NDGA化合物可以以一种使正常组织免于任何不良反应的方式配制和给药的话，将是值得想望的。
[0010]此外，大部分人恶性肿瘤的特性既是局部又是全身性的，因为原发性(primary)恶性肿瘤在局部产生但发源于原发性肿瘤的继发性(secondary)肿瘤，被全身地分布至其他组织，或从原发性肿瘤来源相似的组织重新生成。因而最合适的治疗选择包括那些将有效药物释放至恶性肿瘤的原发性源以及继发性源的方法。如果可以配制一种能既接近原发性恶性肿瘤源又能接近继发性肿瘤源的有效治疗剂的话，将是值得想望的。
[0011]如果NDGA衍生物可以以一种有助于释放至靶组织以及在该靶组织中维持一定范围内剂量水平的方法配制的话，也将是值得想望的。
【发明内容】
[0012]因而，本发明的目·的之一是提供用于预防或治疗肿瘤的方法和组合物，诸如用于解决现有技术方法和组合物中的问题，例如，如那些在【背景技术】中描述的问题。
[0013]本发明的另一个目的是提供一种或多种如上所述的方法和组合物，例如，抑制肿瘤的生长、发展或演进。
[0014]本发明的另一个目的是提供一种或多种对预防或治疗如上肿瘤有效的该邻苯二酚丁烷，包括该NDGA化合物的给药方法，其中待治疗的靶组织或染病组织对直接注射是不容易接近的或对该化合物的局部应用不易受影响的。
[0015]本发明的另一个目的是在适合于提供一种或多种含有该邻苯二酚丁烷，包括该NDGA化合物的组合物的配方，且该配方能促进和/或最优化将该邻苯二酚丁烷，包括该NDGA化合物分布至靶组织。
[0016]本发明的另一个目的是在适合于治疗靶组织的配方中提供含有一种或多种该邻苯二酚丁烷，包括该NDGA化合物的组合物。
[0017]根据本发明的另一个目的是提供一种用于治疗在一个需要该治疗的受试者，诸如一种动物，例如，一个人上的疾病的药物组合物，其中该组合物包含少一种邻苯二酚丁烷和一种制药学上可接受的载体(carrier)或赋形剂(excipient),其中该组合物被制备且其以不同于直接注射进染病组织或局部应用到染病组织上的方法给药。[0018]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上组合物，其中该疾病、紊乱或状况(condition)不同于一种炎性疾病,例如,不同于一种和小胶质细胞(microglial cell)活化(activation)或刺激(stimulation)关联的炎性疾病。
[0019]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上组合物，其中该疾病是一种增殖性疾病。该增殖性疾病可以是一种恶性肿瘤、一种恶化前状况，或一种良性肿瘤。
[0020]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上组合物，其中该疾病由一种病毒感染，诸如，HIV感染、HPV感染，或HSV感染引起或与其关联。
[0021]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上组合物，其中该组合物被制备成用于鼻内给药，口服给药，包括通过缓释或快速释放胶囊，用于吸入，用于皮下给药，用于透皮(transdermal)给药,用于有或没有阻塞(occlusion)的动脉内(intra-arterial)给药,用于颅骨内给药，心室内给药，静脉内给药，口腔含化(buccal)给药，腹膜内给药，眼内给药，中央静脉给药，肌肉给药或用于植入。
[0022]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上组合物，其中该制药学可接受的载体或赋形剂包括二甲基亚砜(DMS0)，磷酸缓冲液(PBS)，盐水，一种油诸如，蓖麻油或玉米油，聚乙氧基蓖麻油(Cremaphor EL),以及乙醇或一种含有一种或多种该物质的混合物。
[0023]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上组合物，其中该制药学可接受的载体或赋形剂包括一种基于脂质(lipid based)的配方,一种脂质体(liposomal)配方，一种纳米颗粒配方，一种胶束配方，一种水溶性配方，一种聚乙氧基蓖麻油/乙醇/盐水配方或在一可生物降解聚合物中的任何上述物质。
[0024]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上组合物，其中邻苯二酚丁烷具有如下的结构式:
[0025]`RiO /-———\ R;., R, R.: R-; /...........-............\ /.Rs
< ? ) /-C- C C-C- < I ) >
\ VTy/ I I I I \ V
'-1 J R.0 R-M R,2 Ri；> 'I !
R2OR/
[0026]其中R1和R2是独立的-H, —种低级烷基,一种低级酰基，一种亚烃基或一种氨基酸残基或其取代物或其盐；R3，R4, R5, R6, R10，Rn，R12, R13是独立的-H或一种低级烷基；R7, R8, R9是独立的-H，-0H，一种低级烷氧基，一种低级酰氧基，或任何两个相邻的在一起(together)可以是一个亚烃基二氧基(alkyene dioxy)的基团或一种氨基酸残基或其取代物或其盐。
[0027]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上邻苯二酚丁烷，其中R1和R2是独立的-H，一种低级烷基，一种低级酰基，或一种氨基酸残基或其取代物或其盐；R3，R4是独立的一种低级烷基；R5，R6, R10，R11，R12和R13是独立的-H ;而R7, R8, R9是独立的-H，-0H, 一种低级烷氧基，一种低级酰氧基，或一种氨基酸残基或其取代物或其盐。
[0028]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上邻苯二酚丁烷，其中R1和R2是独立的-H，一种低级烷基，一种低级酰基，或一种氨基酸残基或其取代物或其盐；R3，R4是独立的一种低级烷基；R5, R6, R7, R10，R11, R12和R13是独立的-H ;而R8, R9是独立的-0H, 一种低级烷氧基，低级酰氧基，或一种氨基酸残基或其取代物或其盐。[0029]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上邻苯二酚丁烷，其中R1和R2是独立的-CH3 或-(C = O) CH2N (CH3) 2 或一种其盐。
[0030]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上邻苯二酚丁烷，其中R8和R9是独立的-OCH3 或 _0(C = O) CH2N (CH3)2 或一种其盐。
[0031]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上邻苯二酚丁烷，其中R1和R2是独立的-CH3 或-(C = O) CH2N (CH3) 2 或-(C = O) CH2N + H (CH3) 2C1_ 而 R8 和 R9 是独立的-OCH3 或-O (C=O) CH2N (CH3) 2 或-O (C = O) CH2N + H (CH3) 2C1'
[0032]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上邻苯二酚丁烷，其中R1和R2是独立的-H或-CH3而R8和R9是独立的-OH或-OCH3,条件是该邻苯二酚丁烷不是NDGA。
[0033]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上邻苯二酚丁烷，其中R1和R2是独立的-CH3而R8和R9是独立的-OCH3。
[0034]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上邻苯二酚丁烷，其中该邻苯二酚丁烷是 NDGA。
[0035]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上邻苯二酚丁烷，其中该邻苯二酚丁烷不同于NDGA。
[0036]根据本发明的另一个目的，提供了一种制备含有一种邻苯二酚丁烷的药物组合物的方法，其中该方法包括如下步骤:(a)提供一个如上的邻苯二酚丁烷；(b)提供一种如上制药学上可接受的载体或赋形剂，以及(C)组合该邻苯二酚丁烷和制药学上可接受的载体或赋形剂。
[0037]根据本发明的另一个目的，提供了一种在一个受试者上治疗疾病的方法，该治疗方法包括提供一种如上药物组合物以及将该组合物以不同于直接注射进肿瘤或在肿瘤上局部应用的途径给药至该受试者。
[0038]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上的治疗方法，其中该疾病不同于一种炎性疾病，例如，不同于一种和小胶质细胞活化或刺激关联的一种炎性疾病。
[0039]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上组合物，其中该疾病是一种增殖性疾病。该增殖性疾病可以是一种恶性肿瘤、一种恶化前状况，或一种良性肿瘤。
[0040]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上组合物，其中该疾病由一种病毒感染，诸如，HIV感染、HPV感染，或HSV感染引起或与其关联。
[0041]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上组合物，其中该组合物被制备成用于鼻内给药，口服给药，包括通过缓释或快速释放胶囊，用于吸入，用于皮下给药，用于透皮给药，用于有或没有阻塞的动脉内给药，用于颅骨内给药，心室内给药，静脉内给药，口腔含化给药，腹膜内给药，眼内给药，中央静脉给药，肌肉给药或用于植入。
[0042]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上组合物，其中该制药学可接受的载体或赋形剂包括二甲基亚砜(DMS0)，磷酸缓冲液(PBS)，盐水，一种油诸如，蓖麻油或玉米油，聚乙氧基蓖麻油，乙醇以及该物质的任意组合物。
[0043]根据本发明的另一个目的，提供了一`种如上组合物，其中该制药学可接受的载体或赋形剂包括一种基于脂质的配方，一种脂质体配方，一种纳米颗粒配方，一种胶束配方，一种水溶性配方，一种聚乙氧基蓖麻油/乙醇/盐水配方或在一可生物降解聚合物中的任何上述物质。[0044]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中邻苯二酚丁烷具有如上给出的结构式。
[0045]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中邻苯二酚丁烷是四-O-甲基-NDGA。
[0046]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中邻苯二酚丁烷是四-二甲基甘氨酸 NDGA (tetra-dimethylglycinyl NDGA)。
[0047]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中邻苯二酚丁烷是三-O-甲基-NDGA。
[0048]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中邻苯二酚丁烷是NDGA。
[0049]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中邻苯二酚丁烷不同于 NDGA。
[0050]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该方法包括以至少两种邻苯二酚丁烷给药。
[0051]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该两种邻苯二酚丁烷基本上同时给药。
[0052]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该两种邻苯二酚丁烷在不同时间给药。
[0053]根据本发明的另·一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该两种邻苯二酚丁烷选自由四-O-甲基-NDGA、三-O-甲基-NDGA和四-二甲基甘氨酰NDGA组成的组。
[0054]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该纳米颗粒(nanoparticle)配方包含至少一种选自由聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)、聚乙烯醇、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，以及聚(丙交酯-共-乙交酯)_单甲氧基-聚(聚乙二醇)组成的组。
[0055]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该脂质体配方包括至少一种选自由磷脂酰胆碱/胆固醇/PEG-DPPE、二硬脂酰卵磷脂/胆固醇/PEG-DPPE，以及1-2- 二油酰-sn-甘油基-3-磷酸胆碱/1-2- 二棕榈酰-sn_甘油基-3-磷酸基-消旋(rac) - (1-甘油)钠盐/胆固醇/三油精/三辛酸甘油酯组成的组。
[0056]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该疾病是癌症且该癌症是一种实体瘤，一种淋巴瘤或白血病。
[0057]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该癌症选自由恶性的、恶化前的和良性的脑瘤，鼻咽瘤，头和颈瘤，肝瘤，肾瘤，前列腺瘤，乳腺瘤，膀胱瘤，胰腺瘤，胃瘤，结肠瘤，卵巢瘤，子宫颈瘤，以及皮肤瘤和转移到那里的肿瘤(metastatasesthereto)。
[0058]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该方法包括对该组合物用药不止一次。
[0059]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该制药学上可接受的载体或赋形剂是一种水制剂。
[0060]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该制药学上可接受的载体或赋形剂包括一种疏水制剂。
[0061]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该疏水制剂包括一种基于脂质的赋形剂(vehicle)。
[0062]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中制药学上可接受的载体或赋形剂包括至少一种选自由蓖麻油、花生油、二甲基亚砜(DMSO)，以及其他食用脂肪或油组成的组。
[0063]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该组合物以一种选自由一种药片、一种粉末、一种凝胶胶囊，一种液体以及一种漱口剂组成的组的形式配制。
[0064]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该制药学上可接受的载体或赋形剂包括一种聚合物配方。
[0065]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该聚合物配方是一种可生物降解的聚合物配方。
[0066]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该制药学上可接受的载体或赋形剂允许高局部药物浓度和在一段时间内持续释放。
[0067]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该聚合物配方包括至少一种选自由1，3_ 二(P-羧基苯氧基)丙烷、癸二酸、聚乙烯醋酸乙烯酯(ploy (ethylene-co-vinyl acetate)),以及聚丙交酯_乙交酯组成的组。
[0068]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该邻苯二酚丁烷在用药之前被溶解于盐水、DMSO或乙醇中。
[0069]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该组合物是至少一种选自由一种粉末、一种气溶胶、一种含水配方、一种脂质体配方、一种纳米颗粒配方，以及一种疏水性配方组成的组。
[0070]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该组合物在一特定的时间段内每天给药。
[0071]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该组合物是间歇地给药。
[0072]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该邻苯二酚丁烷被注射进受试者。
[0073]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该邻苯二酚丁烷是一种水溶性的化合物。
[0074]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该邻苯二酚丁烷是一种疏水性化合物。
[0075]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该邻苯二酚丁烷作为一种液体，一种气溶胶，一种悬浮液，一种漱口剂，一种药片，一种粉末或一种凝胶胶囊配制。
[0076]根据本发明的另一个目的，提供了一种治疗在一个受试者中的一种病毒感染的方法，包括将权利要求1的组合物给药至该受试者，其中该病毒感染由HIV、HPV，或HSV引起或与其关联。
[0077]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该邻苯二酚丁烷对人的用药量在每剂量大约大于10mg/kg而小于375mg/kg的范围内。
[0078]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该范围是大约大于10mg/kg而小于大约250mg/kg每剂量。
[0079]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该范围是大约大于10mg/kg而小于大约200mg/kg每剂量。
[0080]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该范围是大约大于10mg/kg而小于大约150mg/kg每剂量。
[0081]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该范围是大约大于10mg/kg而小于大约100mg/kg每剂量。
[0082]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该范围是大约大于10mg/kg而小于大约75mg/kg每剂量。 [0083]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该范围是大约大于10mg/kg而小于大约50mg/kg每剂量。
[0084]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该组合物是全身给药，诸如，例如是静脉给药。
[0085]根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中邻苯二酚丁烷是三-O-NDGA或四-O-甲基NDGA。
[0086]根据本发明的另一个目的，提供了一个治疗一种疾病的试剂盒，该试剂盒包括一种上述的药物组合物和该组合物给药的用法说明。
[0087]根据本发明的另一个目的，提供了一种在一受试者中治疗肿瘤的的方法，其中该肿瘤是恶性的、恶化前的或良性的肿瘤，及该肿瘤起于或关联于一种组织或器官，该组织或器官选自由乳房、肝、胃、胰腺、结肠直肠、结肠和前列腺组成的组，包括以下步骤:(a)提供一种含有四-O-甲基NDGA (M4N)和一种制药学上可接受的载体或赋形剂的组合物jP(b)将该组合物对该受试者给药；其中该组合物是以不同于通过直接注射进或局部应用到肿瘤上的方式给药。
[0088]根据本发明的另一个目的，提供了一种治疗如上肿瘤的方法，其中该方法包括口服给药，其中该口服组合物可以是一种缓慢释放或一种快速释放的配方。
[0089]根据本发明的另一个目的，提供了一种在一个治疗如上肿瘤的方法，其中该制药学上可接受的载体或赋形剂是一种油，诸如，例如，蓖麻油或玉米油。
[0090]根据本发明的另一个目的，提供了一个治疗如上肿瘤的方法，其中该组合物存在于一种可食用的混合物中。
[0091]根据本发明的另一个目的，提供了一个治疗如上肿瘤的方法，其中该组合物在一段时间内每日给药，例如，I周内5天或更多天每天给药，2周内5天或更多天每天给药或3周内5天或更多天每天给药。
[0092]根据本发明的另一个目的，提供了一个治疗如上肿瘤的方法，其中该四-O-甲基NDGA以每剂量至少30mg给药,或可选地,至少90mg每剂量。
[0093]根据本发明的另一个目的，提供了一个治疗如上肿瘤的方法，其中该四-O-甲基NDGA的在组合物中的浓度是20mg/mL。
[0094]根据本发明的另一个目的，提供了一个治疗如上肿瘤的方法，其中该制药学可接受的载体或赋形剂包括聚乙氧基蓖麻油，乙醇和盐水，其中，举例来说聚乙氧基蓖麻油存在的浓度可以是大约6%，乙醇存在的浓度可以是大约6%，盐水存在的浓度可以是大约88%。
[0095]根据本发明的另一个目的，提供了一个治疗如上肿瘤的方法，其中给受试者服用的该组合物包括每剂量至少2mg四-O-甲基NDGA。
[0096]根据本发明的另一个目的，提供了一个治疗如上肿瘤的方法，其中该组合物以静脉或腹膜内给药。
[0097]根据本发明的另一个目的，提供了一个治疗如上肿瘤的方法，其中该组合物以比在一段时间内每6天一次更频繁地或可选地，比在一段时间内每2天一次更频繁地给药。
[0098]本领域技术人员在阅读本说明书后将明显得知本发明的进一步的目的、特点和优势。该其他的目的、特点和优势也被认为被本发明所包含。
【专利附图】
【附图说明】
[0099]图1是在静脉和腹膜内注射后3小时M4N至不同器官的全身分布。给小鼠注射100 μ Ci的3H-M4N和60mM未标记的M4N。在注射后3小时获取器官和血液并称重，并提取该仏1测量器官和提取物中的氚含量，根据接种体(inoculum)的比活性计算每一器官中的M4N量。图1A表不发现于含有一相对高量的M4N的每一器官中的M4N的量,单位是微克每克组织。图1B表不含有一相对低量的M4N的器官。
[0100]图2显示了 M4N在不同时间点的全身组织分布图。给小鼠注射100 μ Cl的3H-M4N和60mM未标记的M4N。在注射后4、6、18小时和6天获取器官和血液并称重，并提取该M4N。测量器官和提取物中的氚含量，根据接种体的比活性计算每一器官中的M4N量。
·[0101]图3显示在长期口喂食M4N期间小鼠的体重，表明没有明显的毒性。雄性和雌性小鼠被连续喂食重为9g含有280mg M4N的食物球14周。平均起来，小鼠每天消耗93.3mgM4N。给对照小鼠喂食不含M4N的食物球。周期性记录体重。
[0102]图4显示用M4N全身治疗抑制在体内(in vivo)的人肿瘤异种移植物的生长。在无胸腺裸鼠(athymic nude mice)每一侧皮下(s.c.)移植MCF-7乳腺癌细胞，Hep3B肝细胞癌细胞，HT-29结肠直肠细胞以及LNCaP前列腺癌细胞。当肿瘤平均直径达到7_8mm时，小鼠接受为期3周的每天一次的含有溶解在100 μ L Cremaphor—乙醇基溶剂中的2mg M4N的1.P.注射。对照小鼠仅接受赋形剂。肿瘤每7天测量一次两个垂直尺寸(L和W)，肿瘤体积根据下述公式计算:V=(LXW/2)3X π/6。
[0103]图5显示了在不同时间点接受不同剂量M4N的狗中的M4N的血清浓度。
[0104]图6示意性地显示了用于治疗脑瘤的将NDGA衍生物给药至脑的不同给药模式的实施例。M4N代表一种亲水NDGA而G4N代表一种亲脂NDGA。OD代表血脑屏障的渗透压破坏(osmotic disruption)。SC代表皮下给药。IP代表腹膜内给药。IM代表肌肉给药。
[0105]图7示意性的显示了用于治疗脑瘤的将NDGA衍生物给药至非脑的组织的不同给药模式的实施例。M4N代表一种亲水NDGA而G4N代表一种亲脂NDGA。SC代表皮下给药。IP代表腹膜内给药。IM代表肌肉给药。
[0106]表1.M4ND服给药导致全身组织分布。(A)短期口喂食M4N。给3只小鼠喂食溶解在蓖麻油中的30mg M4N0在喂食后2、4和8小时，除去组织并称重。然后用HPLC定量组织中存在的M4N量。(B)长期口喂食M4N。小鼠被连续喂食重为9g含有280mg M4N的食物球14周。平均起来，小鼠每天消耗93.3mgM4N。组织中存在的M4N量用HPLC定量。
[0107]表2.用M4N全身治疗抑制在体内的人肿瘤异种移植物的生长。在无胸腺裸鼠的每一侧皮下移植MCF-7乳腺癌细胞，Hep3B肝细胞癌细胞，HT-29结肠直肠细胞以及LNCaP前列腺癌细胞。当肿瘤平均直径达到7-8mm时，小鼠接受为期3周的每天一次的含有溶解在100 μ L Cremaphor—乙醇基溶剂中的2mgM4N的1.P.注射。对照小鼠仅接受赋形剂。肿瘤每7天测量一次两个垂直尺寸(L和W)，肿瘤体积根据下述公式计算:V=(LXW/2)3X π/6。
[0108]表3.在21天治疗后的所有肿瘤的大小变化。在无胸腺裸鼠的每一侧皮下移植MCF-7乳腺癌细胞，Hep3B肝细胞癌细胞，HT-29结肠直肠细胞以及LNCaP前列腺癌细胞。当肿瘤平均直径达到7-8mm时，小鼠接受为期3周的每天一次的含有溶解在100 μ LCremaphor 一乙醇基溶剂中的2mg M4N的1.p.注射。对照小鼠仅接受赋形剂。肿瘤每7天测量一次两个垂直尺寸(L和W)，肿瘤体积根据下述公式计算:V=(LXW/2)3X π/6。
【具体实施方式】
[0109]本发明在此发现了具有如下结构式的邻苯二酚丁烷:
[0110]
【权利要求】
1.一种在一受试者中治疗一种恶性的、恶化前的或良性的肿瘤的的方法，其中该肿瘤起于或关联于一种组织或器官，该组织或器官选自由乳房、肝、胃、胰腺、结肠直肠、结肠和前列腺组成的组，包括以下步骤: (a)提供一种包含四-O-甲基NDGA和一种制药学可接受的载体或赋形剂的组合物；以及 (b)将给组合物给受试者给药； 其中该组合物被以不同于通过直接注射进或局部应用到肿瘤上的方式进行全身给药； 其中该组合物的给药途径选自由口服给药、吸入给药、有或没有阻塞的动脉内给药、颅内给药、心室内给药、静脉给药、肌肉给药、植入给药和中央静脉给药组成的组。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述组合物是口服给药。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述制药学上可接受的载体或赋形剂是一种油。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述油是蓖麻油或玉米油。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述组合物存在于一种可食用的混合物中。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述组合物每天给药。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述组合物以I周内5天或更多天每天给药。`
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述组合物以2周内5天或更多天每天给药。
9.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述组合物以3周内5天或更多天每天给药。
10.如权利要求2所述的方法，其特征在于，四-O-甲基NDGA以至少30mg每剂量给药。
11.如权利要求2所述的方法，其特征在于，四-O-甲基NDGA以至少90mg每剂量给药。
12.如权利要求2所述的方法，其特征在于，四-O-甲基NDGA在组合物中的浓度是20mg/mLo
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述制药学可接受的载体或赋形剂包括聚乙氧基蓖麻油、乙醇和盐水。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述聚乙氧基蓖麻油的浓度是6%。
15.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述乙醇的浓度是6%。
16.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述盐水的浓度是88%。
17.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述给受试者服用的组合物包括至少2mg四-O-甲基NDGA每剂量。
18.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述组合物是静脉给药。
19.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述组合物以比每6天一次更频繁地给药。
20.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述组合物以比每2天一次更频繁地给药。
21.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述组合物以有或没有阻塞的动脉内给药。
22.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述组合物以颅内给药。
23.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述组合物以心室内给药。
24.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述组合物以肌肉给药。
25.如权利要求1 所述的方法，其特征在于，所述组合物以中央静脉给药。
【文档编号】A61KGK103585136SQ201310488557
【公开日】2014年2月19日 申请日期:2004年5月20日 优先权日:2003年5月20日
【发明者】茹智·C·黄, 理查德·帕克, 张智川, 梁钰川, 大卫·莫尔德, 伊莱恩·林, 乔纳森·赫勒, 尼尔·弗雷泽 申请人:约翰霍普金斯大学, 埃里莫斯医药品有限公司